Echokardiografické změny funkce levé komory a kvalita života u chronického srdečního selhání (podstudie SHIFT)

Studie SHIFT ukázala příznivý účinek ivabradinu u nemocných s chronickým srdečním selháním, sinusovým rytmem a klidovou frekvencí vyšší než 70 tepů za minutu. Cílem první podstudie bylo zjistit účinek ivabradinu na změny funkce levé komory pomocí echokardiografie, kde ivabradin významně zvýšil ejekční frakci levé komory a snížil konečné objemy levé komory na konci systoly i diastoly. Druhá podstudie zkoumala změny kvality života u nemocných léčených ivabradinem či placebem. I v této podstudii došlo po léčbě ivabradinem ke statisticky významnému zlepšení hodnocení kvality života. Obě podstudie potvrdily příznivý účinek ivabradinu u nemocných s optimální léčbou srdečního selhání, včetně maximální tolerované dávky betablokátorů a srdeční frekvence sinusového rytmu vyšší než 70 tepů za minutu.

Úvod

 Chronické srdeční selhání je časté, závažné a ekonomicky zatěžující onemocnění, které postihuje zhruba 2–3 % populace. Odhaduje se, že v České republice trpí chronickým srdečním selháním 100 000–150 000 pacientů [1, 2]. I při léčbě, která se za poslední dvě desetiletí podstatně zkvalitnila, je prognóza tohoto onemocnění stále velmi závažná [3]. Vývoj nových terapeutických přístupů je proto žádoucí. Standardní farmakologická léčba zahrnuje betablokátory a antagonisty systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), diuretika a eventuálně digoxin [1]. Přidání betablokátorů do terapie snižuje morbiditu a mortalitu více než léčba samotnými antagonisty RAAS [4].
V epidemiologických a observačních studiích se zvýšená klidová srdeční frekvence ukázala jako rizikový faktor úmrtí a výskytu kardiovaskulárních komplikací [5].

Ivabradin je specifický inhibitor If proudu v sinoatriálním uzlu. Na rozdíl od betablokátorů nemá ivabradin vliv na kontraktilitu myokardu ani na vedení vzruchu v srdci dokonce ani u pacientů s narušenou systolickou fun-
kcí [6].

Studie SHIFT u 6505 pacientů ukázala, že ivabradin přidaný k léčbě vedené podle stávajících doporučení (prakticky všichni pacienti dostávali inhibitor ACE či sartan, blokátor receptoru pro aldosteron a betablokátor) podstatně a statisticky významně snižuje hlavní rizika spojená se srdečním selháním. U nemocných lé-
čených ivabradinem kleslo relativní riziko výskytu primárního sledovaného ukazatele (kardiovaskulární mortalita nebo hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání) o 18 % v porovnání s podáváním placeba (p < 0,0001) [7]. O této studii jsme podrobně informovali v minulém ročníku tohoto časopisu [8].

Echokardiografická podstudie

 V patofyziologii srdečního selhání hraje důležitou roli remodelace srdce, která byla u pacientů se srdečním selháním potvrzena jako prognostický faktor [9]. Ukázalo se, že zvětšení levé komory je spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích srdečních příhod, přičemž snížená ejekční frakce (EF) představuje spolehlivý prediktor vzniku kardiovaskulárních příhod a celkové mortality. Účinky betablokády, inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu či blokáda AT1-receptoru pro angiotenzin II a srdeční resynchronizační léčba spočívají mimo jiné i v příznivém ovlivnění remodelace srdce [9, 10].

V rámci studie SHIFT byla proto uskutečněna předem plánovaná echokardiografická podstudie, jejímž cílem bylo zhodnotit účinky ivabradinu ve srovnání s placebem na remodelaci a funkci levé komory srdeční u 411 pacientů s kardiálním selháním [11].

Výsledky echokardiografické podstudie prokazují regresi remodelace se statisticky významným zmenšením objemů LK a zvýšením EF po osmi měsících léčby ivabradinem ve srovnání s placebem. Léčba ivabradinem významně snížila index objemu LK na konci systoly, tedy primární sledovaný cíl, ve srovnání s placebem (p < 0,001). Ivabradin snížil také index objemu LK na konci diastoly (p = 0,002) a zvýšil ejekční frakci EF (p < 0,001). Tyto příznivé účinky ivabradinu byly pozorovány ve všech předem specifikovaných podskupinách a nezávisely na vstupní hodnotě EF, etiologii srdečního selhání nebo na léčbě betablokátory či inhibitory RAAS, které užívalo více než 90 % pacientů. Cílem podstudie bylo také hledat spojitost mezi echokardiografickými parametry a klinickými kardiovaskulárními příhodami. Nález zlepšení funkce LK při léčbě ivabradinem prokazuje, že i při moderní léčbě srdečního selhání lze dosáhnout další regrese remodelace srdce a zpomalení progrese onemocnění [11].

Podstudie zkoumající změny kvality života

Srdeční selhání navíc významným způsobem ovlivňuje kvalitu života související se zdravotním stavem pacienta (Health-related Quality of Life, HQoL), a to i ve srovnání s jinými chronickými onemocněními. Cílem druhé podstudie bylo zhodnotit účinek ivabradinu na kvalitu života (HQoL) a zjistit, zda vstupní skóre HQoL souvisí s rizikem výskytu sledovaných parametrů a zda se změny srdeční frekvence (SF) pozorované při podávání ivabradinu mohou projevit v podobě příznivějších skóre HQoL současně s nižším výskytem příhod u nemocných s chronickým srdečním selháním a se systolickou dysfunkcí [12]. Kvalita života související se zdravotním stavem se hodnotila pomocí dotazníku KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), který se vyplňoval při vstupním vyšetření, dále po 4, 12 a 24 měsících randomizované léčby a při posledním kontrolním vyšetření. Skóre z dotazníku KCCQ odpovídá přímo úměrnému vztahu, že čím vyšší je skóre, tím lepší je subjektivně hodnocený zdravotní stav daného pacienta [13]. Ivabradin ve srovnání s placebem u pacientů se systolickým chronickým srdečním selháním zlepšil výsledky KCCQ o 1,8 bodu v CSS a o 2,4 bodu v OSS (adjustováno na placebo; p = 0,02, respektive p < 0,01). Ještě důležitější je zjištění, že pokles SF při podávání ivabradinu byl spojen se zvýšením skóre HQoL spolu se snížením výskytu primárních sledovaných parametrů. Podstudie studie SHIFT je tak první, která nejenže prokazuje, že klidová SF negativně koreluje s hodnotou HQoL, ale že i změna SF souvisí se změnou skóre HQoL po 12 měsících a že tento příznivý vliv zůstává zachován po dlouhou dobu. Navíc byla horší vstupní hodnota HQoL (tj. nižší skóre KCCQ) spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního úmrtí nebo s hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání (primární sledovaný parametr) [12]. Není pochyb o tom, že symptomy a subjektivní pocit pohody na straně pacienta představují nejenom významný cíl samotné léčby, protože zjištění spolu s předchozími zkušenostmi ukazuje, že zlepšení HQoL se může projevit i v delším přežití [14]. A to by mělo být součástí léčebného cíle u pacientů se srdečním selháním.

Současná medicína požaduje, aby nové léky prokázaly nejen klinické účinky, ale také bezpečnost v reál-
né praxi. Ivabradin snižuje SF selektivní inhibicí If proudu [15], který určuje rychlost diastolické depolarizace v buňkách primárního pacemakeru. Ve studii SHIFT byl ivabradin podáván prakticky u všech pacientů v kombinaci s betablokátory. V rámci plánované echokardiografické podstudie SHIFT s 24hodinovým ambulatorním monitorováním EKG se tak naskytla možnost zhodnotit kardiální bezpečnost ivabradinu u pacientů se srdečním selháním. Výsledky podstudie u 501 pacientů po 8 měsících sledování ukázaly, že ivabradin snížil průměrnou 24hodinovou SF o 9,5 tepu za minutu, na rozdíl od placeba. Podávání ivabradinu nevedlo ke zvýšenému výskytu závažných bradykardií (SF < 30 tepů/min) či síňo-komorové (AV) blokády. Podstudie pak potvrdila vysokou kardiální bezpečnost ivabradinu u pacientů se srdečním selháním léčených blokátory RAAS a betablokátory [16].

Závěr

 Ivabradin jako specifický blokátor If kanálů v sinusovém uzlu ukázal v echokardiografické podstudii, že snížení srdeční frekvence zlepší parametry systolické funkce levé komory a v podstudii sledující kvalitu života nemocných s chronickým srdečním selháním vedlo snížení SF ivabradinem ke zlepšení kvality života. Proto i v inovovaných doporučeních pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání České kardiologické společnosti je ivabradin doporučen pro léčbu nemocných s projevy srdečního selhání a sinusovým rytmem, který je vyšší než 70 tepů za minutu i při maximální léčbě betablokátory a inhibitory systému RAAS [1].