Mnohočetné pozitivní účinky erdosteinu

Erdostein je lék schválený k terapii akutního a chronického onemocnění horních a dolních dýchacích cest, který byl původně vyvinut jako mukolytický agens. Patří do skupiny thiolů, jež jsou mimo jiné významné svými antioxidačními a protizánětlivými vlastnostmi a je u nich prokázána antibakteriální aktivita vůči řadě bakteriálních kmenů. RESTORE byla jedinou studií, která hodnotila efekt thiolů v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a prokázala, že erdostein signifikantně snižuje riziko vzniku akutních exacerbací a také riziko hospitalizací u pacientů s CHOPN. Preventivní působení erdosteinu na akutní exacerbace nebylo ovlivněno přidáním inhalačních kortikosteroidů (IKS) či počtem eozinofilů v krvi. Pozitivními účinky erdosteinu v léčbě plicních onemocnění se zabývala nedávno publikovaná práce Cazzola M, Page C, Rogliani P, et al., Multifaceted Beneficial Effects of Erdosteine: More than a Mucolytic Agent (Drugs 2020; 80: 1‒11).

Erdostein je proléčivo, které je na hepatální úrovni metabolizováno na minimálně tři aktivní metabolity, z nichž nejvíce zastoupen je N thiodiglykolyl homocystein (Met 1) s mukolytickými vlastnostmi. Experimentální studie doložily, že užívání erdosteinu potlačuje poškození plicní tkáně způsobené oxidativním stresem; Met 1 rovněž reguluje reaktivní formy kyslíku (ROS).

Klinické studie

Po průkazu mukolytických vlastností erdosteinu (review několika klinických studií z roku 1996) se pozornost soustředila na jeho antioxidační a protizánětlivou aktivitu [1]. Zpráva Americké společnosti hrudních lékařů (ACCP) z roku 1998 na základě konsenzu uvedla erdostein jako adekvátně otestovaný lék pro mukociliární clearance u pacientů trpících bronchitidou [2]. Následně byl erdostein v roce 2006 uveden v doporučeních ACCP jako lék pro krátkodobé zvýšení clearance kašle u nemocných s bronchitidou [3]. Už v roce 1996 však byla rozpoznána na základě mnohonásobné farmakologické aktivity erdosteinu jeho vhodnost pro léčbu stabilní CHOPN a schopnost redukovat riziko vzniku akutních exacerbací.

Ve studii ECOBES bylo 237 pacientů s infekční exacerbací chronické bronchitidy randomizováno k podávání erdosteinu (v dávce 300 mg dvakrát denně) v kombinaci s amoxicilinem (1 500 mg/den) nebo placeba v kombinaci s amoxicilinem po dobu maximálně 10 dnů. Klinické symptomy jako dechová nedostatečnost, kašel nebo viskozita hlenu se rychleji zmírnily u skupiny pacientů užívajících kombinaci amoxicilinu a erdosteinu [4].

Studie EQUALIFE hodnotila účinnost podávání perorálního erdosteinu v dávce 300 mg dvakrát denně během osmi měsíců u 155 pacientů s mírně závažnou CHOPN během zimní sezony. Ve srovnání s placebem erdostein signifikantně redukoval počet akutních exacerbací a dnů s hospitalizací a zlepšil kvalitu života [5].

Bylo rovněž zdokumentováno, že režim perorálního erdosteinu v dávce 225 mg dvakrát denně přidaný k běžné hrudní fyzioterapii znamená určitý fyziologický a klinický přínos v porovnání se samotnou fyzioterapií během patnáctidenního sledování u 30 starších pacientů s CHOPN s bronchiektaziemi a chronickou mukózní hypersekrecí [6]. Jiná studie hodnotila účinek erdosteinu na peroxidaci lipidů vyvolanou kouřením u zdravých kuřáků a doložila po jednom měsíci léčby signifikantní snížení koncentrace reaktivních sloučenin kyseliny thiobarbiturové po expozici kouři [7]. Efekt erdosteinu (600 mg/den) nebo placeba během desetidenní léčby byl zkoušen u 24 pacientů se závažnou CHOPN s oxidativním stresem vyvolaným cvičením. Po 10 dnech léčby byly hodnoty ROS a plazmatické koncentrace 8 isoprostanu srovnatelné s hodnotami naměřenými před cvičením v obou sledovaných skupinách, po šestiminutovém testu chůze byl však vzestup koncentrací nižší ve skupině léčené erdosteinem [8].

