Trazodon

Depresivní poruchou trpí kolem 5 % populace a v roce 2020 se bude jednat o druhou nejčastější příčinu pracovní neschopnosti. Patofyziologie deprese je vysvětlována deplecí monoaminů ve specifických oblastech mozku. Nejvíce je postižen serotoninergní systém, ale existují důkazy pro poruchu noradrenergního a dopaminergního přenosu. Všechna používaná antidepresiva také zasahují do zmíněných neurotransmiterových systémů. Trazodon je triazolopyridinový derivát, jehož chemická struktura není podobná žádnému z dnes používaných antidepresiv. Ve světě je to již zavedené antidepresivum, v ČR se začal používat teprve nedávno.

Depresivní poruchou trpí kolem 5 % populace a v roce 2020 se bude jednat o druhou nejčastější příčinu pracovní neschopnosti. Patofyziologie deprese je vysvětlována deplecí monoaminů ve specifických oblastech mozku. Nejvíce je postižen serotoninergní systém, ale existují důkazy pro poruchu noradrenergního a dopaminergního přenosu. Všechna používaná antidepresiva také zasahují do zmíněných neurotransmiterových systémů.

Trazodon je triazolopyridinový derivát, jehož chemická struktura není podobná žádnému z dnes používaných antidepresiv. Ve světě je to již zavedené antidepresivum, v ČR se začal používat teprve nedávno.

Mechanismus účinku

Nejvýraznějšími farmakodynamickými vlastnostmi trazodonu je blokáda serotoninových 5-HT2 receptorů a selektivní inhibice zpětného vychytávání serotoninu, ale tato schopnost je menší než u klasických SSRI. Trazodon má vedle toho ještě další psychofarmakologické účinky, jako je afinita k serotoninovým receptorům 5-HT1A a 5-HT1C. Právě blokáda 5-HT2 receptorů, pozorovaná také u tricyklických antidepresiv, jej odlišuje od skupiny SSRI [1]. Stimulací těchto receptorů jsou vysvětlovány některé nežádoucí účinky SSRI (nespavost, úzkost, agitovanost, sexuální dysfunkce) především v úvodu terapie. Tyto nežádoucí účinky trazodon nemá. Antidepresivní účinek trazodonu je tedy dán především zvýšením serotoninergní transmise, k čemuž přispívá i jeho aktivní metabolit m-chlorfenylpiperazin (m-CPP) s podobným vazebným farmakologickým profilem.

Trazodon je také poměrně silným blokátorem a1-receptorů, s čímž je spojeno riziko ortostatické hypotenze a priapismu, ale také zlepšení erektilní dysfunkce. Dále má slabý antihistaminový účinek a neovlivňuje cholinergní, glutamátergní, glycinergní, dopaminergní a GABAergní systém [2].

Farmakokinetika

Trazodon je po perorálním podání rychle absorbován s biologickou dostupností nad 60 %. U retardované lékové formy se tmax prodlužuje na 4 hodiny. Při podání trazodonu s potravou se jeho vstřebávání prodlužuje, ale současně zvyšuje asi o 20 %. Trazodon je v játrech oxidován a hydroxylován cytochromem P-450 2D6. Vzniká jeden farmakologicky aktivní metabolit (m-chlorfenylpiperazin, m-CPP) a několik neaktivních konjugátů. Méně než 1 % podané látky se vylučuje močí v nezměněné podobě [3]. Plazmatická koncentrace trazodonu klesá ve dvou fázích s terminálním biologickým poločasem eliminace kolem 7 hodin. Distribuční objem i hodnota AUC mírně vzrůstá ve vyšším věku, prodlužuje se také biologický poločas eliminace (asi na 13–14 hodin). Z farmakokinetických interakcí je třeba dávat pozor na inhibitory cytochromu 2D6 (např. fluoxetin, fluvoxamin, verapamil, amiodaron).

Klinické studie

V terapii depresivní poruchy byl trazodon srovnáván s tricyklickými antidepresivy (amitriptylinem, imipraminem, amoxapinem), tetracyklickými antidepresivy (maprotilinem, mianserinem), selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (fluoxetinem, sertralinem) a inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (venlafaxinem).

Několik kontrolovaných klinických studií s délkou trvání 4–6 týdnů ukázalo, že trazodon je srovnatelně účinný jako amitriptylin [4] nebo imipramin [5]. Z hlediska délky léčby jsou zajímavé výsledky jednoroční studie srovnávající trazodon (200–600 mg) oproti imipraminu (100–300 mg). Studii dokončilo 44 pacientů, u kterých byl hodnocen jako účinnější trazodon ve stupnici HAMD i CGI. Při léčbě trazodonem byl významně nižší výskyt úzkostných příznaků. Anticholinergní účinky byly více vyjádřeny po imipraminu, ospalost zase po trazodonu [6].

V jiné studii byl trazodon (250 mg denně) srovnáván s fluoxetinem (20 mg denně) u 121 pacientů s velkou depresí. Účinnost byla hodnocena Hamiltonovou škálou HAM-D21. Po 6 týdnech léčby byla účinnost v obou skupinách srovnatelná. Ve skupině fluoxetinu byl vyšší výskyt agitovanosti, úzkosti a nespavosti (15,4 % vs 3,3 %; p <0,05), ve skupině trazodonu zase somnolence a závratí [7]. 

Celkem 149 pacientů dokončilo 6týdenní srovnávací studii trazodonu a venlafaxinu. Podle Hamiltonovy škály byla obě psychofarmaka srovnatelně účinná, venlafaxin lépe ovlivňoval kognitivní funkce, zatímco trazodon účinněji upravoval poruchy spánku. Z uvedeného souboru pokračovalo 96 pacientů v léčbě 1 rok. Ve skupině venlafaxinu pokračovalo v léčbě více pacientů (51 %) než ve skupině trazodonu (39 %) a setrvávalo také déle ve studii (382 vs 135 dnů). Incidence nežádoucích účinků byla v obou skupinách srovnatelná, ve skupině  venlafaxinu byl nejvýznamnější výskyt nauzey, ve skupině trazodonu závratí a ospalosti [8].

Trazodon byl také zkoušen v terapii agitovanosti u pacientů s Alzheimerovou demencí. Zde byl srovnatelně účinný jako haloperidol [9].

Indikace

Léčba depresí různé etiologie, včetně typů provázených úzkostí, poruchami spánku nebo sexuální dysfunkcí neorganického původu. 

Nežádoucí účinky

V souhrnné analýze nežádoucích účinků z klinických studií (3 047 případů) se nejčastěji objevovaly ospalost (9,5 %), závratě (6,1 %) a gastrointestinální obtíže (4,9 %) [10]. Nejčastějším kardiovaskulárním nežádoucím účinkem trazodonu je hypotenze, jejíž výskyt je však významně omezen zavedením lékové formy s řízeným uvolňováním a pomalým nástupem účinku. Ve srovnání s tricyklickými antidepresivy má trazodon výrazně nižší výskyt anticholinergních projevů (sucho v ústech, poruchy vizu, zácpa, tremor), oproti inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu se vyznačuje nižším výskytem sexuální dysfunkce a agitovanosti, úzkosti a nespavosti. Ve srovnání s fluoxetinem působí více sedativně a s frekvencí asi 1 : 10 000 je pozorován priapismus [11].

Dávkování

U lehčích a středních forem depresí se podává 75–150 mg trazodonu v jedné denní dávce, obvykle večer. U středně závažných forem se podává 150–300 mg denně ve dvou dílčích dávkách, nejlépe odpoledne a večer. U vážných forem se denní dávka může zvýšit na 300–600 mg trazodonu, podaných ve dvou dílčích dávkách. Trazodon je v ČR dostupný pod obchodním názvem Trittico AC (Medicom International).

Závěr

Trazodon je pro náš trh relativně novým antidepresivem se specifickým mechanismem účinku a vlastnostmi společnými pro SSRI i tricyklická antidepresiva. Trazodon je srovnatelně účinný u unipolární i bipolární deprese. Je srovnatelně účinný jako tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu i jako kombinované inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Výhodou trazodonu je rychlý nástup účinku (srovnatelný s amitriptylinem) a nepřítomnost anticholinergních a kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Rovněž nepůsobí poruchy sexuálních funkcí a nespavost. Trazodon má také určité anxiolytické a mírně sedativní účinky. Léková forma s řízeným uvolňováním snižuje riziko ortostatické hypotenze. Potenciálně novou indikací je léčba agitovanosti u pacientů s demencí.

Literatura