(Z)mění inhibitory JAK současný standard léčby revmatoidní artritidy?
Cílená terapie malými molekulami, které jsou podávány perorálně a působí krátkodobě ‒ to je současný trend v managementu revmatoidní artritidy (RA). K zástupcům této lékové skupiny se řadí také inhibitory Janusových kináz (JAK), přičemž prvním z nich, který byl loni v EU schválen k použití v klinické praxi, se stal baricitinib. Zejména na recentní poznatky a data, jež daný přípravek provázejí, bylo zaměřeno jedno ze satelitních sympozií společnosti Eli Lilly, které bylo součástí výročního kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) 2018 v Amsterdamu.
Profesor Peter C. Taylor, PhD, z Oxfordské univerzity, Velká Británie, úvodem konstatoval, že intracelulární signální dráhy se u nemocných s RA staly cílem léčby, protože se jejich prostřednictvím cytokiny a chemokiny podílejí na patogenezi tohoto zánětlivého onemocnění. Přenos informací do jádra buňky je zprostředkováván přes různé receptory buněčné membrány – např. i proteinkinázové receptory.
Není JAK jako JAK
„Existuje dohromady 518 proteinkináz kódovaných lidským genomem a čtyři z nich tvoří rodinu Janusových kináz – JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2,“ konstatoval profesor Taylor. Janusovy kinázy aktivuje mnoho různých cytokinů a růstových faktorů, jejichž receptory jsou spojeny s různými kombinacemi (páry) členů rodiny JAK. Pokud se týká jejich buněčné distribuce, JAK1, JAK2 a TYK2 jsou u savců exprimovány všudypřítomně, JAK3 pak predominantně v buňkách hematopoetického původu, tedy v T lymfocytech, NK buňkách a aktivovaných leukocytech.
Mezi prozánětlivé cytokiny, které jsou klíčové pro patogenezi RA, se řadí interferony (IFN) alfa a beta, dále interleukiny (IL) 6, 7, 10, 12, 15, 21 či 23 a faktor stimulující dělení granulocytů a makrofágů. Ty všechny zároveň využívají pro signalizaci JAK a jejich dráhu JAK/STAT. Inhibice JAK tedy může mít významný imunosupresivní účinek, a tudíž i klinický dopad. Ten se však u jednotlivých izoforem liší. „Predikovat poměr přínosu a rizika pro konkrétní inhibitor JAK pouze na základě profilu selektivity může být obtížné. Revmatologové proto musejí pečlivě zvažovat údaje z klinických studií,“ zdůraznil profesor Taylor. Pro terapii středně těžké až těžké RA byly v EU registrovány baricitinib, selektivní inhibitor JAK1/2, a tofacitinib, inhibitor JAK1/2/3. Ve fázi klinického testování jsou selektivní inhibitory JAK1 filgotinib a upadacitinib.
Terapeutický profil jednotlivých inhibitorů JAK závisí nejen na jejich relativní účinnosti, tj. selektivitě, ale i na jejich intracelulární koncentraci, která je ovlivněna farmakologií. Profesor Taylor v této souvislosti upozornil na práci McInnese a kol., prezentovanou na výročním kongresu ACR/ARHP (American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals) 2017 (abstrakt 2870), jejímž cílem bylo porovnat ex vivo vliv baricitinibu na signalizaci cytokinů v subpopulacích lidských leukocytů s ostatními výše uvedenými inhibitory JAK. „Z výsledků vyplynulo, že tyto léky vykazují in vitro různé farmakologické profily, které spolu s jejich in vivo farmakokinetikou naznačují, že modulují odlišné cytokinové dráhy, a to na různé úrovni a různě dlouho v průběhu 24 hodin,“ komentoval profesor Taylor. Ukázalo se třeba, že baricitinib a filgotinib inhibovaly v menší míře signalizaci interleukinů 2, 4, 15 a 21 prostřednictvím JAK1/3, naproti tomu signalizace IFNa (JAK1/TYK2) byla nejsilněji tlumena baricitinibem a upadacitinibem, obdobně tomu bylo v případě IFNg (JAK1/2).
Na (epi)genetice záleží
V další přednášce diskutoval profesor Paul Emery, PhD, z Univerzity v Leedsu, Velká Británie, o tom, jak se baricitinib liší od současného standardu péče – inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFa). Nastínil nejprve budoucnost managementu RA, která spočívá v tzv. precizní medicíně. Ta se totiž na nemocného dívá jak pohledem klinickým či biochemickým, tak i environmentálním a (epi)genetickým. V této souvislosti se mj. podrobněji zmínil o studii fáze III RA BEAM, jež po dobu 52 týdnů zkoumala účinnost a bezpečnost baricitinibu v dávce 4 mg v porovnání s adalimumabem v dávce 40 mg a placebem (ve 24. týdnu převod na baricitinib), vždy v kombinaci s metotrexátem (MTX). Zařazeno do ní bylo 1 307 pacientů s RA, kteří neadekvátně odpověděli právě na MTX. „Baricitinib prokázal statisticky významně lepší výsledky v porovnání s placebem i adalimumabem, jak se dozvíte později. V naší ‚microarray‘ analýze jsme se však pokusili zjistit, na které molekulární signální dráhy působí právě tento inhibitor JAK, a na které naopak zmíněný inhibitor TNFα,“ vysvětlil profesor Emery s tím, že celková RNA pro analýzu byla extrahována z plné krve v 0., 4. a 12. týdnu terapie.
Z testování vyplynulo, že při podávání baricitinibu byl modulován větší počet genů, přičemž s prodlužující se dobou léčby dále stoupal – ve 12. týdnu, tedy v čase primárního cíle, byl zhruba desetinásobně vyšší než v případě adalimumabu. U obou léků se navíc typy ovlivněných genů odlišovaly. „Profilování genové exprese odhalilo jen minimální překryv signálních drah, jež byly modulovány baricitinibem i adalimumabem,“ komentoval profesor Emery. Baricitinib tzv. downreguloval signalizaci cytokinů prostřednictvím dráhy JAK/STAT, zejména IFN, IL 5 a IL 6, adalimumab zase moduloval dráhy komplementu (C2 a C3). Oba léky měly opačný účinek na signalizaci IFN – baricitinib ji „downreguloval“, naproti tomu adalimumab „upreguloval“. Signifikantní snížení exprese receptorů pak bylo zaznamenáno u chemokinů, Fc fragmentu imunoglobulinu G, histaminu a IL 2Ra, většina přitom byla častěji redukována právě baricitinibem (Emery, et al., ACR/ARHP 2017, abstrakt 2866).
Baricitinib efektivní po selhání biologik
Profesor Ronald van Vollenhoven, PhD, z Amsterdam Rheumatology & Immunology Center, Nizozemsko, se zaměřil na postavení inhibitorů JAK v léčebném algoritmu RA. Guidelines EULAR 2016 pro management tohoto onemocnění uvádějí, že dojde li k selhání léčby MTX, leflunomidem či sulfasalazinem v první fázi, a to z důvodu jejich nedostatečné účinnosti nebo neřešitelné toxicity, je u jedinců s prognosticky nepříznivými faktory doporučeno ve druhé fázi podat biologické chorobu modifikující antirevmatické léky (biologic disease modifying antirheumatic drugs, bDMARDs), nebo inhibitory JAK. Pokud i tato terapie selhává, lze ve fázi třetí změnit biologikum, nahradit první bDMARD jakýmkoliv jiným, nebo použít inhibitor JAK.
Profesor van Vollenhoven v této souvislosti připomněl, že právě pacientům s neadekvátní odpovědí na léčbu biologiky včetně inhibitorů TNFa se věnovala studie fáze III RA BEACON. Zařazeno do ní bylo 527 nemocných, kteří byli randomizováni k podávání baricitinibu v dávce 4 mg, či 2 mg, nebo placeba, přičemž všichni podstupovali zavedenou léčbu konvenčními syntetickými DMARDs (csDMARDs). „Primárního cíle, odpovědi ACR 20 ve 12. týdnu, dosáhlo statisticky významně více jedinců léčených baricitinibem oproti kontrolní skupině,“ komentoval výsledky přednášející a upřesnil, že konkrétní údaje byly následující – 55 % pro vyšší a 49 % pro nižší dávku baricitinibu versus 27 % pro placebo (p ≤ 0,001 pro obě srovnání). Efektivita inhibitoru JAK přitom byla zachována po celou dobu sledování, až do 24. týdne, kdy byla odpověď ACR 20 (alespoň 20% zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) zaznamenána u 46 %, resp. 45 % versus 27 % pacientů (p ≤ 0,001 pro obě srovnání). Obdobné trendy byly vykázány i pro přísnější cíle ACR 50 a ACR 70.
Baricitinib efektivnější než adalimumab po selhání csDMARDs
„Velmi silnou evidenci pro použití inhibitorů JAK pak máme u jedinců s neadekvátní reakcí na MTX či jiné csDMARDs – ‚head to head‘ srovnání ukazuje superioritu baricitinibu oproti adalimumabem,“ zdůraznil profesor van Vollenhoven, čímž se posunul ke studii RA BEAM, o níž se zmínil profesor Emery. Z jejích výsledků vyplynulo, že baricitinib byl statisticky signifikantně lepším lékem nejen oproti placebu, ale i ve srovnání adalimumabem, a to s ohledem na všechny sledované parametry – primárního cíle, tedy ACR 20 ve 12. týdnu, dosáhlo 70 % versus 40 % (placebo, p ≤ 0,001) versus 61 % (adalimumab, p ≤ 0,05) pacientů, rozdíl v efektivitě zůstal zachován až do 52. týdne. Podobné trendy byly prokázány také pro ACR 50 a ACR 70. „Pokud bychom se podívali na jednotlivé komponenty kritérií ACR, zjistíme, že baricitinib byl efektivnější v globálním hodnocení pacientem i lékařem, v redukci bolesti a hodnoty CRP,“ doplnil profesor van Vollenhoven. Z hlediska změny skóre aktivity DAS 28 CRP (Disease Activity Score 28 C reactive protein) oproti výchozím hodnotám byl přínos baricitinibu vůči placebu patrný již v prvním týdnu od zahájení terapie a ve 12. týdnu byl rovněž významně lepší než adalimumab (–2,24 vs. –1,95; p ≤ 0,001). Během léčby baricitinibem následně došlo k dalšímu snížení aktivity RA.
Při dosažení cíle léčby lze dávku baricitinibu redukovat
Doporučení EULAR rovněž říkají, že pokud je pacient po redukci dávek glukokortikoidů trvale v remisi, lze zvažovat i snížení dávky bDMARDs. Zda to platí také v případě baricitinibu, na to hledala odpověď studie RA BEYOND, jejíž nejnovější výsledky byly představeny právě na kongresu EULAR v Amsterdamu (Takeuchi, et al., abstrakt SAT0253). Jedná se o dlouhodobou extenzi, do níž mohli být zařazeni pacienti, kteří dokončili studie RA BUILD, RA BEGIN nebo RA BEAM, užívali baricitinib v dávce 4 mg po dobu nejméně 15 měsíců a dosáhli setrvale nízké aktivity onemocnění (skóre CDAI [Clinical Disease Activity Index] ≤ 10), nebo remise (CDAI ≤ 2,8). Randomizováni byli do dvou skupin – k pokračování léčby baricitinibem v dávce 4 mg, nebo k jejímu snížení na 2 mg – a sledováni po dobu 48 týdnů, přičemž mohli být při relapsu převedeni zpět na vyšší dávku.
„Většina pacientů v obou skupinách byla schopna udržet stav nízké aktivity RA nebo remise během 48 týdnů. Nicméně léčba nižší dávkou měla za následek zvýšení aktivity nemoci a také rychlejší nástup relapsu. Záchranou terapii, tedy převedení zpět na dávku 4 mg baricitinibu, vyžadovala méně než pětina nemocných. Zhruba dvě třetiny z nich se po 24 týdnech vrátily na svou původní úroveň kontroly nemoci a z těch zbývajících se tak stalo později u dalších dvou třetin,“ upřesnil profesor van Vollenhoven. Dodal, že u jedinců, kteří s baricitinibem dosáhli léčebného cíle, tudíž může fungovat tzv. step down strategie.
Baricitinib v klinické praxi – kazuistika
Kazuistiku 44letého muže, vedoucího účetního v advokátní kanceláři, kuřáka, jehož pravidelným pohybem jsou procházky se psy a který byl s RA nakonec úspěšně léčen baricitinibem, představil na sympoziu profesor Ulf Müller Ladner z Justus Liebig Universität Gießen, Německo.
V osobní anamnéze pacient neměl žádná významná onemocnění, pouze klaustrofobii, v posledních několika měsících se ale v práci cítil unavený. V rodině měl údajně časté „revmatické choroby“, ale přesné diagnózy neznal. K revmatologovi byl doporučen pro sílící bolest a ranní, zhruba 30minutovou ztuhlost rukou, která přetrvávala několik týdnů. Fyzikální vyšetření prokázalo citlivý a oteklý pravý karpus a dále citlivý druhý a třetí metakarpofalangeální (MCP) kloub vpravo a druhý vlevo. Ultrasonografie potvrdila synovitidu druhého, resp. prvního stupně v daných oblastech, ostatní klouby byly bez klinické patologie. Podrobné laboratorní výsledky poukázaly na zvýšenou hodnotu CRP (1,5 mg/dl), alaninaminotransferázy (28 U/l), kyseliny močové (6,8 mg/dl) a revmatoidního faktoru (30 U/l), přičemž anti CCP (test na protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu) a test na antinukleární protilátky i HLA B27 (lidský leukocytární antigen B27) byly negativní. S ohledem na všechny výše uvedené parametry a na délku trvání obtíží byla stanovena diagnóza RA, přičemž skóre DAS 28 činilo 3,5 (střední aktivita nemoci).
Obavy z toxicity
Muž se obával nežádoucích účinků léčby, proto byla zahájena léčba naproxenem 2× 500 mg/den plus pantoprazolem 20 mg/den a v průběhu čtyř týdnů prednisonem v dávce 5 mg/den. „V remisi setrval šest měsíců, poté došlo k progresi RA – citlivé a oteklé měl obě zápěstí a druhé až čtvrté MCP klouby na obou rukou. Hodnota CRP se zvýšila na 4,5 mg/dl, stoupla i sedimentace erytrocytů, a především byly detekovány anti-CCP protilátky. Výsledné skóre DAS 28 činilo 5,4 – a to znamená vysokou aktivitu nemoci,“ uvedl profesor Müller Ladner. Po rozsáhlé diskusi si muž zvolil jako léčebnou variantu monoterapii MTX v dávce 15 mg za týden, z důvodu nízkého počtu užívaných tablet a nejlepších důkazů o účinnosti. Po dobu jednoho roku užíval MTX kontinuálně, ale v různých dávkách, údajně kvůli pozorovaným nežádoucím účinkům – nauzei a vypadávání vlasů. Dále užíval různé dávky prednisonu a nesteroidních antirevmatik a byl znovu přijat na revmatologickou kliniku pro silný „flare“ (CRP 5,6 mg/dl, pozitivní revmatoidní faktor i anti CCP protilátky, DAS 28 v hodnotě 6, polyartikulární aktivita). Rentgenový snímek poukázal na typické léze v oblasti processus styloideus ulnae a druhých MCP kloubů.
Preference perorální léčby
„Po selhání předchozí terapie máme podle guidelines EULAR přidat biologikum, nebo inhibitor JAK. U našeho nemocného, který trpěl těžkou RA, jsme museli zvažovat několik otázek. Třeba zda máme možnost podávat mu léčbu perorálně, zda bude dlouhodobě bezpečná, kdy dojde ke zlepšení nebo zda budou ovlivněny všechny aspekty nemoci,“ konstatoval profesor Müller Ladner. V této souvislosti uvedl, že ze studií s baricitinibem je známo, že tento inhibitor JAK je dlouhodobě efektivní a že zkracuje dobu trvání ranní ztuhlosti, snižuje bolest a zpomaluje destrukci kloubů. To vše při zachování bezpečnosti. V přímém porovnání s adalimumabem, inhibitorem TNFa, jsou přitom výsledky baricitinibu lepší.
„Nakonec jsme se rozhodli pro monoterapii baricitinibem v dávce 4 mg, což obnášelo spolknout pouze jednu tabletu denně. Muž tak ocenil fakt, že lék není aplikován injekčně ani v infuzích a že má rychlý nástup účinku,“ objasnil profesor Müller Ladner. Po třech měsících léčby baricitinibem došlo k normalizaci hodnoty CRP i sedimentace erytrocytů, k poklesu hodnoty DAS 28 z 6 na 3,5 a ke zkrácení ranní ztuhlosti na pouhých 15 minut. Bolest kloubů pacient pociťoval až při procházkách delších než hodinu. „Myslím, že jsou to dobré výsledky léčby baricitinibem,“ uzavřel přednášející.
Redakčně zpracovala Ing. Jana Tlapáková