RESTORE (Reducing Exacerbations and Symptoms by Treatment with ORal Erdosteine in COPD), jejíž výsledky byly publikovány v roce 2017, znamenala přelomovou studii v hodnocení efektu thiolů u pacientů s CHOPN. Celkem 467 nemocných zařazených do studie mělo dvě nebo více akutních exacerbací vyžadujících lékařský zásah v předchozích 12 měsících, ne však v posledních dvou měsících. Po dvoutýdenní run in periodě byla u 228 pacientů zahájena léčba erdosteinem ve schválené dávce 300 mg dvakrát denně a 239 pacientů bylo léčeno placebem během 12 měsíců, v nichž nemocní užívali také běžnou udržovací medikaci na CHOPN. Erdostein snížil počet akutních exacerbací v 19,4 % (0,91 vs. 1,13 exacerbace/pacient/rok pro erdostein, resp. placebo), především v podobě efektu na mírné exacerbace (0,23 vs. 0,54 exacerbace/pacient/rok pro erdostein, resp. placebo). Počet akutních exacerbací činil 0,93 vs. 1,16 u pacientů užívajících IKS (‒19,5 %) a 0,89 vs. 1,10 (‒19,3 %) u pacientů, kteří IKS neužívali. Významná odlišnost nebyla zjištěna v počtu středně závažných a závažných exacerbací. Avšak erdostein snížil o 24,6 % dobu trvání všech exacerbací (9,5 ± 7,2 dne ve skupině s erdosteinem vs. 12,6 ± 9,7 dne ve skupině s placebem) nezávisle na závažnosti příhody. Erdostein rovněž významně zredukoval hodnotu v subjektivních skóre závažnosti a spotřebu úlevové medikace [9]. Post hoc analýza studie RESTORE pracovala s 254 pacienty se středně závažnou CHOPN definovanou spirometricky (postbronchodilatační hodnota usilovného výdechu za jednu sekundu [FEV₁] 50‒79 %); 126 z nich bylo randomizováno k podávání erdosteinu 300 mg dvakrát denně a 128 k podávání placeba. Analýza potvrdila 47% redukci průměrného počtu exacerbací u erdosteinu ve srovnání s placebem (0,27 vs. 0,51 exacerbace/pacient/rok) a 58,3% redukci v počtu mírných exacerbací (0,23 vs. 0,53 exacerbace/pacient/rok) a též kratší průměrnou dobu trvání exacerbace u pacientů léčených erdosteinem (9,1 dne pro erdostein vs. 12,3 dne pro placebo), se signifikantní redukcí u mírných a středně závažných až závažných exacerbací. Navíc byla léčba erdosteinem spojena s prodlouženou dobou do první exacerbace (182 dnů pro erdostein vs. 169 dnů pro placebo) a s průměrnou dobou bez exacerbací (279 dnů pro erdostein versus 228 dnů pro placebo). Nebyl zaznamenán žádný rozdíl v efektu léčby z hlediska počtu eozinofilů a rovněž nebyl rozdíl ve frek­venci a trvání exacerbací mezi pacienty se středně závažnou CHOPN, kteří užívali, resp. neužívali IKS, účinek erdosteinu na čas do první exa

cerbace nebyl ovlivněn konkomitantním podáváním IKS [10], tabulka 1, 2.

Základní studie s erdosteinem shrnuje tabulka 3.

Metaanalýzy – léčba pacientů s chronickou bronchitidou a CHOPN

V roce 2010 byla provedena systematická review s metaanalýzou ke zjištění evidence o účinnosti erdosteinu v léčbě dospělých pacientů se stabilní chronickou bronchitidou/CHOPN nebo chronickou bronchitidou/CHOPN s exacerbacemi [11]. V celkem 15 vybraných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích, které zahrnuly 1 046 pacientů, byla léčba erdosteinem spojena se signifikantním prospěchem ve zmírnění symptomů, a to jak u hodnocení srovnávajících lék s placebem, tak u hodnocení oproti jinému mukolytiku. Metaanalýza doložila, že erdostein v kombinaci s antibiotiky je účinnější v porovnání s monoterapií antibiotiky u pacientů s chronickou bronchitidou/CHOPN, především v léčbě akutních infekčních exacerbací.

Další systematická review s metaanalýzou relevantních studií proběhla v roce 2017 [12]. Metaanalýza zahrnula celkem 1 278 pacientů trpících chronickou bronchitidou a/nebo CHOPN. Léčba erdosteinem významně zlepšila klinická skóre pacientů a snížila celkové riziko vzniku exacerbací chronické bronchitidy/CHOPN. U pacientů s CHOPN užívajících erdostein bylo prokázáno prodloužení doby do první exacerbace oproti neléčeným nemocným. Erdostein rovněž prokázal lepší výsledky oproti kontrolám v ovlivnění doby trvání akutní exacerbace a v redukci rizika hospitalizace pro CHOPN.

Globální iniciativa pro CHOPN (GOLD) uvádí, že mukolytické/antioxidační přípravky jako erdostein, S karboxymethylcystein a N acetylcystein (NAC) mají být užívány pacienty bez terapie IKS, protože uvedené látky mohou snižovat riziko vzniku akutních exacerbací CHOPN a zlepšovat zdravotní stav [13]. Uvedený dokument nenaznačil mezi těmito účinnými látkami na bázi thiolů rozdíly. Metaanalýza sedmi randomizovaných klinických studií se 2 753 pacienty (11,15 % léčených erdosteinem, 18,27 % S karboxymethylcys­teinem, 20,41 % NAC a 50,16 % placebem) se pokusila odlišnost prokázat [14]. Všechny tři léky signifikantně snížily riziko vzniku akutních exacerbací, ale metaanalýza také naznačila, že erdostein byl nejúčinnějším agens v prevenci rizika vzniku akutních exacerbací. Analýza number needed to treat (NNT) potvrdila, že počet pacientů, kteří mají být léčeni erdosteinem v průběhu jednoho roku, aby bylo zabráněno jedné akutní exacerbaci – v porovnání s placebem – představuje hodnotu 10,11. Hodnota NNT pro S karboxymethylcystein činila 30,92 a pro NAC 15,69, neprokázal se tedy signifikantní rozdíl oproti placebu. Všechny tři léky byly pacienty velmi dobře snášeny.

Další potencionální indikace erdosteinu v plicním lékařství

Ačkoliv nejsou k dispozici klinické studie hodnotící přidání erdosteinu ke standardní medikaci na astma, data z experimentálního výzkumu na prasečím modelu alergického zánětu ukázala, že výsledkem desetidenní léčby erdosteinem byla bronchodilatace a stimulace frekvence ciliárních kmitů, ale terapie neovlivnila dráždivý kašlací reflex. To znamená pozitivní zjištění, že erdostein nepotlačuje vylučování hlenu z respiračního traktu při kašli [15]. Erdostein mírně snižuje koncentraci zánětlivých cytokinů (interleukinu [IL] 3 a IL 5) a zvyšuje koncentraci IL 10, potenciálního regulátora alergické zánětlivé odpovědi. Uvedená zjištění znamenají, že erdostein by mohl mít přínos také v léčbě astmatu jako přídatná terapie.

Thioly mohou být rovněž užitečné v léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) z důvodu zapojení kyslíkových radikálů a snížení koncentrace glutathionu v patogenezi a progresi IPF [16].

Několik experimentálních studií na krysách ukázalo, že erdostein je účinný v prevenci bleomycinem indukované plicní fibrózy prostřednictvím potlačení akumulace neutrofilů, inhibice lipidové peroxidace a působení jako antioxidantu a vychytávače volných radikálů [17‒19]. Erdostein, zvláště v kombinaci s S methyl isothiourea sulfátem, inhibuje plicní zánět, snižuje produkci IL 6, TNFα a NFκB a oslabuje bleomycinem indukovanou plicní fibrózu [20].

Závěr

V případě erdosteinu je k dispozici dostatek solidních dat o jeho účinnosti v redukci rizika vzniku akutních exacerbací, není však zatím možné přesně určit, zda tento efekt souvisí spíše s mukolytickým působením, nebo s aktivitou antioxidační, protizánětlivou a antimikrobiální, či se všemi těmito vlivy. Mnohočetné účinky erdosteinu kromě mukolytického působení mohou souviset také s odlišnostmi etiologie akutní exacerbace, jež je infekční (virová nebo bakteriální či obojí) nebo neinfekční, a s odlišnostmi biologického substrátu [21]. Bafadhel se spolupracovníky identifikovali čtyři biologické populační clustery pro exacerbace [22]. Tři clustery byly označeny jako bakteriálně predominantní, eozinofilově predominantní, virově predominantní. Čtvrtý cluster, který se vyznačoval nízkými koncentracemi mediátorů sputa a u něhož bylo méně exacerbací spojeno se známou etiologií, byl označen jako pauci zánětlivý. U každého pacienta s CHOPN, který vykazuje frekventní exacerbace, by měl být převládající biologický substrát akutních exacerbací rozpoznán, aby bylo možné preventivně působit proti těmto příhodám [23]. Například pacienti s eozinofilním zánětem by mohli mít největší prospěch z podávání IKS [24].

Antioxidační, protizánětlivé a antibakteriální vlastnosti stavějí erdostein v reálné praxi do role preventivního léčivého přípravku pro potlačení rozvoje akutních exacerbací. U erdosteinu nejsou k dispozici data o jeho preventivním účinku v případě virových onemocnění, ale je známo, že thioly představují efektivní strategii proti infekci virem chřipky, protože virem vyvolaný oxidativní stres je důležitý v regulaci hostitelského imunitního systému [25]. Ve studii RESTORE byl potvrzen preventivní účinek erdosteinu na redukci rizika vzniku akutních exacerbací bez ohledu na to, zda byly, nebo nebyly pacientům současně podávány IKS [9]. Naproti tomu strategie GOLD 2020 doporučuje používat erdostein pouze u pacientů s CHOPN bez simultánního užívání IKS [13]. Tento přístup v léčbě CHOPN je charakterizovaný odnětím IKS [26]. To u pacientů pravidelně užívajících erdostein nebylo příčinou zvýšeného počtu exacerbací [9,10], ačkoliv klinicky je riziko exacerbací při přerušení léčby IKS stále uváděno [27]. Přidání erdosteinu pravděpodobně toto riziko minimalizuje, k potvrzení jsou však zapotřebí další data z klinických studií.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová