Okrelizumab ve zkušenostech z klinické praxe

„Z našich zkušeností u více než stovky pacientů s relabující‑remitující (RR) nebo primárně progresivní (PP) formou roztroušené sklerózy (RS), z nichž 67 bylo léčeno ze zdravotního pojištění a 34 v klinických studiích, víme, že okrelizumab velmi rychle stabilizuje průběh choroby a umožňuje nemocným vrátit se do normálního života. Podávání jednou za půl roku je navíc spojeno s dobrou adherencí k léčbě, která je velmi dobře tolerována a není provázena výskytem závažnějších nežádoucích účinků,“ uvedla prim. MUDr. Marta Vachová, vedoucí MS centra při Neurologickém oddělení Krajské zdravotní a.s. – Nemocnice Teplice o.z., na satelitním sympoziu společnosti Roche. Sympozium bylo součástí odborného programu 7. konference Neurologie pro praxi, která se koncem ledna 2020 uskutečnila v Plzni.

Okrelizumab, humanizovaná monoklonální protilátka anti CD20, je jako první přípravek indikován nejen u nemocných s RR RS, ale i u pacientů trpících PP RS. Jak úvodem připomněla MUDr. Vachová, v případě prvně jmenované diagnózy jsou úhradová kritéria následující – jeden středně těžký nebo těžký relaps, intolerance či nežádoucí účinky při jiné terapii přípravkem druhé linie a absolutní hraniční hodnota skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) 5,5. U druhé formy je pak okrelizumab hrazen v léčbě dospělých pacientů s časnou PP RS s ohledem na délku trvání choroby, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami (dokumentované přibývání zánětlivých ložisek). „Z hlediska EDSS nejsou žádná významná omezení, jako je tomu u RR RS, terminálním bodem je ztráta schopnosti samostatné chůze, tedy skóre 7,0,“ doplnila přednášející.

Jak dále upozornila, v MS centru Teplice bylo k počátku ledna 2020 okrelizumabem léčeno ze zdravotního pojištění 67 nemocných. Relabující remitující RS mělo 70 % z nich (ostatní pacienti trpěli PP RS), přičemž na léčbu tímto přípravkem bylo převedeno 17 osob z první linie po středně těžkém relapsu, 13 pacientů ze druhé linie pro nežádoucí účinky dimetylfumarátu (zejména gastrointestinální nesnášenlivost) a fingolimodu (oční komplikace, elevace hodnot jaterních testů, kožní obtíže) a 17 pacientů po podávání natalizumabu pro riziko rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) při vysokém titru protilátek proti John Cunningham viru (JCV). Zhruba polovina pacientů byla ve věku 40–50 let, dvě třetiny tvořily ženy, u přibližně třetiny nemocných choroba trvala 5–10 let, u další třetiny 10–20 let a u 14 % osob 2–5 let (graf 1A, B). Asi pětina souboru měla při poslední návštěvě neurologa hodnotu skóre EDSS 2,5–3,0 (pacienti eskalovaní z první linie) a třetina EDSS 4,5–5,0 (pacienti s PP RS a převedení z léčby natalizumabem), graf 2A, B. Poté se již MUDr. Vachová podrobněji věnovala třem případům z klinické praxe, u nichž byla s úspěchem zahájena léčba okrelizumabem.

Nejprve přednášející představila „klasický příklad“ eskalace léčby z první linie. Jednalo se o profesionálního fotbalistu, ročník 1985, který byl jinak bez obtíží. První projevy klinicky izolovaného syndromu (CIS) se u něj objevily v srpnu 2008 při plném tréninkovém vytížení, dysestezie s monoparézou pravé dolní končetiny byla zaléčena 3 g metylprednisolonu podanými intravenózně. Nálezy na magnetické rezonanci (MRI) i v mozkomíšním moku jednoznačně vyloučily jiné onemocnění než RS a v říjnu byla zahájena terapie interferonem beta 1a v rámci tehdy probíhající studie SET. Nemocný docházel na kontroly, byl zcela bez obtíží a plně zvládal pracovní zatížení (EDSS 1,5). „V říjnu 2014 jsme však během pravidelného vyšetření MRI detekovali nové ložisko a o rok později další dvě léze, všechny klinicky stabilní. Atrofie mozku byla na hranici zdravých kontrol,“ komentovala primářka Vachová a obrátila se na publikum s tím, jak by v terapii pokračovalo. „Eskalovat na přípravek s vyšší účinností by zajisté bylo logické. Nicméně to nebylo možné, protože pacient neprodělal druhý středně těžký relaps. Nezbývalo nám tedy nic jiného než pokračovat v dané léčbě a muže sledovat,“ vysvětlila.

Příští dva roky byl pacient bez atak i progrese a stále pracoval jako profesionální sportovec. V květnu 2018 se ovšem dostavil na mimořádnou kontrolu pro středně těžkou ataku (EDSS 2,5), jež ho omezovala v jeho aktivitách. Podán byl metylprednisolon v dávce 4 g i.v., řešena přitom byla eskalace léčby. Tu však nemocný prozatím odmítal, protože byl se stávající terapií spokojený, a dal přednost vyčkat na výsledky kontrolní MRI v říjnu téhož roku. Vyšetření prokázalo progresi nálezu supra  a infratentoriálně. „Opět jsme byli postaveni před otázku, jaký přístup zvolit. Nakonec se nám podařilo pacienta přesvědčit o převedení na lék s vyšší účinností. Po pečlivém zvážení všech možností dospěl k názoru, že by se mu nejvíce zamlouvala infuzní terapie jednou za půl roku. Indikovali jsme proto okrelizumab,“ upřesnila MUDr. Vachová. Ještě před začátkem léčby musel pacient podstoupit testy k vyloučení latentní tuberkulózy, hepatitid či HIV. Přitom byla zjištěna negativní koncentrace protilátek proti tetanu, takže byl muž přeočkován, aby byla zajištěna dostatečná obranyschopnost organismu. Podávání okrelizumabu započalo v lednu 2019. „Celý uplynulý rok si pacient terapii pochvaloval, dosud u něj nedošlo k relapsům ani k progresi a je práceschopný. Za tu dobu se stihl v Barceloně zasnoubit a pak oženit,“ shrnula přednášející.

V další kazuistice se primářka Vachová zabývala 38letou ženou, inženýrkou chemie, která neměla žádné rizikové faktory ani komorbidity. První symptomy CIS se u ní projevily v roce 2002, konkrétně šlo o akutní retenci moči (více než 1,5 l), která byla léčena kortikoterapií, a přes urologickou ambulanci se dostala na neurologii. Vyšetření MRI potvrdilo přítomnost demyelinizačních lézí a riziko RS. „Tehdy však neprobíhala žádná klinická studie pro nemocné s CIS a nebylo možno zahájit léčbu, aniž by bylo naplněno kritérium dvou relapsů ročně léčených kortikoidy. K tomu u naší nemocné došlo až o dva roky později, kdy nejprve vyvinula spastickou paraparézu a později prodělala druhou ataku,“ konstatovala přednášející s tím, že pacientka byla od srpna 2004 do listopadu 2005 léčena také azatioprinem v rámci kombinované imunosuprese, posléze byla však léčba ukončena pro dřeňový útlum: „Takový postup v současnosti už vůbec neprovádíme. Ukazuje se totiž s ohledem na používání monoklonálních protilátek, že předchozí imunosupresivní terapie zvyšuje riziko komplikací.“ Bylo tedy započato s terapií léčivy první linie – rekombinantním interferonem beta 1b, poté z důvodu výskytu nežádoucích účinků glatiramer acetátem. V období 2007–2008 žena prodělala několik atak, navíc u ní došlo ke zvýšení skóre EDSS z 2,5 na 4,0.

Primářka Vachová znovu položila řečnickou otázku, jaký léčebný postup zvolit nadále. „Aktuálně bychom nepochybně nejprve stanovili titr protilátek proti JCV, abychom zjistili, zda je nemocná v riziku PML, či nikoliv, a podle toho vybrali lék druhé linie. V roce 2008 jsme ale nemohli udělat nic jiného než po dvou relapsech indikovat natalizumab,“ zdůraznila přednášející a dodala, že tehdy nebyly dostupné ani testování protilátek proti JCV, ani jiný přípravek druhé linie. U pacientky tudíž byla indikována terapie natalizumabem, rok nato vyvinula jednu lehkou ataku, v léčbě ovšem pokračovala až do srpna 2011, kdy byla stanovena pozitivita protilátek proti JCV – a to po 37 aplikacích natalizumabu, tedy po více než dvouletém podávání. Protože plánovala otěhotnět, přála si setrvat v užívání daného léku s příslibem, že bude docházet na pravidelné kontroly. O čtyři roky později, po 78 dávkách natalizumabu, byl stanoven index protilátek proti JCV dosahující výše 2,09, což jednoznačně poukazovalo na potřebu změny léčby. „Pacientka přesto preferovala nic neměnit a zůstat u kontrol, byla bez relapsů a nežádoucích příhod. V ročních a posléze v půlročních intervalech jsme sledovali titr protilátek, který se stále pohyboval okolo hodnoty dvě. S ohledem na již opravdu dlouhodobou terapii natalizumabem a vysoké riziko PML jsme přemýšleli nad převedením na jiný lék druhé linie. Naštěstí se nám podařilo ženu přesvědčit a v srpnu 2018 dostala poslední, 113. dávku,“ komentovala MUDr. Vachová. Následně byla z důvodu bezpečnosti provedena lumbální punkce, testování protilátek proti JCV i infekčním komplikacím bylo negativní. V říjnu tudíž mohla být zahájena léčba okrelizumabem, povolená v rámci paragrafu 16, u níž nemocná bez jakýchkoliv obtíží zůstává doposud (EDSS 3,5).

Poslední kazuistika s nejkratší anamnézou představuje ženu s rokem narození 1981, učitelku hry na housle, která v mládí relativně hodně kouřila (20 cigaret denně) a měla celiakii. V dubnu 2016 začala pozorovat, že jí levá ruka neslouží při hře na nástroj tak, jak by měla – diagnostikována byla monoparéza a postupně došlo k rozvoji spasticity, jež byla zaléčena 5 g metylprednisolonu i.v. za hospitalizace. Když se v létě téhož roku dostala do teplického MS centra, úprava jejího zdravotního stavu nebyla nijak výrazná, postupně byly postiženy obě horní končetiny se zhoršením vpravo, skóre EDSS činilo 3,0, nález na MRI odpovídal demyelinizačnímu postižení a v mozkomíšním moku se vyskytoval pouze jeden oligoklonální pás. „Pátrali jsme pochopitelně i po možnosti, zda se nejedná o neuromyelitis optica, ale vyšetření protilátek proti akvaporinu 4 bylo negativní. Nemocná se k nám dostavila s indikovanou kortikoterapií metylprednisolonem. Jak byste v léčbě postupovali dále?“ zeptala se MUDr. Vachová účastníků setkání a dodala: „Jednou alternativou by bylo zvolit terapii první linie. Nicméně progrese po prvním relapsu nebyla výrazná, takže jsme váhali, zda jde skutečně o onemocnění RS. Pacientka navíc tento přístup odmítala s tím, že na sobě de facto nic zvláštního nepozoruje a že pravou rukou už se jí hraje lépe. Zůstali jsme tedy u jejího sledování, přičemž pokračovala v užívání malých dávek kortikoidů.“

V následujícím období byla v pravidelných intervalech prováděna MRI mozku i míchy, která dokumentovala stacionární nález beze změn a aktivity, žena docházela na kontroly každé tři měsíce, na vlastní žádost pak jednou za půl roku. V září 2018 si však začala stěžovat na výraznou únavu s nutností odpočinku o přestávkách během koncertů, ušla také menší vzdálenost, než byla zvyklá. Kontrolní MRI v únoru loňského roku detekovala progresi počtu ložisek, došlo rovněž k pozvolnému zhoršení chůze, kdy byla schopna zvládnout bez zastavení pouze 300 metrů, a její skóre EDSS mělo hodnotu 4,5. „Bylo tedy jednoznačné, že se jednalo o PP RS. Zahájili jsme pulzní léčbu 1 g metylprednisolonu podávanou jednou za měsíc až do srpna 2019, přičemž se zdravotní stav pacientky pomalu zlepšoval. Po ukončení kortikoterapie jsme s ní začali řešit možnost indikace nového léku, okrelizumabu, a přestože byla bez další progrese a cítila se dobře, s touto variantou souhlasila,“ objasnila přednášející s tím, že první dávku okrelizumabu nemocná dostala loni v listopadu. Na kontrole v polovině ledna 2020 byla zcela bez nežádoucích účinků, skóre EDSS pokleslo na 3,5. „Pacientka měla velkou radost, protože se jí začalo mnohem lépe hrát,“ uzavřela třetí klinický případ MUDr. Vachová s konstatováním, že okrelizumab velmi rychle stabilizuje onemocnění jak u jedinců s RR RS, tak s PP RS.

red