Siponimod ve světle recentních dat

V pořadí šestý kongres Evropské akademie neurologie (European Academy of Neurology, EAN), který se konal 23.–26. května 2020, se vymyká předchozím ročníkům. V důsledku pandemie virového onemocnění COVID‑19 (COronaVIrus Disease) se setkání odborníků uskutečnilo na virtuální kongresové platformě. Moderní technologie zprostředkovaly účastníkům online přístup a možnost zhlédnout zajímavá sdělení a prezentace nejnovějších výsledků klinických hodnocení i na dálku.

Siponimod u pacientů s aktivním onemocněním

Intenzivní klinický výzkum se snaží objevit nová účinná léčiva, která by rozšířila armamentarium léčiv. Jako velmi nadějný se v oblasti terapie roztroušené sklerózy (RS) jeví siponimod, který byl jako první perorální léčivý přípravek (Mayzent) schválen k léčbě sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SP RS) s aktivním onemocněním. Účinnost a bezpečnost siponimodu u pacientů se SP RS sledovalo klinické hodnocení fáze III EXPAND. Siponimod signifikantně redukoval relativní riziko tříměsíční potvrzené progrese disability (confirmed disability progression, CDP) o 21 % a šestiměsíční CDP o 26 % oproti placebu a měl pozitivní vliv na rychlost kognitivního zpracování informací [1,2].

Ukázalo se, že siponimod redukuje progresi disability napříč spektrem pacientů se SP RS, nicméně ve skupině nemocných s aktivním onemocněním je jeho efekt ještě výraznější. Za pacienty s aktivním onemocněním se považovali ti, u nichž byly v průběhu dvou let před screeningem zaznamenány dva relapsy a/nebo jedna nebo více T1 lézí vychytávajících gadolinium (Gd+) na počátku sledování. Snížení rizika tříměsíční CDP činilo v této skupině 31 %, pro šestiměsíční CDP pokleslo riziko při léčbě siponimodem o 37 % oproti placebu [3]. O 46 % se snížil roční počet relapsů (annualized relapse rate, ARR), riziko kumulativního počtu T1 Gd+ lézí o 85 % a počet nových nebo se zvětšujících T2 lézí o 80 %.

V rámci posterové e sekce zazněly na kongresu EAN aktuální výsledky dalších analýz klinického hodnocení EXPAND. Ralf Gold se jménem kolektivu spolupracovníků ujal prezentace výsledků post hoc analýzy studie EXPAND [4] zaměřené na vliv siponimodu na pokles fyzické disability a na rychlost kognitivního zpracování informací právě u subpopulace pacientů s aktivním onemocněním. Sledovány byly čas do tříměsíční a šestiměsíční CDP, setrvalé zhoršování nebo zlepšování rychlosti kognitivního zpracování informací (klinicky významná změna [≥ 4 body] SDMT skóre). Pacienti s aktivním onemocněním byli rozděleni na základě předchozí terapie modifikující onemocnění (disease modify­ing therapy, DMT), obr. 1.

Výsledky analýzy pacientů s aktivním onemocněním ukázaly, že siponimod u pacientů se SP RS oproti placebuvýznamně opožďuje progresi fyzické disability (graf 1A, B). Redukce rizika šestiměsíční CDP byla při léčbě siponimodem doložena ve všech podskupinách pacientů bez ohledu na předchozí léčbu a závěry byly konzistentní se všemi pacienty se SP RS s aktivním onemoněním (graf 2).

V parametru rychlosti kognitivního zpracování informací redukoval siponimod oproti placebu riziko setrvalého zhoršování o 28 % a zvýšil šanci na její zlepšení o 51 % (graf 3A, B).

Doklady o možném ovlivnění procesu remyelinizace při léčbě siponimodem

Další podstudie klinického hodnocení EXPAND, kterou prezentoval Douglas L. Arnold [5], si dala za cíl sledovat magnetorezonanční zobrazení a vliv léčby siponimodem na remyelinizaci. U siponimodu byla v preklinických ­studiích prokázána určitá remyelinizační účinnost [6,7]. Cílem podstudie bylo určit vliv siponimodu na změny poměru magnetizačního transferu (magnetisation transfer ratio, MTR) v různých oblastech mozkové tkáně a pomocí MTR zhodnotit míru obnovy nervové tkáně a zotavení u nově vytvořených lézí. Metoda magnetizačního transferu využívá změny ­intenzity signálu podle změn v obsahu volné a vázané vody a míry redukce magnetizace ve tkáních s obsahem makromolekul, jako je např. myelin. Hodnota MTR odráží integritu struktury mozkové tkáně. V mozkové tkáni pacienta s RS jsou tyto poměry narušeny, a to nejen v demyelinizačních lézích, ale i v tzv. n

ormálně vypadající mozkové tkáni. S poškozením struktury tkáně se MTR snižuje, s obnovou vzrůstá; změny MTR slouží jako marker demyelinizace a remyelinizace.

Analýza MTR zahrnula subpopulaci pacientů ze studie EXPAND (n = 639), z nich bylo 413 léčeno siponimodem a 226 dostávalo placebo. Změny hodnoty MTR oproti počáteční hodnotě byly měřeny po 12 a 24 měsících v normálně vypadající mozkové tkáni, normálně vypadající bílé hmotě a v kortikální šedé hmotě. Měřeny byly dále změny MTR v lézích.

Siponimod prokázal oproti placebu konzistentní a signifikantní zmírnění poklesu MTR v normálně vypadající mozkové tkáni, normálně vypadající bílé hmotě i v kortikální šedé hmotě (graf 4A−C). Efekt byl nejvíce vyjádřen v měsíci 24 u normálně vypadající bílé hmoty; pokles MTR zde byl zcela potlačen.

Hodnocení dále prokázalo, že siponimod vedle eliminace poklesu hodnot MTR zlepšil u nově vytvořených lézí následný návrat hodnot MTR (graf 5). Výsledky tak potvrzují předchozí preklinická zjištění a naznačují, že siponimod může mítvliv na mechanismus obnovy myelinu.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová