Vernakalant

Článek souhrnně informuje o farmakologických a klinických vlastnostech nového antiarytmika vernakalantu, které má komplexní účinky na iontové kanály v srdečních síních. Vernakalant je indikován hlavně u nemocných s paroxysmální fibrilací síní k provedení farmakologické kardioverze. Jsou uvedeny základní klinické studie a také indikační omezení.

Vernakalant (3-pyrrolidinol, 1-[(1R, 2R)-
-2-(2-[3,4 dimethoxyphenyl] ethoxy) cyclo-
hexyl]-B hydrochlorid [3R]-) je nové anti-
arytmikum indikované především pro farmakologickou kardioverzi fibrilace síní.

Mechanismus účinku

 Vernakalant blokuje draslíkové (K+) a méně sodíkové (Na+) kanály, a to selektivně v srdečních síních. Blokující efekt vernakalantu na Na+ kanál snižuje rychlost vedení impulsu, snižuje síňovou excitabilitu a přispívá k selektivitě působení na síňové struktury [1]. V poslední době výzkum ukázal vliv Na+ kanálů na patogenezi fibrilace síní [2].

Farmakokinetické vlastnosti

 Vernakalant podléhá eliminaci tzv. prvého řádu a má také lineární farmakokinetické vlastnosti při dávkovaní 0,1–5,0 mg/kg po 10minutové nitrožilní infuzi. Rychlá distribuce léčiva v organismu vede k poklesu plazmatické koncentrace vernakalantu o více než 40 % do 5 minut po skončení infuze. Neváže se výrazně na plazmatické proteiny a metabolizuje se v játrech (obvykle cestou cytochromu P450, jeho izoformou – enzymem CYP 2D6, hlavně u tzv. rychlých metabolizátorů), ale též se vylučuje ledvinami (hlavně u tzv. pomalých metabolizátorů). Průměrný biologický poločas vernakalantu je okolo 2–3 hodin.

Klinické studie neprokázaly významnější vliv věku, rasy, pohlaví, ledvinných funkcí a těžšího srdečního selhání na farmakokinetické vlastnosti vernakalantu. Lékové studie s vernakalantem ukázaly, že betablokátory a inhibitory CYP 2D6 neovlivňují jeho farmakokinetické vlastnosti. Perorální biologická dostupnost vernakalantu je asi 20 % a při léčbě dávkou dvakrát denně 300–600 mg se dosahuje „steady-state“ plazmatické koncentrace asi do 4 dní [3, 4].

Klinická účinnost

1. CRAFT (the Conversion of Recent onset Atrial Fibrillation Trial).
Tato studie zahrnovala 56 nemocných s paroxysmální fibrilací síní (3–72 hodin), kteří byli randomizováni na léčbu vernakalantem (infuze buď 0,5 mg/kg nebo 2,0 mg/kg po dobu 10 minut) nebo placebem. U pacientů léčených vyšší dávkou vernakalantu byla konverze na sinusový rytmus úspěšnější oproti placebu (61 % vs. 5 %; p < 0,005). Medián doby do konverze byl 14 minut [5].

Studie ACT-1 a ACT-3 randomizovaly pacienty k léčbě 2 dávkami vernakalantu nebo placebem; vernakalant byl podáván v dávce 3 mg/kg a potom ve druhé infuzi (2 mg/kg) po 15 minutách, když fibrilace síní přetrvávala. Analýza obou studií prokázala účinnost testovaného léku na verzi sinusového rytmu: vernakalant byl účinnější oproti placebu (51,1 % vs. 3,8 %; p < 0,0001).

Studie ACT-2 vyhodnotila účinnost a bezpečnost vernakalantu při kardioverzi postoperační fibrilace síní na sinusový rytmus u 150 pacientů. Vernakalant účinkoval se 47% úspěšností do 90 minut od podání i.v. dávky 3 mg/kg a eventuálně druhé infuze v dávce 2 mg/kg, na rozdíl od 14% úspěšnosti kardioverze po placebu (p < 0,001).
Studie ACT-4 u 167 nemocných ukázala obdobnou úspěšnost vernakalantu jako studie ACT-2 – u 51 % pacientů došlo k obnovení sinusového rytmu.

