Vildagliptin/metformin – fixní kombinace

Vildagliptin řadíme mezi nová perorální antidiabetika, je inhibitorem enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Tento enzym je mimo jiné zodpovědný za degradaci inkretinových hormonů, což jsou peptidy, které hrají významnou úlohu v homeostáze glukózy. Hlavním účinkem vildagliptinu je zlepšení funkce a- a b-buněk pankreatu a úprava patologicky zvýšené sekrece glukagonu a snížené sekrece inzulinu.
Biguanid metformin je perorální antidiabetikum, které působí především snížením glukoneogeneze, snížením lačné glykémie a zvýšením citlivosti perifeních tkání k inzulinu.
Do klinické praxe se dostává fixní kombinace vildagliptinu s metforminem. Předpokládá se, že bude bezpečným a velmi účinným antidiabetikem. Příznivé jsou minimální vedlejší účinky a snadné dávkování.

Úvod

Antidiabetický efekt blokády enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) je poprvé zmiňován v roce 1998 a klinické studie s blokátory tohoto enzymu byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005. Blokátory dipeptidyl peptidázy 4 jsou označovány jako inkretinové enhancery, na rozdíl od inkretinových mimetik (exenatid a liraglutid) [1].
Do klinického užívání se u nás dostávají dvě nová perorální antidiabetika – sitagliptin a vildagliptin [2].
Vildagliptin je distribuován v tabletách po 50 mg, doporučuje se podávat jednou nebo dvakrát denně.

Vildagliptin je účinný inhibitor DPP-4, zvyšuje endogenní hladinu inkretinů glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Je vysoce selektivní, má vysokou afinitu k lidské DPP-4 a inhibice je reverzibilní. Stimulace Langerhansových ostrůvků nastává jen u diabetiků. U osob bez diabetu nezvyšuje vildagliptin sekreci inzulinu, nesnižuje glykémii, a nevyvolá tedy hypoglykémie. Vildagliptin rovněž snižuje (moduluje) sekreci glukagonu, zvyšuje tedy také senzitivitu a-buněk ke glukóze. Snižuje nalačno i po jídle jaterní produkci glukózy. Hlavním efektem léčby vildagliptinem je ale především zlepšení funkce a fyziologičtější reaktibilita α- a β-buněk pankreatu a úprava patologicky zvýšené sekrece glukagonu a snížené sekrece inzulinu [1].

Vildagliptin a jeho fixní kombinace s metforminem

Vildagliptin byl v EU registrován v září 2007 k léčbě nemocných s DM 2. typu v kombinaci s metforminem nebo s thiazolidindiony (TZD) v dávkách 1 x 100 mg/den nebo 2 x 50 mg/den a v kombinaci s deriváty sulfonylurey (SU) v denní dávce 1 x 50 mg. V listopadu 2007 byly zveřejněny analýzy dat z klinických studií, které ukázaly numericky častější elevaci jaterních enzymů (ALT a AST více než trojnásobek normy) u pacientů, kteří byli léčeni vildagliptinem v dávce 1 x 100 mg denně (pouze 0,86 % !!! pacientů oproti pacientům užívajícím dávku 2 x 50 mg denně = 0,34 % nebo 1 x 50 mg denně = 0,21 % ve srovnání s placebem, kde se elevace jaterních enzymů vyskytla u 0,40 % pacientů). Na základě těchto dat, i když tato malá dysbalance v elevaci jaterních enzymů nebyla klinicky signifikantní, bylo navrženo přezkoumat ještě před uvedením na trh dávkovací schéma již schválených dávek, tj. podávání 2krát denně 50 mg nebo 1krát denně 50 mg namísto 1krát denně 100 mg. Nově tedy zůstává dávkovací schéma 2krát denně 50 mg v kombinaci s metforminem a TZD a 1krát denně 50 mg v kombinaci s deriváty SU. Zkoumání patogeneze elevace jaterních testů dále probíhá.

Fixní kombinace vildagliptinu a metforminu byla registrována 14. listopadu 2007, dávkovací schéma se nezměnilo, pouze přibyla informace o monitoringu hladiny jaterních enzymů. Přípravek je dodáván ve dvou typech fixní kombinace: metformin 850 mg + vildagliptin 50 mg v 1 tabletě nebo metformin 1000 mg + vildagliptin 50 mg v 1 tabletě [3].

Klinické studie

Byla provedena celá řada studií s vildagliptinem nejprve v monoterapii, kde byl prokázán srovnatelný efekt s jinými dnes užívanými antidiabetiky, a dále studie kombinační. Pokles hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) ve 24. týdnu činí ve studiích s monoterapií či v kombinaci s metforminem, thiazolidindiony či s glimepiridem během 24 týdnů 0,6 % až 1,1 % vůči placebu [1, 4–6]. Pokud jde o kombinaci vildagliptinu s metforminem, bylo nejprve prokázáno, že oba léky jsou v účinku na HbA_1c prakticky ekvivalentní (graf 1) [6]. V další studii bylo u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii (v průměru 2100 mg/den) prokázáno, že přidání vildagliptinu v dávce 50 mg/den, resp. 100 mg denně vede k poklesu HbA_1c o 0,7 %, resp. o 1,1 % během půlroční léčby (graf 2). Překvapivým zjištěním bylo (graf 3), že gastrointestinální vedlejší příznaky byly nejčastější u pacientů léčených samotným metforminem oproti pacientům léčeným kombinací. To svědčí o minimálním vedlejším účinku vildagliptinu na GIT a snad i o efektu na snížení obvyklých vedlejších účinků léčby metforminem [7]. Léčba vildagliptinem je provázena minimálním rizikem hypoglykémií a žádné hypoglykémie se nevyskytly dokonce ani ve studii u pacientů s pouhou porušenou glukózovou tolerancí [5]. Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykémie hlášena méně často u 0,4 % pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % pacientů ve skupině léčené účinným komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké příhody nebyly hlášeny. V klinických studiích se počáteční hmotnost pacientů neměnila, když byl podáván vildagliptin v dávce 100 mg denně jako monoterapie.

Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován u diabetiků 2. typu v následujících kombinacích [3, 4]:

• s metforminem u pacientů nedostatečně kompenzovaných při maximální tolerované dávce v monoterapii metforminem (obsažen ve fixní kombinaci);
• s derivátem sulfonylurey u pacientů s nedostatečnou kompenzací při maximální dávce derivátu sulfonylurey, pro něž je léčba metforminem nevhodná z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti;
• s thiazolidindionem u pacientů s nedostatečnou kompenzací, u kterých je vhodná léčba thiazolidindiony.

Přípravek obsahující fixní kombinaci vildagliptinu a metforminu je indikován k léčbě diabetu mellitu typu 2 u pacientů, u kterých nebylo dosaženo adekvátní úpravy glykémie maximální tolerovanou dávkou perorálně podávaného samotného metforminu nebo kteří již byli léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.

Interakce a zvláštní opatrnost

Ve studiích bylo prokázáno, že neexistují interakce s metforminem, pioglitazonem, glibenklamidem, amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. Studie neprokazující interakce s warfarinem a digoxinem byly provedeny jen u zdravých lidí a nikoli u cílové populace. U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávek, u pacientů starších 75 let jsou malé zkušenosti a při léčbě je nutná zvýšená opatrnost. U pacientů mladších 18 let věku se léčba nedoporučuje.

Dávkování a způsob podání fixní kombinace

Pokud pacient již užívá metformin, může být léčba přípravkem s fixní kombinací zahájena podle stávající dávky metforminu buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně podle schématu jedna tableta ráno a druhá večer. Doporučená denní dávka je 100 mg vildagliptinu s 2000 mg metformin hydrochloridu. Dávky vyšší než 100 mg vildagliptinu se nedoporučují. Nejsou klinické zkušenosti s podáváním vildagliptinu a metforminu v trojkombinaci s dalšími antidiabetickými přípravky. Užívání přípravku s jídlem nebo hned po jídle může snížit výskyt gastrointestinálních příznaků souvisejících s léčbou metforminem. Přípravek by neměl být podáván pacientům s clearance kreatininu < 60 ml/min a pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartát-aminotransferázy (AST) nad trojnásobek horní hranice normálu.

Protože se metformin vylučuje ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin, měla by být u starších pacientů pravidelně sledována funkce ledvin. Fixní kombinace vildagliptinu a metforminu nebyla studována u pacientů starších 75 let. Z tohoto důvodu se u této populace přípravek nedoporučuje. Podávání dětem a dospívajícím se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Diabetická ketoacidóza nebo diabetické prekóma.
• Renální selhání nebo porucha funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu < 60 ml/min.
• Akutní stavy s možností změny funkce ledvin (dehydratace, závažná infekce, šok, intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek).
• Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie (srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok).
• Zhoršená funkce jater.
• Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.
• Kojení.

Závěr

Fixní kombinace vildagliptin/metformin se zdá být bezpečným a velmi účinným antidiabetikem, které přináší do diabetologie významnou změnu a novou terapeutickou možnost. Příznivé jsou minimální vedlejší účinky a snadné dávkování. Velmi zajímavé bude sledovat, jak úspěšné bude víceleté podávání a zda selhání léčby touto kombinací antidiabetik bude méně časté než u ostatních antidiabetik.