Přeskočit na obsah

Dlouhodobé přežití při monoterapii vemurafenibem

Souhrn:
Vemurafenib je účinný selektivní inhibitor BRAF V600, který prokazuje účinnost v léčbě metastazujících BRAF V600 pozitivních melanomů. Vyvolává četné léčebné odpovědi, prodlužuje dobu přežití bez progrese (PFS) i celkové přežití (OS). U určité části pacientů vzniká v průběhu 6–12 měsíců od zahájení léčby sekundární rezistence, kterou je možné oddálit kombinovanou léčbou inhibitory BRAF a MEK. Někteří nemocní mají prospěch z monoterapie inhibitory BRAF a přežívají bez progrese 24 měsíců i déle.

Key words: metastatic melanoma – BRAF V600 mutation – vemurafenib – monotherapy – long-term survival.

Summary:
Vemurafenib is a potent selective BRAF V600 inhibitor, which demonstrates high effectiveness in the treatment of metastatic BRAF V600 positive melanomas. Vemurafenib generates frequent response rates, prolonging both progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). In some patients, secondary resistance to vemurafenib can occur during the first 6–12 months of the treatment, which may be postponed by a combination of BRAF and MEK inhibitors. Some patients also benefit from monotherapy and survive for 24 months or longer without progression.

Úvod do problematiky

Zavedení selektivních inhibitorů BRAF V600 do léčby metastazujícího BRAF pozitivního melanomu znamenalo zásadní změnu v charakteru, četnosti i délce trvá­ní léčebných odpovědí. Klinické studie porovnávající účinnost vemurafenibu a dabrafenibu proti chemoterapii jednoznačně prokázaly vyšší četnost léčebných odpovědí a významné prodloužení doby do progrese i celkového přežití u pacientů s metastazujícím melanomem s prokázanou mutací BRAF V600, kteří byli léčeni inhibitory BRAF.

Vemurafenib patří mezi velmi účinné selektivní inhibitory BRAF V600E, ale prokázal účinnost i u melanomů nesoucích mutace V600K i V600D. Vysoká účinnost léčby vermurafenibem byla zaznamenána již ve studiích fáze I a II. Studie BRIM 2 potvrdila bezpečnost dávkování 960 mg 2× denně a následující registrační studie fáze III BRIM 3, do níž bylo zařazeno 675 pa­cientů, prokázala schopnost vemurafenibu vyvolat velmi rychlé a četné léčebné odpovědi. Objektivní léčebné odpovědi (objective response rate, ORR) bylo dosaženo u 48 % pacientů léčených vemurafenibem a pouze u 5 % pacientů, kterým byl podáván dacarbazin. Vemurafenib současně dokázal snížit riziko úmrtí o 63 % proti chemoterapii [1]. Na základě výsledků klinického hodnocení fáze II a III byl vemurafenib schválen lékovými agenturami FDA i EMA pro léčbu inoperabilního metastazujícího melanomu stadia III a IV. Od roku 2013 má úhradu též v České republice.

Určitou nevýhodou terapie inhibitory BRAF je možný vznik sekundární rezistence, která se objevuje většinou v průběhu 6−12 měsíců po zahájení léčby [2]. Jednou z možností jejího oddálení je kombinace inhibitorů BRAF a MEK, v případě vemurafenibu kombinace s cobimetinibem, což je v současné době v ČR možné pouze v rámci specifického léčebného programu. Naše zkušenosti nicméně ukazují, že existuje určitá skupina nemocných, kteří mají prospěch i z monoterapie inhibitory BRAF a přežívají bez progrese onemocnění 24 měsíců i déle.

Kazuistika

Pacientka, narozena 1953, se na naši kliniku dostavila poprvé v březnu 2012. Na levém stehně pozorovala několik let se zvětšující pigmentové ložisko, které v posledních měsících rostlo i vertikálně, občas svědilo, nekrvácelo. Byla indikována radikální excize s vyšetřením sentinelové uzliny.

Histologický závěr: jde o sekundárně nodulární maligní melanom výrazně hrubě pigmentovaný. Nádor je epiteloidní úpravy, nad nádorem je převážně výrazně atrofická epidermis s hyperkeratózou, v ojedinělém řezu zastižena zcela incipientní povrchová ulcerace. Na periferii nádoru zcela ojediněle zastižena řídká kulatobuněčná celulizace. Počet mitóz: 2/mm2. Šíření krevními ani lymfatickými cévami ani perineurální šíření nebylo nalezeno; T01,M8721/3, Clark IV, Breslow 4,8 mm. Sentinelová uzlina: výrazně atrofická lymfatická uzlina. Ve 12. sérii zastižen jeden klastr, v 15. sérii tři klastry izolovaných nádorových buněk silně pozitivních na HMB 45 o velikosti 0,85 mm, 0,13 mm a 0,05 mm.