3. Studie AVRO (The Active-Controlled Superiority Study of Vernakalant versus Amiodarone in Recent Onset Atrial Fibrillation) byla randomizovaná, dvojitě slepá a porovnávala účinnost a bezpečnost nitrožilního (i.v.) podání vernakalantu oproti i.v. podání amiodaronu pro akutní kardioverzi paroxysmální fibrilace síní (trvající méně než 48 hodin). Vernakalant byl podáván v dávce 3 mg/kg v 10minutové infuzi, eventuálně ve druhé infuzi v dávce 2 mg/kg za 10 minut, když nedošlo do 15 minut k obnovení sinusového rytmu, oproti i.v. podání amiodaronu v dávce 5 mg/kg v 60minutové infuzi a eventuálně v další v dávce, a to 50 mg po dobu 60 minut. Primárním cílem byla úprava rytmu na sinusový rytmus v průběhu 90 minut. Bylo zařazeno 254 pacientů a vernakalant prokázal lepší účinnost než amiodaron (51,7 % vs. 5,2 %; p < 0,0001) při minimálním výskytu vedlejších účinků [9].

Indikace

 Rychlá konverze čerstvě vzniklé fibrilace síní na sinusový rytmus u dospělých:
 – u pacientů s fibrilací síní trvající . 7 dní;
 – u pacientů po kardiochirurgickém zákroku – s fibrilací síní trvající 3 dny.

Bezpečnost a snášenlivost

 Vernakalant má velmi krátký biologický poločas, a nežádoucí účinky se mu proto připisují, pouze když nastaly v prvých 24 hodinách po infuzi. V klinických studiích byl výskyt nežádoucích reakcí po vernakalantu zaznamenán u 2,1 % nemocných. Jednalo se o hypotenzi (1 %), sinusovou bradykardii (0,4 %) a síňo-komorovou blokádu 3. stupně (0,3 %).

Při srovnání s placebem se po léčbě vernakalantem vyskytlo více komorových arytmií, ale bez hemodynamické závažnosti.

Nejčastější vedlejší účinky po vernakalantu podávaném v infuzi se vyskytly do prvních 24 hodin po skončení léčby: dysgeuzie (20,1 %), kýchání (14,6 %), pare-
stezie (7,8 %), hypotenze (4 %) a nauzea (4,5 %). Obvykle byly tyto projevy klinicky nevýznamné. Vernakalant bychom neměli podávat do 4 hodin po i.v. léčbě antiarytmiky I. a III. třídy ani nemocným s těžkou hypotenzí, s těžkým srdečním selháním funkční klasifikace NYHA III–IV, při akutním koronárním syndromu, při bradykardii či prodlouženém intervalu QT [10, 11].

Dávkování

 Doporučená první nitrožilní infuze vernakalantu je v dávce 3 mg/kg, která se má podat během 10 minut a nemá se překračovat maximální zahajovací dávka 339 mg. Pokud ke konverzi na sinusový rytmus nedojde během 15 minut po ukončení infuze, lze podat druhou 10minutovou infuzi 2 mg/kg. Během 24 hodin se nesmí podat kumulativní dávka přesahující 5 mg/kg.

Pokud ke konverzi na sinusový rytmus dojde buď během první nebo během druhé infuze, je nutno danou infuzi dokončit. Pokud se po první infuzi zjistí hemodynamicky stabilní flutter síní, lze druhou infuzi podat, protože pacienta lze konvertovat na sinusový rytmus. Léčivo nelze podávat jako intravenózní bolus. Perorální forma zatím není v ČR registrovaná [10].

Závěr a perspektivy léčby vernakalantem

 V porovnání s jinými nitrožilními antiarytmiky pro kardioverzi fibrilace síní na sinusový rytmus je vernakalant velmi rychle působící a bezpečný. Je účinný v případě nedávno vzniklé fibrilace síní. V porovnání s amiodaronem má vyšší účinnost v krátkém časovém období po podání. Proto se tato léčba hodí hlavně pro velmi symptomatické nemocné. Předpokládaný účinek vernakalantu je v průběhu několika minut od jeho podání, oproti efektu do 2–3 hodin od podání antiarytmik třídy IC (prolekofen, flekainid).