Zaměřte se na progresi roztroušené sklerózy včas aneb Nastal čas na změnu

Jsou pacienti s roztroušenou sklerózou (RS) připraveni na využití digitálních technologií a vzdáleného monitoringu v managementu svého onemocnění? Mění se náhled na průběh této choroby a paradigma léčby? Jak si stojí okrelizumab, humanizovaná monoklonální protilátka cílící na receptor CD20 na B lymfocytech a schválená pro léčbu relabující remitující i primárně progresivní formy RS, v dlouhodobých datech a jak v klinické praxi? Nejen na tyto otázky hledali odpovědi účastníci dvou satelitních sympozií, která společnost Roche uspořádala v rámci odborného programu 35. kongresu ECTRIMS 2019 (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) ve švédském Stockholmu.

Jak na úvodním sympoziu konstatoval docent Ashish Atreja, MPH, z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA, systémy zdravotnictví v současnosti nejsou připraveny na poskytování péče založené na hodnotách – tzv. value‑based care. „Hodnota představuje poměr kvality a ceny. V případě zdravotnictví je to tedy podíl výsledků či zkušeností relevantních pro pacienty a nákladů, ať už přímých, nebo nepřímých, které je potřeba vynaložit,“ připomněl s tím, že například více než polovina amerických nemocnic čelí pokutám za readmise ‒ tedy přijetí nazpět (Rau J, Kaiser Health News 2018). „Klíčem ke zlepšení zdravotní péče, k maximalizaci její kvality a společenské hodnoty je digitální medicína, zejména pak platformová řešení,“ zdůraznil docent Atreja.

V této souvislosti upozornil na iniciativu Rx.Health, první platformu, která integruje různé digitální nástroje, ať už pro edukaci pacientů, nebo sdílené rozhodování atp., a umožňuje digitální preskripci léčby i změny plánů péče s pomocí elektronických zdravotních záznamů či výsledků hlášených nemocnými. Lékaři tak mohou pracovat s nejnovějšími informacemi a adekvátně tomu přizpůsobovat management terapie. „Ukázalo se například, že díky této platformě, jež byla využita pro monitorování jedinců s městnavým srdečním selháním 30 dní od propuštění z nemocnice, došlo ke snížení readmisí o polovinu,“ komentoval docent Atreja a dodal, že téměř tři čtvrtiny pacientů aktivně používaly digitální technologie i nadále (Otobo, et al., JACC 2018). Zmínil se také o vlastní práci, randomizované studii u jedinců s idiopatickými střevními záněty, z níž vyplynulo, že ti, kteří byli vzdáleně sledováni pomocí platformy Rx.Health, udávali trojnásobné zlepšení kvality života oproti těm, kteří byli v kontrolním rameni (Atreja, et al., Journal of Crohn’s and Colitis 2017).

Chytré telefony na pomoc odhalení progrese

Tomu, jak mohou moderní technologie, tzv. big data a vzdálené monitorování pomoci lépe porozumět RS a zdokonalit péči o takto nemocné, se v dalším vystoupení věnoval profesor Helmut Butzkueven, PhD, z Monash University, Melbourne. „Naším úkolem v klinické praxi je snaha o zachování mozkových funkcí a minimalizace rizika disability,“ zdůraznil a upozornil na mezinárodní konsenzus MS Brain Health Initiative, který definuje základní (core), dosažitelné (achievable) a vysoké (aspirational) standardy kvality pro včasnou péči o pacienty s RS, které jsou zaměřeny na zdraví mozku (Hobart, et al., Multiple Sclerosis Journal 2018). Dosažitelné standardy, jež by měly být realistickým cílem pro většinu pracovišť, zahrnují následující algoritmus sledování – každých šest měsíců klinické hodnocení, posouzení cílů léčby a aktuálně preskribovaných léků, v případě suboptimální odpovědi nabídnout do čtyř týdnů alternativu; každý rok vyšetření magnetickou rezonancí (MR) a pravidelné zadávání pacientských dat do registru.

„V každodenní praxi se však musíme potýkat s různými překážkami či problémy plynoucími z toho, že jsme zkrátka všichni ‚jen‘ lidé, že naše nemocné sice vídáme pravidelně, ale ne tak často, a že se jim můžeme věnovat pouze po omezenou dobu během návštěvy ambulance,“ komentoval profesor Butzkueven s tím, že průběh RS se v čase mění, tudíž je obtížné monitorovat aktivitu nemoci mezi jednotlivými návštěvami. Skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) navíc nemusí vždy odrážet skutečný stav choroby. Díky kontinuálnímu vzdálenému „real‑time“ sledování je však možno snáze a hlavně včas zachytit symptomy či případné funkční změny, a tím odhalit progresi RS. „Využít k tomu můžeme třeba senzory ve smartphonech či jiných obdobných zařízeních, jež nám umožňují sběr, zpracování a analýzu rozličných dat,“ dodal přednášející a upozornil v této souvislosti na recentní práci Blockové, et al., publikovanou v JAMA Network Open 2019. Zařazeno do této studie bylo takřka 100 pacientů s relabující‑remitující (RR‑RS) či s primárně progresivní formou choroby (PP‑RS), u nichž byly po dobu jednoho roku dálkově monitorovány počty kroků za den měřené pomocí akcelerometru, který nosili na zápěstí. Ukázalo se, že snížení průměrného denního počtu kroků bylo asociováno s významným zhoršením výsledků klinických (např. testu chůze T25FW – Timed 25‑Foot Walk) i těch hlášených nemocnými. Pozoruhodné je, že k poklesu této fyzické aktivity došlo navzdory tomu, že skóre EDSS zůstalo stabilní, takřka u poloviny jedinců nebyly zaznamenány žádné změny u jiných standardně měřených parametrů. Osoby, jejichž počáteční průměrný počet kroků za den se pohyboval pod mediánem kohorty 4 766, měly vyšší pravděpodobnost klinicky významného zhoršení disability po 12 měsících.

Vzdálený monitoring pacienti vnímají pozitivně

Další velmi zajímavé údaje přinesla prospektivní nerandomizovaná studie FLOODLIGHT (Midagliaová, et al., Journal of Medical Internet Research 2019), která zahrnula 76 pacientů s RS a 25 zdravých kontrol. Jejím cílem bylo posoudit adherenci a spokojenost s aktivním testováním a pasivním monitorováním na dálku pomocí aplikací v chytrých telefonech či hodinkách po dobu 24 týdnů. Účastníci měli v pravidelných intervalech (denně, týdně, jednou za dva týdny nebo na vyžádání) absolvovat různé typy testů zaměřených na symptomy, náladu, kognici, funkce motoriky horních končetin, chůzi a držení těla. Z hlediska dvou posledních parametrů byli také sledováni pasivně. „V jednom z testů mají pacienti prstem obtáhnout naznačený tvar na displeji – čím rychleji a přesněji to zvládnou, tím lépe. Můžeme tak mj. analyzovat maximální rychlost kreslení, oblasti váhání či úplného zastavení pohybu a porovnat je s výsledky zdravých jedinců,“ vysvětlil profesor Butzkueven. Součástí testovací sady je i tzv. pinching test hodnotící průměrnou dobu mezi dvěma po sobě jdoucími pokusy o sevření virtuálního předmětu. „Zdá se, že tento test dobře koreluje s testem jemné motoriky horních končetin 9HPT (Nine‑Hole Peg Test), který je běžně používán v klinické praxi,“ dodal přednášející. Z výsledků studie FLOODLIGHT vyplynula 70% adherence k aktivnímu testování a 79% k pasivnímu monitorování, průměrné skóre spokojenosti činilo 73,7 ze 100. Více než 80 % nemocných s RS vnímalo testovací baterii tak, že měla minimálně přijatelný dopad na jejich každodenní činnosti.

Závěrem se profesor Butzkueven zmínil o mezinárodním neuroimunologickém registru MSBase zahrnujícím přes 65 000 pacientských záznamů z 35 zemí světa a o rozsáhlých národních registrech ze Švédska, Dánska, Francie a Itálie, které se spojily, aby poskytly údaje o více než 150 000 nemocných s RS, sdílely, sledovaly a vyhodnocovaly výsledky. „Takové robustní databáze nám spolu s ostatními informacemi získanými z chytrých mobilních zařízení poskytují ‚big data‘, která můžeme využít ve prospěch našich pacientů,“ shrnul.

Nutností jsou guidelines pro nakládání s digitálními daty

Doktorka Jiwon Ohová, PhD, z University of Toronto, Kanada, se pak zaměřila mimo jiné na to, zda jsou pacienti s RS připraveni akceptovat digitální monitoring ve všedním životě. Jak vyplývá z průzkumu Apolinário‑Hagenové, et al., který byl zveřejněn v JMIR Formative Research 2018 a zahrnul 98 nemocných s RS s průměrným věkem 47 let, každodenní používání chytrých telefonů bylo obvyklé, nicméně zkušenosti s aplikacemi specifickými právě pro RS měla zhruba jen třetina dotazovaných. K faktorům predikujícím záměr využívat takové aplikace přitom patřily zejména pozitivní očekávání ohledně selfmanagementu nemoci (p < 0,001) a sociální podpora (p = 0,001).

„Mezi potenciální výhody pro naše nemocné se nepochybně řadí lepší přístup k informacím či službám, adherence k léčbě, těsnější komunikace s lékařem a také posílení role pacientů,“ konstatovala doktorka Ohová. Upozornila rovněž na to, jaké jsou naopak překážky implementace vzdáleného monitoringu. Nutností je bezesporu ověření oproti stávajícím nástrojům – chytré telefony a jejich aplikace musejí prokázat schopnost identifikovat klinicky relevantní změnu RS a musejí být validovány pomocí různých běžně dostupných parametrů, jako jsou EDSS spolu s dalšími kompozitními, zobrazovacími a biologickými měřeními. Dále je třeba stanovit definice prahových hodnot pro klinické zhoršení RS, na jejichž podkladě bude možno včas změnit terapii či rozšířit intervence. A konečně nevyhnutelné bude etablovat optimální protokoly měření, které se pravděpodobně budou odlišovat při jednotlivých hodnoceních, např. vzhledem k aktivnímu versus pasivnímu monitorování. „Musíme mít k dispozici guidelines pro to, jak zaznamenávat, třídit, analyzovat a vykazovat digitální informace. Musíme zajistit bezpečnost pacientských údajů, infrastruktury pro obrovské objemy nových typů dat a důkazy o tom, že jsou tradiční a digitální endpointy rovnocenné,“ konstatovala doktorka Ohová s odkazem na práci Boehmea, et al., publikovanou v Drug Discovery Today 2019. „Vzdálené sledování nemocných s RS prostřednictvím moderních technologií nám umožní poskytovat skutečně personalizovanou a proaktivní péči, včasnější odhalení progrese choroby, a tudíž i snížení disability této populace,“ uzavřela s odkazem na obrázek 1.

Relabující a progresivní formy RS se překrývají

„Roztroušenou sklerózu musíme již od samého počátku vnímat jako onemocnění progresivní, bez ohledu na to, jak se projevuje. Nastal tedy čas změnit naše myšlení a zaměření,“ zdůraznil emeritní profesor Jerry S. Wolinsky z University of Texas Health Science Center at Houston, USA, který zahájil druhé sympozium společnosti Roche. Podle něj je potřeba relabující a progresivní formy RS chápat jako překrývající se fenotypy. Potvrzuje to i poolovaná analýza Kappose, et al., prezentovaná na kongresu ECTRIMS 2018 (abstrakt P547), do které byla zahrnuta data z randomizovaných klinických studií fáze III OPERA I a OPERA II s okrelizumabem versus interferonem beta‑1a (IFNβ‑1a), jež byly podávány pacientům s RR‑RS. Ukázalo se totiž, že i u poměrně značné části těchto jedinců dochází k progresi disability nezávisle na aktivitě relapsů (progression independent of relapse activity, PIRA) – v rameni s okrelizumabem u 18,5 % a s IFNβ‑1a u 23,3 % případů. Léčba okrelizumabem přitom vedla v porovnání s IFNβ‑1a ke statisticky významnému snížení rizika nejen PIRA, ale i rizika zhoršení souvisejícího s relapsem (relapse‑associated worsening, RAW), konkrétně o 22, resp. 55 %.

Jak dále uvedl profesor Wolinsky, pro lepší zachycení progrese RS lze použít kompozitní cílové ukazatele, jakým je i NEPAD (No Evidence of Progression or Active Dis­ease). V randomizované, placebem kontrolované studii fáze III ORATORIO u nemocných s PP‑RS dosáhlo tohoto cíle trojnásobně více jedinců léčených okrelizumabem v porovnání s placebem – 29,9 % vs. 9,4 % (relativní riziko [RR] 3,15; p = 0,001). „Zdá se, že NEPAD by se mohl stát senzitivním komplexním ukazatelem kontroly nemoci u pacientů s PP‑RS,“ komentoval výsledky své vlastní práce profesor Wolinsky (Annals of Neurology 2018).

Chronické léze jako terapeutický cíl

Přednášející rovněž připomněl, že existuje diskrepance mezi léčebným účinkem na zánětlivé léze a na progresi RS. K příčinám může patřit chronický zánět, lokální i globální atrofie mozku či neurodegenerace, které stojí za progresí, avšak nejsou zachyceny konvenčními MR skeny. Na několika recentních pracích pak profesor Wolinsky demonstroval, že se zhoršením disability pacientů s RS jsou asociovány chronické, pomalu se vyvíjející či rozšiřující se aktivní zánětlivé léze (slowly evolving/expanding lesions, SELs) – ať už detekované na MR pomocí susceptibilně vážených obrazů (Absintová, et al., JAMA Neurology 2019), nebo pomocí T2 a T1 vážených obrazů (Elliot, et al., Multiple Sclerosis Journal 2019; Elliot, et al., Brain 2019). Taková ložiska mohou zároveň představovat terapeutický cíl pro zpomalení progrese choroby.

Z poolovaných dat tří klinických studií s okrelizumabem například vyplývá, že podíl pacientů s minimálně jednou T2 SEL činil 68,2 % v případě RR‑RS a 71,9 % u PP‑RS. Jedinci s primárně progresivní formou měli vyšší průměrný počet SELs, T2 objem a celkovou T2 zátěž (Elliot, et al., Multiple Sclerosis Journal 2019). Prokázáno také bylo, že vysoce účinná léčba okrelizumabem oproti placebu zpomaluje změnu intenzity T1 signálu u SELs (Elliot, et al., Brain 2019). Závěrem profesor Wolinsky zdůraznil, že na základě vědecky podložené evidence je nutno RS vnímat komplexně, s ohledem na typ nástupu nemoci a tři klinické deskriptory – relaps s úplným zotavením, RAW a PIRA, jak ukazuje obrázek 2.

Efektivní terapie včas? Rozhodně ano!

Na měnící se paradigma léčby RS upozornil v další přednášce profesor Fredrik Piehl, PhD, z Karolinska Institutet, Švédsko. „Víme, že pokud se zaměříme na řešení krátkodobé aktivity choroby, nemusejí být dlouhodobé výsledky našeho snažení optimální a může postupně docházet k progresi,“ dodal a dokumentoval to na případu 35leté ženy s RR‑RS, u které nebyly mezi roky 2013–2018 detekovány žádné nové léze, došlo však ke zvýšení skóre EDSS z hodnoty 3 na 4 a pacientka se subjektivně cítila unavenější.

Jak konstatoval profesor Piehl, důkazy z klinických studií podporují koncept zavedení včasné, vysoce efektivní terapie RR‑RS. Například z nejnovější subanalýzy Hausera, et al., prezentované na kongresu American Academy of Neurology (AAN) 2019 (abstrakt P3.2‑054), vyplývá dlouhodobá redukce 48týdenní potvrzené progrese disability (confirmed disability progression, CDP) u nemocných s RR‑RS po pěti letech léčby okrelizumabem. Využita přitom byla poolovaná data ze studií OPERA I a OPERA II – během dvouleté dvojitě zaslepené fáze vedla terapie okrelizumabem k 57% snížení rizika CDP oproti terapii IFNβ‑1a (poměr rizik [HR] 0,43; p < 0,001). Ve tříleté otevřené extenzi pak z podávání okrelizumabu měli větší prospěch ti, kteří jím byli léčeni již od počátku, v porovnání s těmi, kteří byli na tuto léčbu převedeni z terapie IFNβ‑1a. Avšak i údaje z reálné praxe potvrzují, že včasně podaná účinná léčba je výhodnější oproti léčbě eskalační, neboť zpomaluje progresi disability (Hardingová, et al., JAMA Neurology 2019) a snižuje riziko konverze z RR‑RS do sekundárně progresivní formy (Brown, et al., JAMA 2019).

Okrelizumab významně snižuje koncentraci NfL…

„Všechna uvedená fakta vlastně podporuje i samotný mechanismus vzniku onemocnění, kdy je třeba cílit na klíčové struktury chronického zánětu – ektopické lymfoidní folikuly asociované s lokálním zánětem a se ztrátou neuronů a makrofágy zodpovědné za fagocytózu a oxidační poškození způsobené aktivovanými mikrogliemi,“ vysvětlil profesor Piehl s tím, že pacienty s RS v riziku progrese choroby pomáhají identifikovat nové biomarkery. Jedním z nich je i koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) v séru nebo mozkomíšním moku, která je ukazatelem neuroaxonálního poškození. Bylo zjištěno, že sérové koncentrace NfL korelují s atrofií mozku či se zvýšeným rizikem disability a také s léčebnou odpovědí. Bar‑Or, et al., ve své práci zveřejněné na kongresu ECTRIMS 2019 (abstrakt 152) mj. poukazují na to, že pacienti s RR‑RS (OPERA I) i PP‑RS (ORATORIO) mají po léčbě okrelizumabem významně sníženou koncentraci NfL v séru na hodnoty spadající do rozmezí zdravých kontrol – po 96 týdnech to bylo v porovnání s IFNβ‑1a u 43,4 % vs. 31 % jedinců (p < 0,001) oproti placebu u 15,7 % vs. 0,2 % (p < 0,001). Vyšší hodnoty NfL na počátku sledování byly asociovány s horší prognózou. „Je tedy zřejmé, že pokud zahájíme vysoce efektivní terapii RS včas, můžeme zpomalit progresi onemocnění či jí zabránit, zlepšit dlouhodobé výsledky našich nemocných i jejich kvalitu života,“ komentoval profesor Piehl.

…navíc má příznivý profil přínosu a rizika, jak potvrzuje praxe

Tomu, že zachování mozkové funkce pacientů s RS je stěžejním terapeutickým cílem a že právě okrelizumab má v tomto ohledu příznivý profil přínosu a rizika, se na závěr věnoval doktor Robert Bermel z Cleveland Clinic, USA. Jak vyplývá z údajů databáze MS PATH, zahrnující více než 5 500 nemocných s RR‑RS, v roce 2009 byla vysoce účinná terapie indikována jen u 9,4 % dosud neléčených jedinců (v celém souboru to bylo u 27,3 %), zatímco v roce 2018 to bylo již u 32,3 % (v celém souboru u 43,8 %). „Ačkoliv došlo k významnému navýšení v průběhu uplynulé dekády, většina nově diagnostikovaných pacientů v první linii stále tuto léčbu nedostává,“ zdůraznil přednášející s odkazem na práci McGinleyové, et al., prezentovanou na AAN 2019 (abstrakt S26.003). Podle konsenzu ECTRIMS/EAN (European Academy of Neurology) z roku 2017 však existuje shoda v tom, že pacienti s RR‑RS a špatnou prognózou by měli dostávat vysoce účinnou terapii (Montalban, et al., Multiple Sclerosis Journal 2018). Ověřit, zda je z hlediska mozkové atrofie a disability u těchto jedinců včasné podávání přípravků modifikujících chorobu, jako jsou okrelizumab, natalizumab, alemtuzumab a rituximab, efektivnější než eskalační či konvenční léčba první linie, mají probíhající randomizované studie DELIVER‑MS a TREAT‑MS, jejichž první výsledky jsou očekávány v roce 2022.

„Pokud máte možnost indikovat vysoce účinnou léčbu s přijatelným profilem bezpečnosti, ponecháte si ji na ‚horší časy‘, nebo využijete ‚okno příležitosti‘ co nejdříve? Současné důkazy, ať už z klinických studií, reálné praxe, nebo od samotných pacientů, naznačují, že druhá varianta je tou správnou cestou,“ konstatoval doktor Bermel a zmínil se při této příležitosti o zkušenostech s okrelizumabem z vlastního pracoviště, kde bylo od května 2018 tímto přípravkem léčeno 748 jedinců (tab. 1). Subanalýza 272 z nich (Moss, et al., ECTRIMS 2018, abstrakt P928), kteří byli sledováni po dobu alespoň šesti měsíců, ukázala, že 76 % mělo RR‑RS a 24 % PP‑RS, medián věku činil 42, resp. 56 let, doba od nástupu symptomů 12,6, resp. 10,4 roku, a gadoliniem enhancující léze byly přítomny u 36, resp. 17,6 % pacientů. „V porovnání s daty ze studií OPERA I, OPERA II a ORATORIO jsou naši nemocní starší, jejich choroba trvá déle a mají nižší základní aktivitu,“ upřesnil doktor Bermel. Před zahájením terapie okrelizumabem byl nejméně jeden vysoce účinný lék podáván 53 % osob s RR‑RS a 22 % s PP‑RS, přičemž minimálně tři takové léčby podstoupilo 56, resp. 33 % pacientů. Z výsledků dále vyplynulo, že okrelizumab byl dobře snášen – frekvence nežádoucích účinků byla o minimálně polovinu nižší než v klinických studiích, nejčastěji byly hlášeny infekce močových cest a horních cest dýchacích (shodně 22,8 %), u čtyř pacientů byla zaznamenána reaktivace herpes simplex. „Naše zkušenosti rovněž potvrzují efektivitu okrelizumabu – ve sledovaném období byly pouze u 10 pacientů řešeny klinické relapsy, většina z nich se objevila během prvních tří měsíců terapie,“ dodal doktor Bermel. Nakonec ještě poukázal na to, že dlouhodobé podávání okrelizumabu oddaluje invalidizaci pacientů s PP‑RS a jejich upoutání na invalidní vozík (potvrzené skóre EDSS ≥ 7), a to i při přechodu z placeba, jak naznačují 6,5letá data otevřené extenze studie ORATORIO (Wolinsky, et al., ECTRIMS 2019, abstrakt 159).

Redakčně zpracovala Ing. Jana Tlapáková