Guidelines a klinická praxe – co nám odhalují a co nám skrývají

Na posledním kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) v Berlíně zazněla zajímavá sdělení poukazující na důležitost poznatků z klinické praxe. Doktor Tomas Kalincik se ve své přednášce zaměřil právě na nová zjištění týkající se individuálních odchylek v účinnosti léčby, závažnosti roztroušené sklerózy a objevu výrazných markerů, které by mohly pomoci vést léčbu efektivněji. Sběr dat a sledování reálné klinické praxe může přinést další poznání důležité pro léčbu a nemělo by být opomíjeno

Doporučené postupy pro léčbu roztroušené sklerózy definují detailně léčebné strategie na základě dostupných dat – diagnostiku onemocnění, časné zahájení imunomodulační terapie s cílem zabránit progresi onemocnění a rozvoji disability, změny a sekvence léčby. K dispozici již máme široké armamentarium léčiv. Doporučení zahrnují postupy pro léčbu progresivních forem onemocnění a individualizovaný přístup k léčbě. Pacientův stav je monitorován z hlediska účinnosti a bezpečnosti terapie.

Doporučení vycházejí obzvláště z randomizovaných klinických hodnocení, v potaz je ale třeba brát nové poznatky, které se objevují díky vedení registrů a zaznamenávání reálné klinické praxe. Komplexnost léčby roztroušené sklerózy staví lékaře před mnohá rozhodnutí s cílem poskytnout pacientovi nejlepší možnou péči. Lékař by měl být připraven pacientovi změnit léčbu, individualizovat terapii na základě charakteristik nemocného. K tomu zatím stále nemáme dostatek podkladů. Randomizované klinické studie nám poskytují údaje sledující účinnost a bezpečnost léčby po určitou omezenou dobu, často jsou vedeny za ideálních podmínek, sledovaná populace nemusí být v celku dostatečně reprezentativní. V posledním desetiletí začala vznikat řada databází a registrů, které pomáhají získat dlouhodobá data od velkých kohort pacientů s roztroušenou sklerózou léčených chorobu modifikujícími léky v reálném prostředí [1]. Observační studie a zaznamenané výsledky nám mohou pomoci najít výstupy a vysledovat otázky, na které není jinak možné nalézt odpověď [2].

Na data z observačních studií je také třeba pohlížet s určitým odstupem. Mohlo by se zdát, že jsou snadným zdrojem informací, ale interpretace těchto dat má rovněž svá úskalí. Statistické analýzy se snaží bias redukovat. Výsledky může ovlivnit výběr pacientů; mohou se lišit odpovědí na léčbu, charakteristikami, které ovlivní indikovanou léčbu. Onemocnění se zcela jistě jinak vyvíjí u pacienta, který má v první linii indikovaný interferon beta, a jinak u nemocného léčeného v první linii okrelizumabem. Vliv na možné porovnání mohou mít odlišnosti v záznamu dat, rozdíly ve způsobu sledování nemocných. Bias může přinést i follow‑up studie, kdy často pacienti s nedostatečnou účinností léčby ve studii nepokračují, může se lišit délka i frekvence sledování, a tudíž pravděpodobnost nových zjištění.

Významným ukazatelem je dlouhodobá účinnost terapie. Randomizované klinické studie sledují nemocné po omezenou dobu, data z reálného prostředí mohou ukázat širší vhled. Analýza sledování 2 194 pacientů [3] potvrdila skutečnost, že kontinuální imunomodulační léčba roztroušené sklerózy zřetelně snižuje nárůst disability (o 44 %), riziko relapsů (o 40 %) a zvyšuje pravděpodobnost zotavení. Hodnocení [4] časného zahájení terapie dokládají důležitost její včasnosti pro další vývoj onemocnění a prognózu pacienta. Na průběhu onemocnění se také významně projevily pokroky v léčbě od roku 2000. Capra a kol. ve své studii [5] ukazují, že nemocní, u nichž byla diagnóza stanovena v posledních letech, dospívají k disabilitě stupně 6 dle Expanded Disability Status Scale (EDSS 6) v pozdějším věku.

Onemocnění se vyvíjí v čase. Post hoc analýza studií SPECTRIMS (interferon beta‑1a u sekundárně progresivní formy onemocnění) a PROMISE (glatiramer acetát u primárně progresivní formy roztroušené sklerózy) potvrdila hypotézu určitého terapeutického zpoždění imunomodulační léčby [6]. Efekt obou léčiv byl zřejmý zhruba po 2–2,5 roku terapie a byl tím vyšší, čím menší míru disability pacienti měli.

Vyvíjí se i pohled na onemocnění z hlediska léčby. Dříve se průběh onemocnění vnímal ve dvou fázích dle míry disability. První perioda byla definována jako období do dosažení skóre EDSS 3, druhá fáze pak dosažením EDSS 6. Observační studie [7] demonstrovala, že progrese disability v první fázi nijak neovlivňuje vývoj disability ve fázi druhé. V trvání první fáze byly zaznamenány výrazné rozdíly, trvání druhé fáze se jevilo jako poměrně konstantní. Pozdější analýza [8] nicméně ukázala, že progrese onemocnění je i v pokročilém období variabilní a liší se podle aktivity onemocnění a další léčby. Nižší počet relapsů a delší období vysoce účinné imunomodulační léčby jsou spojeny s nižší kumulací disability. Sekundárně progresivní forma nemoci se již dále nejeví jako homogenní perioda. I v tomto období se pacienti liší počtem relapsů a pokračující léčbou. Sledování Lizaka a kol. [9] doložilo oprávněnost chorobu modifikující léčby u relabujících pacientů se sekundárně progresivní formou onemocnění. Časnější přechod do sekundárně progresivní formy předpovídá výraznější posun v rozvoji disability.

Přesný popis klinického průběhu (určení fenotypu onemocnění) je důležitý pro komunikaci, zhodnocení prognózy, nábor do klinických hodnocení a v neposlední řadě pro volbu terapie. I v této oblasti dochází k vývoji. Významným vodítkem jsou zcela jistě relapsy. Jejich výskyt může být obrazem účinnosti léčby, nicméně nemusí jednoznačně odpovídat progresi onemocnění. V případě progresivního onemocnění budou senzitivnějším ukazatelem jeho aktivity zobrazení na magnetické rezonanci.

K vývoji došlo rovněž v oblasti léčebných cílů. Primárním cílem je zastavit onemocnění a zabránit nevratnému poškození nervové tkáně. Výsledky léčby jsou aktuálně nahlíženy ve snaze docílit u pacienta dlouhodobé remise bez detekovatelných známek onemocnění − tzv. koncept NEDA (no evidence of dis­ease activity); nepřítomnost aktivity a progrese onemocnění dle klinického i radiologického obrazu se zahrnutím hodnocení atrofie mozku. Míra atrofie mozku se stala významným markerem účinnosti léčby a sledovaným parametrem v klinických hodnoceních. Jako recentně etablovaný marker progrese disability lze jmenovat také neurofilamenta. Kategorizace onemocnění a určení fenotypů jsou významné pro prognózu pacienta. Časné zahájení správné terapie má zásadní vliv na další vývoj, zejména u agresivní formy onemocnění, proto se hledání prognostických markerů věnuje velká pozornost [10,11].

Důležitým tématem je načasování vysoce účinné terapie. Nedávná analýza podskupin klinických studií [12] doložila, že časné zahájení vysoce účinné terapie po začátku onemocnění snižuje míru disability oproti nemocným, u nichž byla léčba zahájena později, a tato redukce zůstává klinicky i statisticky signifikantní i v dalších letech. Průběh agresivní formy onemocnění, pro kterou byla vysoce účinná léčba zahájena hned v počátku, byl zmírněn právě díky aktivnímu managementu léčby. Z tohoto důvodu se u vysoce aktivní roztroušené sklerózy doporučuje zahájit vysoce účinnou terapii co nejdříve.

Základním tématem a výzvou je tedy personalizovaná medicína – individualizace terapie, výběr nejlepší léčby pro daného pacienta, a snaha nalézt prediktivní markery, které by toto umožnily. Léčebná odpověď se mezi pacienty liší a včasné zahájení účinné terapie je klíčové pro omezení rozvoje disa­bility. V současnosti jsou hledány demografické, klinické a paraklinické prediktory individuální odpovědi, které by umožnily optimalizovat terapii [13].

Doktor Kalincik shrnul své vystoupení jako ochutnávku současných diskutovaných témat. Mezi dalšími zmínil bezpečnost léčby, znovuzahájení léčby po těhotenství a terapii radiologicky izolovaného syndromu. Spojení poznatků z randomizovaných klinických studií a z observačních studií nám umožňuje další posun v pochopení roztroušené sklerózy a jejího managementu. Takto sloučené znalosti by se měly odrazit v péči o pacienta [14]. Pro personalizovaný přístup k léčbě je třeba evidence.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová