Dosažení remise u pacientů s RA stále v popředí zájmu odborníků

Podle současných doporučení by u každého pacienta s revmatoidní artritidou měla být v ideálním případě terapeutickým cílem remise, optimálně setrvalá. Její dosažení není ani přes pokroky v biologické léčbě jednoduché, jak vyplývá z dat klinických studií i z reálné praxe. Naději na zlepšení by však mohly přinést inhibitory Janusových kináz.

Úvodem sympozia společnosti AbbVie na kongresu EULAR 2019 v Madridu se profesorka Maya Buchová, PhD, z L
eeds Institute of Rheumatic & Musculoskeletal Medicine, Velká Británie, zabývala tím, co vlastně definuje remisi. Připomněla, že management terapie revmatoidní artritidy (RA) se v posledních několika desetiletích dramaticky změnil. „Před 30 lety byl zánět často obtížně řešitelný, u mnoha nemocných docházelo k výraznému poškození kloubů, ke ztrátě jejich funkce a k disabilitě. Postupem času jsme se naučili optimalizovat použití metotrexátu, vytvořili spolehlivé nástroje pro klinické hodnocení RA a přijali koncept léčby k cíli,“ uvedla. Do klinické praxe byly zavedeny biologické a cílené syntetické léky modifikující chorobu (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs), jejichž indikace v současnosti umožňuje účinnější kontrolu zánětu a u části pacientů dosažení remise.

Není remise jako remise

Jak dále upozornila profesorka Buchová, aktuálně existují následující definice remise RA – podle kompozitních nástrojů DAS28 (Disease Activity Score 28; ≤ 2,6), CDAI (Clinical Dis­ease Activity Index; ≤ 2,8), SDAI (Simplified Disease Activity Index; ≤ 3,3) nebo kritérií ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) Boolean (≤ 1 pro každou komponentu; primárně určena pro výzkumné účely). Ve všech skóre jsou využity parametry počtu oteklých (SJC) a citlivých (TJC) kloubů, celkové hodnocení pacientem (PGA) a hodnoty C reaktivního proteinu (CRP), vyjma CDAI. Indexy aktivity CDAI a SDAI zahrnují navíc celkové hodnocení lékařem, jejich výpočet je ovšem nejjednodušší, neboť vzniká prostým součtem daných komponent.

„V případě DAS28 mají transformace a matematické vážení jednotlivých proměnných za následek silnější vliv TJC než SJC a také vysoký podíl reaktantů akutní fáze na výsledné hodnotě. Skóre vypočtená pomocí CRP jsou nižší než při použití dat o rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR), mohou tedy podhodnocovat aktivitu choroby,“ komentovala profesorka Buchová a dokumentovala to na práci Fleischmanna a kol. publikované v RMD Open 2017. Z ní vyplynulo, že DAS28 CRP ve výši 4,6 odpovídá mezní hodnotě vysoké aktivity nemoci 5,1 pro DAS28 ESR, v případě nízké aktivity (LDA) to je 2,9 vs. 3,2 a při remisi 2,4 vs. 2,6. „Musíme si však uvědomit, že jedinci, kteří jsou klasifikováni jako nemocní v remisi podle DAS28, mohou mít dost často přetrvávající symptomy – únavu, bolest či ranní ztuhlost,“ zdůraznila přednášející s odkazem na recentní systematický přehled literatury (Ishida, et al., Modern Rheumatology 2018): „Pacienti si dále stěžovali na zhoršenou produktivitu práce, kvalitu života nebo poruchy spánku, a to navzdory dosažení stanovených klinických cílů.“

Pokud se týká kritérií ACR/EULAR Boolean, v každém časovém okamžiku musí pacient splňovat všechny tyto podmínky – TJC ≤ 1, SJC ≤ 1, PGA ≤ 1 a CRP ≤ 1 mg/dl. „Takto definovaná remise je považována za vysoce striktní a dosud není široce využívána. Nemocní jí málokdy dosahují, v klinických studiích obvykle 4–20 %, v reálných pak jen 5–6 %,“ uvedla profesorka Buchová s tím, že hlavním důvodem nedosažení remise je hodnocení pacientů (PGA > 1), přičemž nejvýznamnějším faktorem je bolest (Studenic, et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2012). Závěrem konstatovala, že z hlediska striktnosti jsou nejpřísnější právě kritéria ACR/EULAR Boolean, následují CDAI a SDAI a nejsnáze dosažitelná je remise podle DAS28. „Je ovšem zřejmé, že současné definice remise RA nemusejí vždy odrážet úspěšnost terapie a že bychom měli usilovat o optimalizaci výsledků nejen z pohledu klinického, ale i pacientského,“ dodala.

Imunogenicita biologik brzdí lepší výsledky

Jednoduchou otázkou, proč je důležité usilovat o vyřešení symptomů a projevů RA, zahájil další přednášku profesor Peter Taylor, PhD, z University of Oxford, Velká Británie. Bezmála 94 % posluchačů v publiku se shodlo na tom, že je to z důvodu zlepšení kvality života (QoL), fyzické funkce, zvýšení produktivity práce a redukce nutnosti ortopedického výkonu. „Víme, že koncept T2T – ‚treat to target‘ (léčba k cíli) – i doporučení EULAR poukazují na remisi jako na optimální cíl,“ konstatoval profesor Taylor. Dodal, že včasný a agresivní terapeutický přístup vede k účinnější kontrole RA. Potvrzuje to mj. studie z reálné praxe Lampropoulose a kol. uveřejněná v Clinical and Experimental Rheumatology 2017, v níž byla strategie léčby k cíli pomocí biologických přípravků asociována s pravděpodobností dosažení remise nebo LDA ve srovnání s obvyklou péčí (HR 1,71; p = 0,004) vyšší o 71 %.

„Pacienti, kteří se nacházejí v remisi, zkrátka mají lepší výsledky klinické i ty hodnocené samotnými nemocnými,“ zdůraznil profesor Taylor a dokumentoval to na výsledcích nedávno publikované nizozemské práce Versteega a kol. (Clinical Rheumatology 2018). Z nich vyplynulo, že přístup T2T vedl k průměrnému poklesu skóre DAS28 ze 4,93 na 2,49 po 12 měsících a nadále zůstal stabilní, v remisi se přitom nacházelo 63 % nemocných. Došlo také ke zlepšení QoL hodnocené pomocí dotazníku SF 36. Jiné studie pak prokazují, že dosažení remise je spojeno se snížením disability, se zlepšením fyzických funkcí a produktivitou práce (Radnerová, et al., Arthritis Research & Therapy 2014), s nižší pracovní neschopností a s méně častými odchody do důchodu (Puolakka, et al., Arthritis & Rheumatology 2005) nebo s příznivějšími dlouhodobými výsledky v podobě poklesu incidence velkých ortopedických operací (Nikiphorou, et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2016).

Profesor Taylor posléze na výsledcích různých randomizovaných klinických hodnocení poukázal na skutečnost, že se zavedením biologických DMARDs, jako jsou inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) či interleukinu 6 (IL 6), se podíl pacientů s RA v remisi zvýšil. V případě nedostatečné odpovědi na konvenční syntetické DMARDs, zejména metotrexát (MTX), byla remise podle DAS28 zaznamenána přibližně u 25–40 % nemocných léčených biologiky. Ukazuje se rovněž, že k vymizení symptomů a projevů nemoci může dojít i u pacientů s neadekvátní reakcí na předchozí biologickou terapii, a to díky přechodu na jiné biologikum. „Jistou limitací v dosažení setrvalé remise je imunogenicita. Víme, že protilátky proti léku se vyskytují až u třetiny jedinců léčených biologickými DMARDs, především inhibitory TNFα. K rozvoji těchto protilátek přitom dochází nejčastěji v prvních 28 týdnech od zavedení terapie,“ uvedl profesor Taylor s tím, že imunogenicita je asociována s horší klinickou odpovědí a se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. Riziko vzniku protilátek proti léku může ovlivnit mnoho faktorů, např. strategie léčby či úroveň zánětu při diagnóze (Schaeverbeke, et al., Rheumatology 2016). „I přes pokroky v biologické léčbě RA se stále značná část nemocných nenachází v remisi,“ shrnul profesor Taylor.

Co přináší „real world“ evidence

Na to, jaký podíl pacientů s RA dosahuje remise v běžné klinické praxi, se zaměřila profesorka Claire Bombardierová z University of Toronto, Kanada. Zhruba pětina účastníků sympozia se domnívala, že je to 10–20 %, nebo 30–50 %, případně, že jsou tyto informace neznámé. Desetina si myslela, že je to maximálně 10 %, a třetina, že jde o 20–30 %, což je podle přednášející správný odhad. Jak uvedla, „real world“ evidence pracuje s daty rozsáhlých heterogenních populací pacientů, kteří by do randomizovaných klinických studií jinak nebyli zařazeni (např. těhotné ženy, jedinci s mnoha komorbiditami). Další výhodou je, že představuje cenný zdroj informací o dlouhodobé účinnosti i bezpečnosti a umožňuje srovnání léčby při absenci „head to head“ studií. Nevýhodou může být, že probíhá v podmínkách rutinní praxe, tedy nekontrolovaných.

Profesorka Bombardierová připomněla, že po celém světě vzniklo několik klíčových národních klinických registrů pro revmatologii. „Problémem je, že každý z nich má svá specifika, proto mohou být jednotlivé údaje včetně těch o dosažení remise velmi různorodé,“ zdůraznila. Mezi potenciální zdroje variability patří použitá kritéria/definice remise, její sledování v určitém časovém bodě, kontinuálně nebo kumulativně, doba trvání nemoci, počet předchozích linií terapie, regionálně specifická zdravotní péče či přístup k léčbě. „Téměř všechny registry pracují s remisí DAS28, mnohé z nich také uvádějí remisi podle CDAI a SDAI, méně často pak podle kritérií ACR/EULAR Boolean,“ upřesnila přednášející.

Registry ‒ setrvalá remise pod 30 %

V této souvislosti se profesorka Bombardierová mj. zmínila o nedávné práci Yu a kol., která byla publikována v Clinical Rheumatology 2019. Jednalo se o systematický přehled a metaanalýzu 31 studií z reálné praxe zahrnující 82 450 pacientů s RA. Z výsledků vyplynulo, že díky biologické léčbě dosáhlo remise DAS28 < 2,6 – použité v 21 zahrnutých registrech – po třech měsících 17 % nemocných, po šesti měsících 16 %, po 12 měsících 22 % a po 24 měsících 24 % pacientů. Dále bylo prokázáno, že rozmezí pacientů, kteří dosáhli po šesti měsících remise, bylo napříč studiemi poměrně variabilní, zejména při použití skóre DAS28 (9,1–40 %), v případě CDAI (8,1–23,4 %), SDAI (12–24,9 %) a při užití kritérií ACR/EULAR Boolean (6–10,3 %) byly rozdíly nižší. „Tato práce tedy potvrdila, že remise je bez ohledu na použitá kritéria poměrně vzácným jevem a že podle kritérií DAS28 je dosažitelná nejsnáze, podle ACR/EULAR Boolean naopak nejhůře,“ komentovala profesorka Bombardierová.

Obdobná data přinesla i nejnovější práce Einarssona a kol. zveřejněná v Rheumatology (Oxford) 2019 a využívající údaje ze švédského registru s více než 29 000 pacienty. Kdykoliv během sledování s mediánem 10,6 roku byla setrvalá remise RA (dosažena 2× po sobě v průběhu nejméně 6 měsíců) hlášena u 42 % osob při použití kritéria DAS28 ESR, 22 % při CDAI, 21 % při SDAI a 18 % při užití kritérií ACR/EULAR Boolean. Pokud jde o prediktivní markery, profesorka Bombardierová rovněž upozornila na studii z kanadského registru ORBI (Popeová, et al., RMD Open 2018), která zahrnula 970 pacientů s RA. Podíl těch s přetrvávající remisí (CDAI ≤ 2,8) během průměrné doby sledování tři roky byl významně vyšší při pozitivitě protilátek proti citrulinovaným proteinům (ACPA) a při pozitivitě revmatoidního faktoru, přičemž pacienti dosáhli i rychlejší odpovědi na léčbu. Z amerického registru CORRONA zase vyplývá, že dosud neléčení jedinci se středně závažnou RA jsou díky podávání biologik v remisi nebo mají LDA častěji ve srovnání s pacienty s těžkou formou nemoci (Kavanaugh, et al., Rheumatology 2017). „Prezentovaná data potvrzují, že stále existují nenaplněné potřeby v podobě efektivní léčby RA, která by zajistila dlouhodobou remisi u většího počtu nemocných, než je dnes obvyklých méně než 30 %,“ uzavřela profesorka Bombardierová.

Redakčně zpracovala Ing. Jana Tlapáková