Vzhledem k pozitivitě sentinelové uzliny bylaOBR. 1 Kožní metastázy před zahájením léčby (z archivu autorky). provedena exenterace levé inguiny, při které bylo odstraněno pět uzlin, všechny již bez metastatického postižení. Kvůli pokročilosti primárního nádoru (Breslow 4,8) a pozitivitě sentinelové uzliny byla následně indikována adjuvantní imunoterapie interferonem alfa, která však byla po třech měsících, v srpnu 2012, předčasně ukončena pro hematologickou toxicitu. Pacientka docházela dále pouze na kontroly a v srpnu 2013 se objevily mnohočetné kožní a podkožní metastázy v oblasti jizvy nad kolenem a na levém stehně. Byly silně pigmentované i amelanotické, lokalizované povrchově v kůži i zanořené v podkoží, při palpaci byly tužší konzistence. Jejich počet nebylo možné určit, jednalo se jistě o desítky či stovky lézí (obr. 1). Provedli jsme exstirpaci jednoho uzlíku k ověření diagnózy a vyšetření mutace BRAF. Histologicky byla potvrzena metastáza melanomu se známkami intravaskulárního, nejspíše lymfogenního šíření. Současně bylo provedeno vyšetření mutační analýzy genu b raf (V600) akreditovanou metodou Real Time PCR (Cobas) pomocí diagnostického testu cobas® BRAF Mutation test (certifikován CE IVD, dle standardního operačního postupu SOP PAT 14) se závěrem: Byla prokázána mutace v genu b raf (V600).

V prosinci 2013 jsme zahájili terapii vemurafenibem v dávce 960 mg 2× denně. Bylo možné pozorovat velmi rychlý nástup léčebného účinku, pro inhibitory BRAF typický; již po prvním měsíci došlo k významné regresi nálezu na levé dolní končetině. Za další 4 týdny došlo ke zlepšení palpačního nálezu, uzlíky se oploštily a dále mizely, jak je patrné na obr. 2, kde je současně možné poOBR. 2 Kožní metastázy dva měsíce po zahájení léčby (z archivu autorky).zorovat zhrubění kůže s folikulárně vázanými hyperkeratotickými papulemi načervenalé barvy jako typický průvodní znak kožní toxicity při terapii inhibitory BRAF. Regrese kožních a podkožních metastáz pokračovala dále v průběhu léčby, od 6. měsíce již nebyla ložiska palpovatelná a přetrvávaly pouze ojedinělé našedlé plošky v místech původních pigmentovaných metastáz. Současně nebyly přítomny známky orgánového postižení, a proto jsme od šestého měsíce hodnotili odpověď na léčbu jako kompletní remisi onemocnění, která přetrvává i nyní, 3 roky po zahájení podávání vemurafenibu (obr. 3). Toxicita léčby byla velmi mírná. Kromě typického zhrubění kůže s folikulárními hyperkeratózami se v průběhu 2. měsíce léčby objevil ložiskový OBR. 3 Kožní metastázy dva roky po zahájení léčby (z archivu autorky).toxo­alergic­ký exantém postihující horní partie stehen a paží. Odezněl po aplikaci jedné ampule Diprophosu i.m. (betamethason), bez nutnosti ukončení či přerušení terapie vemurafenibem.

Mezi 4.–6. měsícem léOBR. 4 Mnohočetné keratotické výrůstky a keratoakantomy v obličeji (z archivu autorky).čby se začaly objevovat mnohočetné keratotické výrůstky zejména na obličeji, které se ale v následujících několika týdnech spontánně odloučily i při pokračující léčbě (obr. 4). Ve stejném období vyrostl rychle v průběhu 2−4 týdnů na pravém předloktí nodul s centrálním keratotickým čepem. Klinický obraz byl nejbližší keratoakantomu a tato diagnóza byla potvrzena i histologicky. V následujících týdnech léčby tvorba keratoakantomů, tak jak pozorujeme u většiny nemocných, i přes pokračování terapie vemurafenibem spontánně ustala a původní keratotické výrůstky se odloučily. Pacientka přežívá při monoterapii vemurafenibem v současné době již 36 měsíců v kompletní remisi onemocnění.

Diskuse

Z klinické praxe je zřejmé, že existují pa­cien­ti s metastazujícím melanomem, pro něž je monoterapie inhibitory BRAF pří­nos­ná a nedochází u nich ke vzniku získané rezistence v odstupu 6–12 měsíců od zahájení léčby. Za časné selhání léčby je většinou považována progrese do 6 měsíců, jako dlouhodobá odpověď se naopak hodnotí její přetrvávání déle než 12 měsíců. Je nezbytné vědět, že pokračující léčba může být dlouhodobě přínosná také u nemocných s mírnou progresí onemocnění. Pokud například dojde ke vzniku solitární chirurgicky řešitelné metastázy, je nejvhodnějším postupem její odstranění a pokračování v terapii inhibitory BRAF, které mohou být i nadále účinné a jsou schopné udržet onemocnění v remisi. ­Nicmé­ně vy­ti­po­vat předem nemocné, u kterých můžeme očekávat dlouhodobou remisi a dlouhodobé přežití, je v současné době prakticky nemožné. Jedním z důvodů je, že neznáme prediktivní faktory dlouhodobé odpovědi na léčbu. Řada prací hodnotí retrospektivně v klinických studiích různé charakteristiky léčených pacientů, které by mohly průběh onemocnění a odpověď na léčbu ovlivňovat. Mezi nejvýznamnější ukazatele patří zejména hodnota laktátdehydrogenázy (LDH), velikost nádorové masy před zahájením léčby a celkový stav pacientů (dle škály Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG).

Naše pacientka měla stovky kožních a podkožních metastáz na levém stehně a v podkolení, jednalo se o chirurgicky neřešitelný stav, nicméně celkový objem nádorové masy byl jistě menší, než by byl například při postižGRAF 1 Aktivita laktátdehydrogenázy zaznamenaná u pacientky v průběhu léčby (z archivu autorky).ení vnitřních orgánů. V době zahájení léčby byla v celkově dobrém stavu hodnoceném jako ECOG 0. Před podáním léčby měla normální hodnotu LDH − 3,0 µkat/l (meze 2,2–3,6 µkat/l), již po prvním měsíci léčby ale došlo k mírné elevaci nad normu 4,1 µkat/l a dále hodnoty kolísaly v rozmezí 3,9–7,8 µkat/l. V těchto mezích se hodnoty LDH pohybují i v současnosti, aniž by došlo k progresi onemocnění (graf 1).

Závěr

Případ naší pacientky potvrzuje data z řady dalších prací, jež ukazují, že existuje skupina nemocných, u kterých je možné dosáhnout dlouhodobého přežití i pouhou monoterapií inhibitory BRAF. Jsou to zejména nemocní v dobrém celkovém stavu hodnoceném jako ECOG 0 a s malým objemem nádorové masy před zahájením léčby [3]. I když je zřejmé, že základní léčbou pro pacienty s metastazujícím BRAF pozitivním melanomem bude kombinovaná terapie inhibitory BRAF a MEK, jsou tato pozorování důležitá například pro pacienty, kteří z různých důvodů nebudou moci kombinovanou léčbu podstoupit. Nezodpovězenou otázkou prozatím zůstává, jak dlouho po dosažení kompletní remise léčbu inhibitory BRAF podávat. V současné době již máme pacienty léčené nepřetržitě pět let s mnohaletou kompletní remisí, a tak se samozřejmě nabízí otázka, zda je nezbytné trvalé podávání terapie.

Seznam použité literatury

  • [1] Chapman PB, Hauschild A, Robertm C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507−2516.
  • [2] Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L, et al. Acquired BRAF inhibitor resistance: a multicenter meta‑analysis of the spectrum and frequencies, clinical behavior, and phenotypic associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer 2015; 51: 2792–2799.
  • [3] Puzanov I, Amaravadi RK, McArthur GA, et al. Long‑term outcome in BRAF V600 melanoma patients treated with vemurafenib: patterns of disease progression and clinical management of limited progression. Eur J Cancer 2015; 51: 1435−1443.

Sdílejte článek

Doporučené

Studie HEART-FID

30. 4. 2024

Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory…

Studie NOAH-AFNET 6

30. 4. 2024

Epizody rychlé frekvence síní (atrial high‑rate episodes, AHRE) jsou síňové arytmie detekované implantovanými srdečními zařízeními. Dosud nebylo…