Tapentadol – nové opioidní analgetikum tlumící zpětné vychytávání noradrenalinu

Tapentadol je nové opioidní analgetikum, chemicky příbuzné tramadolu. Na rozdíl od tramadolu má výraznější účinek na µ-opioidní receptory, tlumí zpětné vychytávání pouze noradrenalinu, nikoliv serotoninu (navrhuje se označení analgetikum typu MOR-NRI, µ-opioid
receptor agonist and noradrenaline reuptake inhibitor) a nemá aktivní metabolity. To vše je výhodné z hlediska síly analgetického účinku (udává se obdobná jako u oxykodonu) a bezpečnosti při onemocnění ledvin. Jeho dostupnost je omezena preskripcí na recept s modrým pruhem. Doufejme, že další zkušenosti a výzkum potvrdí naděje vkládané do tapentadolu.

Úvod

Tapentadol je nové opioidní analgetikum, jehož chemická struktura je podobná tramadolu (obr. 1). Na rozdíl od něj má výraznější µ-opioidní analgetický účinek a tlumí zpětné vychytávání pouze noradrenalinu, nikoliv serotoninu. V České republice byl registrován roce 2011, používá se také v zahraničí, například v USA a dalších zemích.

Mechanismus účinku

Tapentadol působí dvojím mechanismem: aktivací µ-opioidnich receptorů a inhibicí zpětného vychytávání noradrenalinu. Je agonistou opioidních receptorů s vysokou afinitou k receptorům typu µ (tab. 1). Tapentadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu ze synaptické štěrbiny do nervového zakončení, ale reuptake serotoninu ovlivňuje podstatně méně (tab. 2). Mikrodialýzou v experimentu na potkanech in vivo bylo zjištěno, že v analgetických dávkách tapentadol zvyšuje hladiny noradrenalinu v míše podobně jako venlafaxin (inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, SNRI) [1], nezvyšuje však hladiny serotoninu. Tento fakt je uváděn jako příznivé zjištění svědčící pro nižší riziko serotoninového syndromu a pro vyšší pravděpodobnost účinnosti u neuropatické bolesti (zde spíše působí antidepresiva typu SNRI oproti selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu, SSRI).

Farmakokinetika

Maximální plazmatické hladiny (cmax) tapentadolu je dosaženo po perorálním podání tablet s rychlým uvolňováním za 1,25 hod., po podání retardovaných tablet za 3–6 hod. Biologický poločas (t1/2) tapentadolu je 4–5 hodin, biologic-
ká dostupnost po perorální aplikaci je nízká – 32 % (podobně jako u morfinu), vazba na plazmatické bílkoviny dosahuje asi 20 %. Tapentadol je metabolizován převážně v játrech, a to pouze na neúčinné metabolity. Vylučován je z 99 % ledvinami (70 % jako konjugáty, 3 % v nezměněné formě). Skutečnost, že na rozdíl od tramadolu a jiných opioidů nevznikají z tapentadolu aktivní metabolity, je výhodná zejména při onemocnění ledvin. Při onemocnění jater se však hladiny tapentadolu a jeho poločas prodlužují, takže je třeba tento přípravek podávat v nižších dávkách a delších časových intervalech.

Analgetická účinnost

Preklinický výzkum

V různých modelech bolesti u pokusných zvířat vykazoval tapentadol analgetickou aktivitu podobně jako morfin (v dávkách asi 2–3krát vyšších než morfin, viz tab. 3).

Klinický výzkum

Zatím jsou k dispozici zejména výsledky 3. fáze klinického zkoušení tapentadolu. Podle nich se analgetická účinnost tapentadolu s rychlým uvolňováním vyrovnala u silné pooperační bolesti (po bunionektomii [2], extrakci 3. moláru [3] a u artrózy [4]) účinnosti oxykodonu za současně nižšího výskytu některých opioidních nežádoucích účinků (nauzea, zvracení, zácpa). Podobné výsledky byly získány u tapentadolu s prodlouženým uvolňováním podávaného u silné chronické bolesti (bolest kyčelního kloubu u kandidátů na aloplastiku tohoto kloubu [5]).

Léčba musela být přerušena asi u 18–26 % pacientů léčených tapentadolem (v dávce 50 mg nebo 75 mg), u 35 % pacientů léčených oxykodonem (10 mg) a u 10 % pacientů léčených placebem [4].
Analgetická účinnost 100–200 mg tapentadolu odpovídala 60 mg morfinu [3].
Zatím schází systematické klinické hodnocení účinnosti tapentadolu u neuropatické bolesti. Určité preklinické výsledky na modelech neuropatické bolesti u laboratorních zvířat svědčí pro to, že by tapentadol mohl být u tohoto typu bolesti účinný [6, 7].

Nežádoucí účinky

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Po tapentadolu se mohou vyskytnout typické opioidní gastrointestinální nežádoucí účinky: nauzea (21–30 %), zvracení (8–18 %), zácpa (8–17 %) [8]. Systematický přehled publikací hodnotících nežádoucí účinky silných opioidů u chronické bolesti ve 13 elektronických databázích svědčí pro to, že se gastrointestinální nežádoucí účinky po podání tapentadolu vyskytovaly méně často než po podání fentanylu, hydromorfonu a morfinu [9]. Další systematické hodnocení výsledků 9 klinických studií u téměř osmi tisíc pacientů svědčilo pro to, že léčbu tapentadolem provází méně častý výskyt nauzey, zvracení a zácpy, než je tomu u oxykodonu, ale zároveň častější výskyt suchosti v ústech a dyspepsie [10]. Pomocí scintigrafické studie u zdravých dobrovolníků bylo zjištěno, že tapentadol zpomaloval vyprazdňování žaludku a pasáž tenkým střevem podobně jako oxykodon [11].

Ostatní nežádoucí účinky

Tapentadol může působit závratě (17–24 %), bolesti hlavy (15 %), ospalost (12–15 %) [8]. Z dalších nežádoucích účinků se podle souhrnu údajů o přípravku (SPC) mohou často (> 10 %) vyskytnout následující projevy: pokles chuti k jídlu, úzkost, stavy zmatenosti, halucinace, poruchy spánku, abnormální sny, návaly, pruritus, zvýšené pocení, vyrážka, svalové spasmy, únava, pocity změny tělesné teploty.
Ze závažných nežádoucích účinků se uvádí útlum respirace (< 1 %), epileptický záchvat (< 0,1 %) či sebevražedná nálada (< 1 %).

Teoreticky by léčbu tapentadolem mělo provázet menší riziko serotoninového syndromu, zejména při jeho kombinaci s léčivy podporujícími serotonergní aktivitu. Serotoninový syndrom se může projevovat nápadně (agitací, zmateností aj.), ale i nenápadně (vnitřním napětím, řidší stolicí).
Stejně jako je tomu u silnějších opioidů, existuje i u tapentadolu vyšší riziko vzniku závislosti. Z tohoto důvodu se smí předepisovat pouze na recepty s modrým pruhem.
Obdobně jako i další silnější opioidy je tapentadol také kontraindikován u paralytického ileu, při současné léčbě inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), při útlumu CNS a zejména při útlumu dýchání. Tapentadol by neměl být podáván během kojení a v těhotenství je řazen do kategorie C (ve vyšších dávkách u zvířat působil embryocidně, u lidí nejsou zkušenosti).
Z hlediska budoucího uplatnění tapentadolu bude důležité, do jaké míry se uplatní jeho údajně lepší snášenlivost v porovnání s jinými silnými opioidy, a to při srovnatelné analgetické účinnosti.

Závěr

Tapentadol je nové zajímavě se jevící opioidní analgetikum. Inovovaný typ mechanismu účinku s marketingově výhodnou zkratkou MOR-NRI (µ-opioid receptor agonist and noradrenaline reuptake inhibitor) a chybění aktivních metabolitů u tapentadolu jsou příslibem některých jeho výhodnějších vlastností. Další zkušenosti a výzkum ukáží, zda se naděje vkládané do tapentadolu naplní.