Fixní trojkombinace pro dvě diagnózy

Souhrn:
Vítovec J, Špinar J, Špinarová L. Fixní trojkombinace pro dvě diagnózy. Remedia 2019; 29: 140–143.
Hypertenze a dyslipidemie jsou nejvýznamnější rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, které se vyskytují velmi často společně. Asi 70 % nemocných s hypertenzí trpí současně poruchou metabolismu lipidů. Základem léčby hypertenze jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory kalciových kanálů, základem léčby dyslipidemie statiny. Ve studii ASCOT měla kombinace perindopril a amlodipin vyšší účinek na snížení počtu kardiovaskulárních příhod než kombinace betablokátor a diuretikum a přidání atorvastatinu tuto účinnost ještě potencovalo. To dává základ fixní kombinaci perindoprilu a amlodipinu s atorvastatinem v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Pozitivní efekt fixních kombinací oproti monoterapii stejnými přípravky byl opakovaně prokázán především ve studiích zaměřených na hypertenzi. Fixní trojkombinace atorvastatin/perindopril arginin/amlodipin výrazně zvyšuje adherenci nemocných k léčbě a umožňuje účinnější kontrolu obou kardiovaskulárních rizikových faktorů ‒ hypertenze i dyslipidemie ‒ jak v primární, tak v sekundární prevenci.

Summary:|
Vitovec J, Spinar J, Spinarova L. Fixed triple combination for two diagnoses. Remedia 2019; 29: 140–143.
Hypertension and dyslipidemia are the most important risk factors of cardiovascular diseases which appear very frequently together. About 70% of hypertensive patients suffer from dyslipidemia. The first line treatment of hypertension consists of ACE inhibitors and dihydropyridines; the first line treatment for dyslipidemia are statins. The combination of perindopril + amlodipine was more effective on cardiovascular events of hypertensive patients than combination betablocker/diuretic in the ASCOT study and the addition of atorvastatin potentiated this effect. This is a clear evidence of positive effect of combination atorvastatin/perindopril/amlodipine in the primary prevention. The positive effect of fixed combinations compared with monotherapies of the same components was repetitively confirmed, especially in hypertensive studies. Fixed triple combination atorvastatin/perindopril arginin/amlodipine increases the adherence of patients to the treatment and this enables a more effective control of both risk factors – hypertension and dyslipidemia in primary as well as secondary prevention.

Key words: hypertension, hyperlipidemia, amlodipine, atorvastatine,perindoprilum, fixed combination

Arteriální hypertenze svou vysokou prevalencí v dospělé populaci v průmyslově vyspělých zemích (20‒50 %) představuje závažný zdravotní problém [1‒3]. Zároveň je spolu s kouřením, diabetem, hyperlipidemií a obezitou (zejména abdominální) i jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů vzniku cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a ischemické choroby tepen dolních končetin (ICHDK). Vztah mezi výškou krevního tlaku a výskytem kardiovaskulárních komplikací je téměř lineární [1,2].

Prevalence hypertenze v České republice v dospělé populaci ve věku 25‒64 let se pohybuje kolem 35 % se zřetelným nárůstem ve vyšších věkových skupinách. Tyto údaje vycházejí ze screeningového vyšetření náhodně vybraného reprezentativního vzorku populace. Průzkumy v letech 1997‒2007 doložily nárůst kombinační léčby hypertenze v ČR [4] a podobný trend je i ve světě [5]. Dvojkombinace k dosažení cílového tlaku dle těchto průzkumů je nutná asi u třetiny hypertoniků a dalších 20‒30 % nemocných potřebuje trojkombinaci, což dokazují i data o použití trojkombinací z klinických studií [5‒7].

Rozsáhlá retrospektivní klinická studie provedená u téměř 90 000 pacientů s arteriální hypertenzí sledovaných po dobu nejméně 10 let prokázala, že kardiovaskulární riziko začíná významně stoupat od hodnoty systolického krevního tlaku 150 mm Hg. Dle výsledků této studie by tedy u nemocných se systolickým krevním tlakem 150 mm Hg měla být do jednoho měsíce farmakoterapie zintenzivněna a kontroly krevního tlaku by mělo být dosaženo do dvou měsíců [8].

Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze a od počátku devadesátých let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob [9,10]. V léčbě tohoto onemocnění využíváme jak prostředky farmakologické, tak i nefarmakologické. Léčbu vyžaduje i hypertenze starších osob ve věku nad 65 let a izolovaná systolická hypertenze [11].

Dyslipidemie představují skupinu metabolických onemocnění hromadného výskytu, která jsou charakterizována především patologicky zvýšenými koncentracemi lipidů nebo lipoproteinů v plazmě. Jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolismu lipoproteinových částic, které zajišťují plazmatický transport tukových látek (cholesterolu, triglyceridů, fosfolipidů a mastných kyselin). Často se ale zvýšení hodnoty některé frakce krevních lipidů kombinuje se snížením koncentrace HDL cholesterolu.

• izolovaná hypercholesterolemie (pouze zvýšení hodnoty cholesterolu),
• izolovaná hypertriglyceridemie (pouze zvýšení hodnoty triglyceridů),
• smíšená hyperlipidemie (zvýšení hodnoty cholesterolu i triglyceridů).

Hyperlipoproteinemie jsou buď primární, geneticky podmíněné, jichž je většina, nebo sekundární, které jsou průvodním znakem jiného základního onemocnění. Současný výskyt dyslipidemie a hypertenze je velmi vysoký, frekvence dyslipidemie u hypertoniků dosahuje až 95 % [12].

Základní skupiny antihypertenziv představují inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), antagonisté receptoru AT₁ pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, diuretika a betablokátory. U těchto skupin léčiv byl prokázán nejen výborný antihypertenzní účinek, ale rovněž významné snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality.

Adherence k léčbě v čase klesá a perzistence na této terapii je nízká – ve studii autorů van Wijk a kol. s 950 000 pacienty užívalo léky po 10 letech v průměru pouze 40 % z nich, nejvíce adherence klesala během prvních dvou let sledování a obecně nejnižší byla u mladých pacientů (20–39 let) [13]. Adherence k léčbě je nepřímo úměrná počtu léků, které pacienti užívají, a počtu denních dávek léku. Při nutnosti užívat tři léky je udávána compliance k léčbě kolem 60 %, při užívání jednoho léku kolem 80 %. Jestliže tedy budeme užívat fixní kombinaci tří léků v jedné tabletě, zvýšíme compliance asi o 20 % [14,15].

Vliv antihypertenzní léčby na snížení kardiovaskulárního rizika se může uplatnit pouze tehdy, pokud pacient užívá alespoň 80 % předepsaných dávek. Vhodným řešením je proto co nejhojněji využívat fixní kombinace – pomocí fixních kombinací dvou léků lze zlepšit adherenci a perzistenci o 20 % v porovnání s volnými kombinacemi stejných léků [16].

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanismem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole hypertenze. V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [7]. Metaanalýza Bangaloreho a kol. pak ukázala, že podávání léků ve fixní kombinaci je přibližně 1,5krát účinnější než podávání stejných léků v jednotlivých tabletách [17].

V poslední době se jako nejúčinnější ukazuje multifaktoriální přístup, tedy intervence více rizikových faktorů najednou. Dosahování léčebných cílů (s ohledem na hypertenzi i dyslipidemii) se ovšem stále nedaří – cílových hodnot krevního tlaku dosahuje asi 50 % pacientů, hodnot LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l (při velmi vysokém riziku) pouze 14 % pacientů a až 70 % nemocných léčených pro obě diagnózy nedosahuje kontroly krevního tlaku ani dyslipidemie [18].

Účinná kombinace inhibitorů RAS (inhibitorů ACE nebo sartanů) s blokátory kalciových kanálů v léčbě hypertenze

Kombinační terapie blokátory systému renin angiotenzin (RAS) s blokátory kalciových kanálů se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná [19]. Je to především díky kar­dio­pro­tek­tiv­ním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Blokátory RAS (především inhibitory ACE) navíc snižují riziko rozvoje periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů (závislé na dávce).

Přínosy kombinace inhibitorů ACE s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu se ukázaly v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin), CAMELOT (enalapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin) [20–22]. Ve velké mezinárodní randomizované studii ASCOT BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumetiazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sníženo dokonce téměř o třetinu [23,24].

Mnoholeté zkušenosti s perindoprilem jej zařadily mezi antihypertenziva první volby. Studie ASCOT (Anglo Scan­di­na­vian Cardiac Outcome Trial) [23,24] hodnotila vliv léčby amlodipinem ± perindoprilem v porovnání s léčbou atenololem ± bendroflumetiazidem na snížení počtu kardiovaskulárních příhod. Kombinace amlodipin/perindopril byla podávána 85,7 % pacientů této větve, kombinace atenolol/bendroflumetiazid dokonce 91,4 %. Z výsledků vyplývá, že léčba amlodipinem/perindoprilem významně snížila celkovou (o 14 %) a kardiovaskulární (o 24 %) mortalitu, výskyt fatální a nefatální CMP (o 23 %) a vznik nového diabetes mellitus (o 32 %) v porovnání s léčbou atenololem/bendroflumetiazidem. Redukce výskytu primárního cílového ukazatele (nefatální infarkt myokardu [IM] a fatální ICHS) o 10 % nedosáhla statistické významnosti, pravděpodobně z důvodu předčasného ukončení studie [23].

Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala superioritu kombinační léčby benazeprilem/amlodipinem nad kombinací benazepril/hydrochlorotiazid u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem [25]. Byla ukončena předčasně po třech letech, protože kombinace s amlodipinem byla statisticky významně účinnější v prevenci výskytu kardiovaskulárních příhod. Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie [26]. V roce 2011 publikovala Laura Vark se spolupracovníky metaanalýzu studií u hypertenze se závěrem, že pouze léčba založená na inhibitorech ACE (konkrétně na perindoprilu) snižuje mortalitu v případě, že je užita v kombinaci s indapamidem nebo s amlodipinem [27,28]. Také studie HOPE a EUROPE jasně ukázaly příznivý vliv inhibitorů ACE či statinů v prevenci kardiovaskulárních onemocnění [29–31].

Nezanedbatelné jsou i výsledky subanalýzy nemocných, jimž byl k perindoprilu přidán amlodipin (1 100 pacientů ve větvi s placebem a 1 022 pacientů ve větvi s perindoprilem), a zřetelně nejlepší prospěch měli nemocní s kombinací perindopril/amlodipin [32].

Důkaz pro kombinaci atorvastatin/perindopril/blokátor kalciových kanálů

Pokud budeme hledat ten nejpřesvědčivější důkaz pro účinnost kombinace atorvastatin/perindopril/amlodipin, dostáváme se opět k již zmiňované studii ASCOT, která zahrnovala také větev, v níž bylo u pacientů s koncentrací celkového cholesterolu 6,5 mmol/l a méně srovnáváno ve dvojitě zaslepeném uspořádání podávání atorvastatinu a placeba (ASCOT LLA).

Z celkem 10 342 hypertoniků (věk 40‒79 let s přítomností alespoň tří dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů), kteří se účastnili studie ASCOT, bylo do LLA větve zařazeno 10 305 pacientů s celkovým cholesterolem měřeným nalačno o hodnotě 6,5 mmol/l nebo méně. Tito pacienti dostávali kromě antihypertenzní terapie buď 10 mg atorvastatinu denně, či placebo. Primárním hodnoticím kritériem byla kombinace nefatálního IM, včetně tzv. němého infarktu, a fatální ICHS. Ve skupině atorvastatinu byl zaznamenán signifikantně nižší počet fatálních a nefatálních IM, celkových kardiovaskulárních příhod a celkových koronárních příhod. Ve skupině s atorvastatinem došlo k 185 úmrtím, v placebové skupině k 212 úmrtím.

Nové důkazy přinesla také v loňském roce publikovaná studie ASCOT Legacy, navazující po 10 letech na ukončení studie ASCOT. Jako vůbec první studie prokázala, že dlouhodobá léčba hypertenze spolu s dlouhodobou léčbou statinem přináší prospěch hypertonikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Po téměř 16 letech od začátku původní studie výsledky této analýzy svědčí o dlouhodobém příznivém ovlivnění mortality při antihypertenzní léčbě založené na amlodipinu ± perindoprilu a hypolipidemické terapii pomocí atorvastatinu.

U pacientů léčených amlodipinem ± perindoprilem bylo dokumentováno méně úmrtí v důsledku CMP (graf 1) a u nemocných léčených atorvastatinem méně úmrtí z kardiovaskulárních příčin, a to za více než 10 let po ukončení studie ASCOT. Celkově pak tato studie potvrzuje, že intervence zaměřené na snížení krevního tlaku a hodnot cholesterolu jsou spojeny s dlouhodobým přínosem pro pacienty [33].

Východiskem terapie jakékoliv hyperlipidemie (kromě extrémně vysokých hodnot celkového cholesterolu > 8 mmol/l, LDL cholesterolu > 6 mmol/l a triglyceridů > 7 mmol/l, při nichž je třeba zahájit farmakoterapii okamžitě) je nefarmakologická léčba, tj. snaha motivovat nemocného ke zdravému životnímu stylu. Základem farmakologické léčby jsou statiny, kdy cílové hodnoty v sekundární prevenci jsou dnes udávány 1,8 mmol/l a v primární prevenci s rizikem podle metody SCORE 5‒10 % 2,6 mmol/l. Data v sekundární prevenci jsou dána studiemi jako 4S, LIPID či CARE. Od devadesátých let 20. století do současnosti významně stoupala indikace statinů v celé Evropě [34].

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG CoA (3 hydroxy 3 methylglutaryl koenzym A) reduktázy, může způsobit zvýšení hodnot jaterních testů a u malého podílu pacientů může užívání atorvastatinu vyvolat bolesti svalů a vzácně rovněž nebezpečnou rabdomyolýzu. Z toho důvodu by po zařazení přípravku do medikace měly být pacientovi s odstupem několika týdnů zkontrolovány hodnoty jaterních testů a koncentrace kreatinkinázy (enzym uvolňující se při poškození svalů) v krvi. Pokud se po podání léku objeví bolesti svalů, je nutno vyšetřit hodnotu kreatinkinázy ihned [35].

Perindopril je inhibitor ACE s dlouhým trváním účinku. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4‒6 hodin po podání a přetrvává nejméně 24 hodin. Plného účinku se dosahuje asi v průběhu čtyř týdnů. Při dlouhodobém podávání se prokázal vliv perindoprilu na snížení hypertrofie jak srdeční stěny, tak i stěn velkých cév spolu s posílením jejich elasticity [35].

Amlodipin je blokátor pomalého kalciového kanálu dihydropyridinového typu s výraznou vazodilatační aktivitou a s velmi dlouhodobým účinkem. Základním působením je relaxace hladké svaloviny zejména na úrovni epikardiální části koronárního řečiště (aterosklerózou postiženém i intaktním). Vzhledem k výrazné relaxaci i na úrovni arteriol je vhodný k léčbě arteriální hypertenze, ke snížení afterloadu při námahové angině pectoris a při srdečním selhání. V plazmě je převážně vázán na proteiny, eliminační poločas je velmi dlouhý ‒ 35‒50 hodin [35].

Fixní trojkombinace

Fixní trojkombinace není tak zcela novinkou, jak by se zdálo. Již v roce 1984 společnost Spofa uvedla na trh v tehdejším Československu Trimecryton, což byla fixní kombinace dihydroergokristinu, chlortalidonu a metipranolu, která se několik let s úspěchem užívala. Později byl k dispozici Neocrystepin – fixní kombinace chlortalidonu, dihydroergokristinu a reserpinu. První moderní fixní trojkombinace se objevily před několika lety, kdy byl v roce 2009 ve Spojených státech amerických uveden na trh Exforge HCT – kombinace valsartanu, amlodipinu a hydrochlorotiazidu, a to hned ve čtyřech různých silách [36]. V České republice byla první moderní fixní trojkombinace uvedena na trh na podzim 2014 společností Servier pod názvem Triplixam a jedná se o kombinaci perindopril argininu, indapamidu a amlodipinu [37‒41]. V roce 2016 přichází na trh první fixní kombinace k léčbě hypertenze a hyperlipidemie současně, a to přípravek Lipertance^, který zahrnuje atorvastatin, perindopril arginin a amlodipin [34,42‒44].

Závěr

Kombinační léčba hypertenze je dnes základem pro dobrou kontrolu krevního tlaku. Minimálně 70 % nemocných potřebuje dvojkombinaci a 70 % nemocných s hypertenzí má současně hyperlipidemii, z tohoto důvodu se kombinační léčba hypertenze a hyperlipidemie stává základem primární i sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění. Použití fixních kombinací výrazně zlepšuje adherenci k léčbě, což vede k účinnější kontrole jak krevního tlaku, tak koncentrace lipidů. Proto fixní trojkombinace Lipertance^ (perindopril arginin/amlodipin/atorvastatin) představuje možnost, jak zjednodušit pacientům terapii hypertenze a dyslipidemie z pohledu počtu tablet, motivovat je tak k užívání léků a zlepšit jejich adherenci k léčbě, což se promítne do účinnější kontroly obou diagnóz.