Vliv bolesti na kvalitu života

V Konferenčním centru Roháč v Třeboni se ve dnech 9.–11. ledna 2019 konaly již tradiční Třeboňské revmatologické dny organizované Českou revmatologickou společností ČLS JEP. Na odborném setkání zazněly novinky z oboru a byla diskutována řada zajímavých témat. Náplní satelitního sympozia společnosti Eli Lilly, kterému předsedali prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., a prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., bylo stále aktuální téma Vliv bolesti na kvalitu života.

S prvním sdělením Jak ovlivňuje bolest duši a duše bolest vystoupil před auditorium prof. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D., z Národního ústavu duševního zdraví v Klecanech. „Duši je třeba vnímat jako určitou básnickou metaforu, nelze ji zúžit na nervová spojení či centrální nervovou soustavu,“ vysvětlil v úvodu. Existence chorob s psychogenní etiologií, které mají tělesné projevy, tzv. psychosomatická onemocnění, je známa. Jedná se o nemoci, kde nenalezneme podklad tělesného postižení, přesto nemocní trpí jasně diagnostikovatelnými fyzickými symptomy (tenzní bolesti hlavy, vysoký krevní tlak, palpitace, onemocnění srdce, chronické bolesti zad a další) a nacházíme souvislost s úzkostí, depresí, stresem, které člověk nedokáže zpracovat jiným způsobem.

Celá řada duševních onemocnění se manifestuje tělesnými příznaky – bolestí, únavou, neschopností relaxace, poruchami spánku, podrážděností, svalovou bolestí, gastrointestinálními příznaky aj. Typickým příkladem je generalizovaná úzkostná porucha. Jejím hlavním projevem je „všeobjímající“ úzkost, která prostupuje všemi oblastmi života pacienta, není ale vázaná na určitý spouštěč. Nemocný přichází do ordinace s fyzickými obtížemi, absolvuje řadu somatických vyšetření, nálezy bývají hraniční nebo negativní, až nakonec skončí u psychologa či psychiatra, kde je zjištěno, že trpí úzkostí, která se manifestuje tělesnými příznaky.

Z nespecifických příznaků je nejčastější právě bolest. Jak ukázala epidemiologická studie s téměř 19 000 respondéry (Ohayon, et al., 2003), poměrně vysoký podíl sledovaných (17,1 %) trpěl chronickou bolestivou somatickou poruchou. U 16,5 % osob se vyskytoval minimálně jeden depresivní příznak a 4 % hodnocených pak splnila kritéria pro tzv. velkou depresi. U 43,4 % z nich se objevil alespoň jeden příznak chronické bolestivé somatické poruchy.

Depresi je možno vnímat jako model stresu. Mezi depresí a bolestí je možno nalézt některé sdílené etiologické mechanismy. Každý jedinec má určitou genetickou dispozici (citlivost na stresové stimuly), která je vystavena vlivu prostředí, význam má charakter osobnosti, interakce s neurobiologickými mechanismy (aktivace osy hypotalamus hypofýza nad­ledviny). Expozice stresu se následně může projevit jako poruchy nálady, chronická bolest či stresová porucha. U duševních nemocí se v poslední době více zkoumá možná zánětlivá etiologie. Spekuluje se o tom a existuje již řada důkazů pro to, že duševní nemoci vznikají na podkladě dlouhodobého zánětu nebo hyperaktivity imunitního systému. U pacientů s depresí byly zjištěny vyšší koncentrace prozánětlivých cytokinů, jako jsou některé interleukiny, tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), v průběhu biochemických procesů vznikají neurotoxické látky, které brání zdravé neuroplasticitě. Behaviorálně se pacienti s depresí projevují podobně jako pacienti s infekcí. Prozánětlivé cytokiny ovlivňují i produkci monoaminů (dopamin, noradrenalin, serotonin), které jsou důležité pro udržení nálady.

Náš mozek je fyziologicky neuroplastický, probíhají v něm změny na úrovni synapsí. Dochází ke změnám počtu i funkcí neuronů a dochází také k neurogenezi. Poškození tkáně způsobené zánětem vede k bolesti mediované zánětem. Dochází k vyplavování imunitních buněk (žírných buněk, makrofágů a dalších), které mohou přímo interagovat s nociceptory nebo prostřednictvím druhých poslů spouštět kaskádu bolestivých stimulů. Zánět se projevuje bolestí, ovlivňuje senzorická nervová zakončení (senzitizace), naopak zpětnovazebně působí na produkci endogenních opioidů (potlačení bolesti).

Tyto složité patofyziologické mechanismy je možné doložit v praxi. Klinická hodnocení prokázala, že působení stresu (například psychický stres u studentů, v péči o dlouhodobě nemocné, při bolestivých převazech) prodlužuje hojení ran (Marucha, et al., 1998; Kiecolt Glaser, et al., 1995; Ebrecht, et al., 2004).

Profesor Mohr v závěru shrnul, že bolest je fyzicky i psychicky oslabující jev. Lepší kontrolou bolesti můžeme redukovat i stres a zlepšit hojení a rovněž kvalitu života i v celém důsledku ovlivnit náklady na léčbu (Upton, et al., 2012; But­cher, et al., 2012). Zánět působící na celou řadu duševních funkcí je příčinou bolesti. Bolest jako stresor má vliv na další vývoj – úpravu či přetrvávání nemoci.

Profesor MUDr. Karel Pavelka, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze pokračoval druhou přednáškou na téma Co je stav štěstí a jak ho hodnotit u pacienta s revmatologickým onemocněním. V léčbě revmatoidní artritidy (RA) máme stanoven určitý léčebný cíl, kterým je nízká aktivita nemoci/remise onemocnění. Onemocnění hodnotíme pomocí ukazatelů (disease activity score – DAS 28) a rovněž prostřednictvím výsledků sdělovaných pacientem (patient reported outcomes, PRO). Koncepce léčby RA v sobě tedy pojímá dva cíle – dosažení remise onemocnění a zároveň kontrolu dopadu onemocnění na pacienta.

U nemocných RA léčených biologiky patří mezi aktuálně používané dotazníky PRO: Health Assessment Questionnaire (HAQ), Short Form 36 (SF 36), vizuální analogová škála (VAS), European Quality of Life (EuroQoL), Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID). Hodnoceny jsou bolest, funkce, únava, emoční stav, spánek, zvládání činností aj. Jak potvrdila dvacetiletá studie z běžné klinické praxe (Wolfe, et al., 2003), výsledky hodnocené pacienty jsou nejlepšími ukazateli mortality v porovnání s laboratorními, radiografickými i fyzikálními vyšetřeními.

Profesor Pavelka vyzdvihl data z registru ATTRA, která ukazují na vývoj emočního stavu a duševního zdraví v průběhu roku léčby pacientů trpících RA, kde se stav pacientů po roce úspěšné léčby blíží výsledkům obecné populace (Závada, et al., Česká revmatologie, přijato k publikaci). Upozornil dále na post hoc analýzu studie RA BEAM (Taylor, et al., 2017), která prokázala výrazné a rychlé snížení bolesti v průběhu léčby baricitinibem oproti placebu i adalimumabu (graf 1).

Profesor Pavelka definoval štěstí jako celkovou převahu pozitivních emocí nad negativními, které ukazují na různé aspekty života (životní spokojenost, zdravé mezilidské vztahy, osobní růst, schopnost ocenit krásu a jiné lidi). Jedná se o širší koncept. Hodnocená kvalita života je pak více zaměřena na fyzické fungování a na přítomnost negativních aspektů, jako jsou deprese a úzkost. Štěstí představuje radost ze života jako celek, včetně uspokojení z vykonávání různých činností.

Další část přednášky byla věnována portugalské studii, která zahrnula 213 nemocných trpících RA (Santos, et al., 2018). Jejím cílem bylo ověřit tři hypotézy:

Aktivita onemocnění a vnímaný dopad onemocnění jsou negativně spojeny s celkovou kvalitou života a se štěstím u pacientů s RA.

„Pozitivní“ osobnostní rysy jsou spojeny se štěstím jak přímo, tak nepřímo skrze vnímaný dopad onemocnění.

Štěstí má zprostředkující účinek ve vztahu mezi dopadem onemocnění a kvalitou života.

K hodnocení pacientů byly použity: dotazník RAID sledující dopad onemocnění, dotazník hodnotící subjektivní štěstí SHS (Subjective Happiness Scale), osobnostní dotazník TIPI (Ten Item Personality Inventory), dotazník týkající se kvality života (EuroQoL – EQ 5D), aktivity onemocnění (DAS 8) a měření hodnot C reaktivního proteinu (CRP).

Dopad onemocnění je mnohočetný. Kromě vlastního onemocnění, obtíží ovlivňujících kvalitu života, se uplatňuje rovněž osobnost pacienta, která významně působí na míru dopadu a zvládání onemocnění.

Všechny tři hypotézy byly potvrzeny. Léčebné strategie zaměřené výhradně na zvládání aktivity onemocnění mají jen omezený vliv na kvalitu života a pravděpodobně jen nevýznamný vliv na pocit štěstí. Další oblast, která zasahuje do směru minimalizace působení onemocnění, představují osobnostní rysy. Ty jsou pro kvalitu života stejně důležité jako léčba onemocnění.

Profesor Pavelka závěrem shrnul, že nutný je komplexní přístup a personalizovaná medicína. Na optimalizaci léčby by měly pracovat multidisciplinární týmy s cílem kontrolovat aktivitu onemocnění, ale také zkoumáním plného potenciálu intervencí mimo oblast imunosuprese. Význam mají postupy ke zvládání bolesti, nefarmakologické metody jako poradenství, podpora a edukace pacientů, ergoterapie. Ko­gni­tiv­ně behaviorální terapie „třetí vlny“ je určena k posílení faktorů odolnosti (akceptace, mindfulness, pozitivní efekt, štěstí). V přístupu k pacientovi je třeba zvládat jak faktory imunopatologické, tak osobnostní.

Problematikou se dále zabýval prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze ve svém vystoupení nazvaném Ovlivnění bolesti baricitinibem a další novinky z ACR. „Bolest zásadním způsobem ovlivňuje vnímání choroby a kvalitu života. Při hodnocení účinnosti léčby hraje stupeň zmírnění bolesti významnou roli, někdy dokonce rozhodující.“

Profesor Vencovský představil výsledky klinických studií, jež byly provedeny s baricitinibem a které se týkaly právě jeho vlivu na zmírnění bolesti při RA. Jednalo se o výsledky, které nebyly ještě publikovány v plném znění, ale byly prezentovány na kongresu American College of Rheumatology (ACR) v roce 2018 a 2017 formou přednášek či posterů.

Profesor Vencovský přiblížil srovnání efektu léčby na zlepšení parametru bolesti při monoterapii baricitinibem, adalimumabem, tocilizumabem a tofacitinibem ve studiích kontrolovaných metotrexátem (Fautrel, et al., Arthritis Rheum 2018). Pro nepřímé spárování byla v případě baricitinibu použita studie RA BEGIN, u tocilizumabu AMBITION, pro tocilizumab studie FUNCTION, pro tofacitinib ORAL START a pro adalimumab studie PREMIER. Ramena s metotrexátem vykazovala v tomto směru srovnatelný efekt. Výsledky srovnání prokázaly poměrně významný účinek podávání baricitinibu na vnímání bolesti, případně na funkční schopnosti (hodnoceno VAS, HAQ DI), statisticky významný rozdíl ve zmírnění bolesti byl dokumentován oproti adalimumabu a tocilizumabu (u tofacitinibu jen při neupravení vstupních údajů). U nemocných léčených baricitinibem bylo doloženo statisticky významně větší zlepšení ve zhodnocení funkčních schopností (pomocí HAQ) ve srovnání s adalimumabem a tocilizumabem (s tofacitinibem nikoliv). Výstup srovnání je limitovaný tím, že se jedná o nepřímé srovnání, klinická hodnocení byla provedena s různými pacienty, v různé době a v odlišných oblastech.

V klinické studii RA BEAM (uvedena již výše, Taylor, et al., Arthritis Rheum 2017) se jednalo o přímé porovnání. Bylo hodnoceno zmírnění bolesti u nemocných s RA léčených baricitinibem ve srovnání s léčbou adalimumabem a placebem. Všichni zařazení byli léčeni kombinovanou terapií (metotrexát), jednalo se o závažné pacienty s erozemi, s pozitivitou protilátek, bolestivostí kloubů nebo s laboratorně doloženými známkami zánětu. Rozdíl ve vnímání bolesti na škále VAS se objevuje velice rychle, již po týdnu léčby (graf 1). Výraznější rozdíly byly pozorovány v podílu pacientů, kteří dosáhli 50% zmírnění bolesti, a v mediánu doby potřebné k dosažení tohoto stavu (graf 2A, B).

Ve snaze analyzovat toto působení na zmírnění bolesti a rozlišit, zda při něm jde o rychlé potlačení zánětu, či je přítomen ještě další aspekt, byl sledován vztah snížení hodnot CRP, sedimentace, počet oteklých kloubů a redukce bolesti. Tato souvislost ale nebyla prokázána a momentálně se usuzuje na přímý efekt na zmírnění bolesti, který nelze přičíst změně objektivních ukazatelů, zatím bez bližší definice.

Další sledování se týkala zhodnocení úlevy od bolesti při léčbě baricitinibem podle historie léčby pacientů s refrakterní RA (Pope, et al., 2018). Při dávce baricitinibu 4 mg (v Evropě obvyklé) nebyl zaznamenán výrazný rozdíl mezi pacienty, kteří dostávali tři a více biologických chorobu modifikujících léčiv (biological disease modifying antirheumatic drugs, bDMARDs), a těmi, kteří mají zkušenost s méně než třemi bDMARDs, ale při dávce 2 mg je možné zaznamenat nižší podíl pacientů s historií léčby třemi a více bDMARDs, kteří dosáhli 30%, 50% a 70% zmírnění bolesti.

Poslední hodnocení, jemuž se prof. Vencovský věnoval, se týkalo posouzení časné úlevy od bolesti jako predikce nízké klinické aktivity nebo remise u nemocných s RA léčených baricitinibem (Weinblatt, et al., 2017). Byla sledována závislost změny určitých parametrů (počet oteklých kloubů, bolest, CRP aj.) ve čtvrtém týdnu léčení na dosažení nízké klinické aktivity nebo remise onemocnění v týdnu 12, tedy prediktivní hodnota těchto změn. Nejvýraznější závislost byla doložena pro vnímání bolesti.

Profesor Vencovský v závěru shrnul, že zhodnocení stupně zmírnění bolesti během léčby RA je zásadní pro hodnocení úspěšnosti léčby a 50% zmírnění bolesti může mít efekt na další hodnocené parametry. Baricitinib vykazuje významný efekt na zmírnění bolesti, v přímém porovnání větší než adalimumab a v nepřímém i větší než tocilizumab. Významná část efektu je přímá, není zprostředkovaná útlumem zánětu. Efekt léčby na bolest je pozorovatelný i u nemocných, u nichž selhalo více bDMARDs, a nejméně stejný nebo lepší při vyšší bazální hodnotě bolesti. Zmírnění bolesti alespoň o 30 % predikuje pozdější efekt léčby (dosažení remise/nízké aktivity onemocnění).

Satelitní sympozium uzavřela čtvrtá přednáška Ixekizumab – nová molekula pro léčbu pacientů s psoriatickou artritidou, v níž primář MUDr. Jiří Štolfa z Revmatologického ústavu v Praze přiblížil přítomným novou účinnou látku s indikací pro léčbu psoriatické artritidy.

Ixekizumab představuje rekombinantní monoklonální humanizovanou protilátku, která inhibuje interleukin IL 17A. Ukazuje se, že IL 17A hraje pravděpodobně zásadní roli v genezi psoriázy i psoriatické artritidy. V periferní krvi, synoviální tkáni i tekutině a v psoriatických kožních lézích se nachází zvýšené množství buněk produkujících IL 17A a jeho koncentrace koreluje s aktivitou onemocnění. Interleukin 17A podporuje zánět a poškození kloubu, spouští aktivaci a transport imunokompetentních buněk, indukuje expresi prozánětlivých cytokinů, podílí se na destrukci chrupavky a kosti.

Ixekizumab je po sekukinumabu další monoklonální protilátkou namířenou proti IL 17A. Oproti sekukinumabu je ixekizumab protilátkou IgG₄ a váže se s vysokou afinitou na IL 17A a IL 17A/F. Ixekizumab je indikován pro léčbu středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. U psoriatické artritidy je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem u dospělých pacientů, kteří nereagovali dostatečně na jednu či více terapií DMARD nebo kteří tuto léčbu nesnášejí. Úhrada pro indikaci psoriatické artritidy zatím nebyla stanovena.

Ixekizumab byl hodnocen v klinické studii SPIRIT P1 trvající 24 týdnů. Jednalo se o dvojitě zaslepené hodnocení, ixekizumab byl podáván v dávkování 80 mg každé dva týdny nebo v intervalu čtyři týdny oproti placebu. Pro analýzu senzitivity bylo zařazeno rameno s adalimumabem (40 mg každé dva týdny). Do studie byli zařazeni pacienti naivní k anti TNFα léčbě. Uspořádání studie SPIRIT P2 bylo obdobné (chybělo rameno s adalimumabem), ale zařazeni byli pacienti, u nichž došlo při předchozí léčbě inhibitory TNFα k selhání. Základní trvání studií 24 týdnů bylo následováno extenzí do 52 týdnů a dále pokračováním do 3 let. Podíl pacientů léčených ixekizumabem, kteří dosáhli odpovědi (ACR 20, ACR 50, ACR 70), zůstal zachován v obou studiích i v extenzi sledování, a to pro obě ramena dávkování ixekizumabu (po dvou a čtyřech týdnech). Primář Štolfa shrnul, že účinnost léčby ixekizumabem na kloubní syndrom se jeví být na úrovni účinnosti inhibitorů TNFα, a to jak u pacientů naivních, tak u těch, kde došlo k selhání léčby. Doménou inhibitorů IL 17A však je navíc i vysoká účinnost na kožní příznaky psoriázy a schopnost dosáhnout u velkého procenta pacientů 90–100% zlepšení PASI.

Co se týče bezpečnosti léčby ixekizumabem, nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika. V aktivních větvích byl zaznamenán mírně vyšší výskyt nežádoucích účinků vyžadujících léčbu, jejichž spektrum bylo obdobné jako u jiných bDMARDs. Byla zaznamenána neutropenie stupně 1 a 2, neinvazivní případy infekcí vyvolaných kvasinkami rodu Candida, které nevedly k přerušení léčby, reakce v místě vpichu s klesajícím výskytem v průběhu 72 týdnů sledování. Nevyskytly se případy aktivní nebo reaktivované TBC ani zánětlivého střevního onemocnění.

Primář Štolfa shrnul přínos léčby ixekizumabem. Klinické studie prokázaly signifikantní zmírnění kloubního i kožního postižení, zlepšení fyzických funkcí i kvality života. Ikexizumab je účinný také u entezitid a daktylitid, byla prokázána inhibice rentgenové progrese. Na základě těchto dat by pan primář doporučil použití ixekizumabu u pacientů s PsA, kteří mají těžké kožní postižení psoriázou, anebo při neúčinnosti nebo intoleranci inhibitorů TNFα.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová