Léčba anti‑CGRP protilátkami v praxi

Ve dnech 19.‒20. listopadu letošního roku proběhlo online formou již oblíbené a tradiční, v pořadí 17. sympozium praktické neurologie. Nad akcí pořádanou společností SOLEN, s.r.o., v součinnosti s časopisem Neurologie pro praxi převzaly záštitu I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně a Centrum neurověd LF MU v Brně. V rámci satelitního sympozia společnosti Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., seznámili virtuální účastníky s praktickými aspekty léčby anti‑CGRP protilátkami prim. MUDr. Jolana Marková z pražské Neurologické kliniky 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice a MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., z Neurologického oddělení ÚVN ‒ Vojenské fakultní nemocnice a z Institutu neuropsychiatrické péče v Praze.

Pro které pacienty je vhodná léčba anti CGRP protilátkami

Příspěvek věnovaný výběru vhodného pacienta pro zahájení terapie monoklonálními protilátkami přednesla primářka Jolana Marková.

Calcitonin gene related peptide (CGRP) představuje klíčový neuropeptid v patogenezi migrény. Tento neuropeptid je tvořen 37 aminokyselinami a neprochází hematoencefalickou bariérou. CGRP je široce rozšířen jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému. Degranuluje mastocyty, což má za následek uvolnění zánětlivých mediátorů. Příčinnou souvislost CGRP s migrénou dokládá především to, že je jeho koncentrace během migrenózní ataky zvýšena. Imunofluorescenční studie na krysách, primátech a lidech identifikovaly místo lokalizace CGRP a receptoru CGRP v trigeminálním gangliu, přičemž CGRP je produkován tenkými gama vlákny a receptor CGRP velkými neurony a satelitními gliovými buňkami. Ty rovněž pravděpodobně hrají důležitou roli v rozvoji zánětu a bolesti.

Monoklonálními protilátkami proti CGRP dostupnými na našem trhu jsou aktuálně erenumab (Aimovig), fremanezumab (Ajovy) a galkanezumab (Emgality).

Vhodný pacient pro léčbu monoklonálními protilátkami musí splňovat kritéria úhrady této terapie. Podmínky úhrady byly navrženy Sekcí pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy České neurologické společnosti a odsouhlaseny zdravotními pojišťovnami i Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL). V rámci uvedeného dokumentu tzv. symbol „S“ stanovuje, že předmětný léčivý přípravek může být předepisován pouze v centrech se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivých přípravků, neboť tyto léčivé přípravky je s ohledem na veřejný zájem účelné soustředit do specializovaných pracovišť podle ustanovení § 15 odst. 10 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jedná se tedy o centrovou léčbu. Centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy jsou certifikovaná Czech Headache Society a v České republice jsou dostupná ve všech krajích (podle údajů z roku 2019 je jejich celkový počet 30). Seznam je k dispozici na webové adrese http://www.czech hs.cz/odborna verejnost/centra bolesti hlavy/.

Pacientem vhodným pro léčbu v centru je takový:

• u kterého není jasná diagnóza,
• u kterého se nedaří najít účinnou akutní léčbu,
• u kterého se nedaří najít efektivní a tolerovanou profylaktickou léčbu,
• který nadužívá akutní léčbu (medication overuse headache, MOH),
• který trpí vícero typy primárních bolestí hlavy.

„Rozhodně se tedy nejedná o pacienta odeslaného do centra pouze s požadavkem na biologickou léčbu,“ upozornila primářka Marková. Neurolog v centru pacienta vyšetří a rozhodne, zda si jej převezme do péče, nebo jen doporučí vhodný postup terapie a vrátí jej zpět odesílajícímu lékaři.

Podle podmínek SÚKL jsou monoklonální protilátky (erenumab, fremanezumab, galkanezumab) hrazeny u pacientů s diagnózou migrény, kteří mají před iniciálním podáním léčivého přípravku v průměru za poslední tři měsíce více než čtyři migrenózní dny v měsíci (monthly migraine day, MMD), a to po selhání nebo nedostatečné účinnosti či intoleranci minimálně dvou zástupců rozdílných skupin konvenční profylaktické medikace, z nichž alespoň jeden lék musí být antikonvulzivum (topiramát nebo valproát), pokud k nim pacient není kontraindikován. Konvenční profylaktická medikace zahrnuje následující zástupce: topiramát (1. skupina), valproát (2. skupina), betablokátory (metoprolol, bisoprolol, propranolol; 3. skupina), antidepresiva (z tricyklických amitriptylin, z inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu venlafaxin; 4. skupina), blokátory kalciových kanálů (flunarizin, cinarizin; 5. skupina). Léčba u pacientů, kteří ve třetím měsíci terapie anti CGRP protilátkami nedosáhnou adekvátní terapeutické odpovědi (pokles minimálně o 50 % MMD v porovnání s výchozím stavem), není dále hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Terapie monoklonálními protilátkami rovněž není dále hrazena, pokud počet MMD v každém jednotlivém měsíci u tří po sobě jdoucích měsíců byl vyšší než 50 % výchozí hodnoty MMD (před zahájením léčby anti CGRP protilátkami).

Každé centrum pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy může disponovat vlastním protokolem sledování léčeného pacienta. Přednášející představila protokol ze svého pracoviště, který obsahuje potvrzení o splnění úhradových kritérií, zda pacient trpí migrénou s aurou, nebo bez aury, kdy se u něj migréna objevila poprvé, dále součet počtu migrenózních záchvatů za poslední tři měsíce, počet záchvatů za poslední měsíc, z nějž se vychází při hodnocení dostatečného nebo nedostatečného efektu léčby, seznam dosavadní profylaktické terapie (tato musí být ověřena dokumentací nebo výpisem z dokumentace), název vybraného přípravku, datum zahájení aplikace. Pacient je zván na kontrolu po prvním měsíci léčby k ověření, že aplikace léku probíhá bez komplikací a že léčba není spojena s výskytem nežádoucích účinků. Po dalších dvou měsících je hodnocena účinnost zavedené terapie.

Vhodným pacientem pro léčbu monoklonálními protilátkami je: a) nemocný trpící epizodickou frekventní migrénou nebo chronickou migrénou, b) nemocný trpící migrénou se současným splněním kritérií MOH, c) nemocný, u něhož bylo zkoušeno více typů profylaktické léčby, avšak byly prokazatelně bez efektu nebo je pacient netoleroval, navíc jeden z užitých léků musí být ze skupiny antikonvulziv, d) nemocný, který splňuje podmínky úhrady a měl prospěch z podávání vzorků léku, e) spolupracující nemocný (význam evidence MMD i compliance s medikací).

Primářka Marková zmínila vlastní zkušenosti s podáváním fremanezumabu v rámci klinických studií HALÓ a FOCUS, které probíhaly také v Thomayerově nemocnici. Uvedená léčba měla velmi dobrou toleranci, obešla se bez závažných nežádoucích účinků a běžné nežádoucí reakce se vyskytly pouze minimálně. Rovněž aplikace injekcí byla u pacientů bezproblémová, největší efekt léčby byl zaznamenán u nemocných s těžší formou onemocnění. Fremanezumab byl podáván jednou měsíčně v dávce 225 mg nebo jednou za tři měsíce (kvartální podání) v dávce 675 mg.

Každý pacient si vede záznamový diář pro přehled MMD, počtu dnů s užitými léky a vývoj situace v čase. V Centru pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy v Thomayerově nemocnici jsou pacienti zařazováni k léčbě fremanezumabem od května 2020. Do 30. října 2020 zůstává u této terapie 34 nemocných, z toho 30 žen a čtyři muži. Dosud žádný pacient nebyl z léčby vyřazen z důvodu její neúčinnosti a žádný z pacientů léčbu neukončil kvůli výskytu nežádoucích účinků. Při terapii fremanezumabem dochází nejen k redukci MMD, ale rovněž ke zkrácení trvání migrenózních atak a ke zmírnění bolesti při atace.

Terapie fremanezumabem v kazuistikách

Doktor Nežádal popsal účastníkům sympozia dva případy léčby fremanezumabem, jež podle potíží pacientů označil jako kazuistiku jednoduchou a kazuistiku složitou.

První případ

Žena, rok narození 1977, migrénou trpí od roku 1997, byla u ní však diagnostikována až v roce 2014, a to jako epizodická migréna bez aury. Matka pacientky trpěla bolestmi hlavy, sama nemocná je bez výraznější komorbidity, má pouze sklon k arteriální hypotenzi (90/60 mm Hg); stav po druhém porodu (2016), nyní má nitroděložní tělísko. Žena je vysokoškolsky vzdělaná a vykonává kancelářskou práci.

V rámci profylaktické terapie migrény užívala pacientka cinarizin v dávce 75 mg jednou i třikrát denně od prosince 2014 do února 2015, jeho efekt však selhával, a žena navíc plánovala graviditu. Poté užívala metoprolol 50 mg jednou denně od prosince 2016 do ledna 2017, který byl dobře tolerován, ale bez účinku na bolesti hlavy. Selhání efektu bylo zaznamenáno také u topiramátu, který byl pacientce podáván v dávce 50 mg jednou denně od listopadu 2017 do dubna 2018. Jako akutní terapii užívala nemocná sumatriptan 50‒100 mg, aceklofenak 100 mg a indometacin 100 mg.

Pacientka splnila kritéria a byla zařazena do studie ­FOCUS se vstupními počty MMD v roce 2018 za poslední čtyři měsíce: 9, 10, 8, 10. U nemocné bylo ukončeno podávání topiramátu a v dubnu 2018 vstoupila do studie. Subkutánně jí byla aplikována léčivá látka jednou měsíčně. V zaslepené fázi (fremanezumab vs. placebo) měla pacientka stále vysoký počet MMD (9, 11, 11), v otevřené fázi (fremanezumab 225 mg) došlo k výraznému zlepšení v počtu MMD (1, 0, 0). Následovalo půlroční období bez terapie a frekvence bolestí hlavy se postupně zhoršovala. V té době končila studie odběrem protilátek, které byly u pacientky negativní.

V roce 2019 byly zaznamenány tyto počty MMD: 4, 1, 4, 4, 10, 9, 8. Z tohoto důvodu proběhlo jednání o aplikaci fremanezumabu na základě tzv. compassionate use programme („ze soucitu“) na SÚKL a ministerstvu zdravotnictví. První podání fremanezumabu v dávce 675 mg subkutánně na tři měsíce bylo zahájeno 12. září 2019. U pacientky došlo k výrazné redukci bolestí hlavy, s MMD od září 2019: 3, 0, 0, 0. V roce 2020 při opakované aplikaci kvartálního podávání fremanezumabu (675 mg) je pacientka zcela bez bolestí hlavy, objevil se pouze jeden den s migrénou. Fremanezumab prokázal výbornou tolerabilitu bez lokálních nebo systémových nežádoucích účinků.

Druhý případ

Pacientka, rok narození 1995, trpí migrénou od roku 2011, první vyšetření proběhlo na začátku ledna 2012, dále byla sledována na čtyřech pracovištích. U ženy byla diagnostikována chronická migréna, která se vyvinula z migrény s aurou. V rodině se onemocnění migrénou objevuje u více členů – otce, babičky i matky. V útlém dětství pacientka nestonala, od dvou let byla sledována na očním oddělení a prodělala operaci strabismu vlevo (duben 2015) s korekcí brýlemi. V květnu 2015 se u ní objevila recidivující mononukleóza, je nárazově léčena antivirotiky (aktuálně terapie isoprinosinem), trpí opakovanou urtikou a recidivujícími uroinfekcemi (zjištěna Ureaplasma). „Úzkostně depresivní porucha byla u ženy diagnostikována v říjnu 2015 (s léčbou paroxetinem, fluoxetinem, nověji sertralinem a pregabalinem), celou situaci by tedy bylo možno hodnotit jako takzvaný psychoneuroimunologický syndrom,“ vysvětlil doktor Nežádal. Pacientka je alergická na lepek a laktózu, užívala hormonální antikoncepci, nyní je zvažována možnost gestagenní antikoncepce. Studuje pedagogickou fakultu v Praze.

Bolesti hlavy jsou u pacientky často předcházeny prodromy, někdy se zrakovou aurou, střídají se v celé hlavě a v polovině hlavy. Jejich charakter je pulzující, více vlevo nad okem, bolesti jsou doprovázeny nauzeou (dříve zvracením) a fotofobií. Někdy se objevuje alodynie levé části obličeje až parestezie levé poloviny těla. Na základě podrobného vyšetření a kontroly na magnetické rezonanci bylo vysloveno podezření na mikroadenom hypofýzy (2018), u nějž od té doby nedošlo ke změně. Sérová koncentrace prolaktinu nebyla u pacientky zvýšena.

V rámci profylaktické terapie podle evidence based medicine pacientka užívala flunarizin 5 mg jednou denně v období leden až květen 2012, metoprolol 50 mg jednou denně v období březen až listopad 2014, topiramát 50 0 25 mg v období listopad 2014 až duben 2015, amitriptylin 25 mg jednou denně v průběhu roku 2016, venlafaxin 150 mg v dubnu až květnu 2015 a znovu od února 2019. Dále jí byly předepsány i jiné léky, které jsou nyní v off label medikaci: pizotifen jednou denně v období březen až září 2013, gabapentin v lednu až březnu 2014, pregabalin 150 mg dvakrát denně, zonisamid 100 mg jednou denně v únoru až dubnu 2018. Z akutní terapie užívala žena triptany: sumatriptan v dávce 50 mg, jehož aplikace byla doprovázena nežádoucími účinky v podobě parestezie a pocitu omámení, frovatriptan, eletriptan. Z analgetik užívala aceklofenak 100 mg, indometacin 100 mg, ketoprofen 100 mg, ibuprofen do 600 mg, paracetamol 1 000 mg, kodein a paracetamol, nimesulid 100 mg, metamizol a kombinace; kortikoidy.

Pacientka rovněž splnila kritéria zařazení do studie ­FOCUS, s počtem MMD na začátku roku 2018: 26, 22, 23; při vstupu do studie v dubnu 2018 činil počet MMD 21. V průběhu studie byl zaznamenán počet MMD 15, 11, 11, 16, 12, 15. Po ukončení léčby následovalo výrazné zhoršení se silnými bolestmi hlavy v počtu 20‒25 MMD, i osm dní za sebou, blok ganglion sphenopalatinum byl bez efektu.

Farmakologická terapie byla vyčerpána, pacientce byl znovu podán venlafaxin z psychiatrické indikace k současně užívanému trazodonu. V záloze zůstal onabotulotoxin A a jinak kontraindikovaný valproát za specifických podmínek. Odběr protilátek proti fremanezumabu byl u nemocné negativní.

Podobně jako u předchozí pacientky bylo u ženy schváleno pokračování léčby fremanezumabem tzv. ze soucitu se zahájením od srpna 2019 a došlo k výrazné změně v počtu MMD: 9, 8, 7, 10, 12, 13, 10, 11, 10, 13. V listopadu 2019 se u pacientky objevila výrazná recidiva chronické urtiky (zřejmě i vlivem podání antibiotik na uroinfekci), bulózní exantém, svědění, bolest, stavy dušnosti, svědění očí, vše v trvání dvou měsíců. U nemocné byl zaznamenán efekt kortikoidů a na dermatologii bylo zvažováno podání omalizumabu, k němuž došlo od února 2020 s dobrým účinkem bez nežádoucích reakcí. Aplikace fremanezumabu byla po dohodě s pacientkou z hlediska bezpečnosti rozložena na jednou měsíčně v dávce 225 mg a od poslední kontroly opět na 675 mg jednou za tři měsíce, a i v kombinaci s jinou biologickou léčbou probíhá bez nežádoucích účinků. Dále pacientka užívá venlafaxin 150 mg jednou denně, pregabalin 75 0 75 mg, trazodon 150 mg jednou denně a svůj stav hodnotí pozitivně.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová