Profylaktická léčba migrény v klinické praxi

V červnu 2021 se v Brně uskutečnilo již 18. sympozium praktické neurologie konané pod záštitou I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, Centra neurověd a CEITEC MU. S ohledem na epidemiologickou situaci proběhlo setkání odborníků i v tomto případě na virtuální platformě. Dvoudenní odborný program byl ale nabitý prezentacemi s aktuální problematikou, nechyběl blok kazuistik, workshop ani pohled do historie neurologie. V tomto článku předkládáme přednášky zaměřené na profylaktickou léčbu migrény pohledem odborníků z praxe.

Nejčastější chyby v profylaktické léčbě migrény – kazuistiky

„Profylaktická léčba migrény je využívána u komplikovanějších případů. Aby tato léčba správně fungovala, je třeba ji správně používat.“ Na nejčastější chyby v profylaktické léčbě migrény se ve svém sdělení zaměřila MUDr. Ingrid Niedermayerová (Neurologie Brno s.r.o., II. neurologická klinika LF a FN Brno).

Cílem profylaktické léčby je především snížení frekvence, trvání a intenzity záchvatů migrény, zlepšení účinnosti akutní terapie a omezení nadužívání akutní medikace. Cílem profylaktické léčby je také zabránění přechodu epizodické migrény do chronické formy onemocnění. Za úspěšnou profylaxi považujeme redukci počtu záchvatů o 50 %. Kdy je vhodné nasadit profylaktickou léčbu?

Profylaktickou léčbu obvykle zahajujeme u pacientů, kteří trpí více než čtyřmi migrenózními dny v měsíci (monthly migraine days, MMD) a jedná se o záchvaty, které významně zhoršují kvalitu jejich života a interferují s denními aktivitami. Dále v případech, kdy záchvaty trvají déle než 48 hodin; je li přítomna aura omezující kvalitu života; pokud není akutní léčba účinná a hrozí její nadužívání nebo také u pacientů se zdravotními kontraindikacemi podání akutní antimigrenózní léčby triptany. Profylaktickou léčbu je také doporučeno podávat u některých podforem migrény – s kmenovou aurou, s prolongovanou aurou, u familiární hemiplegické migrény a při anamnéze migrenózního infarktu.

Volba profylaktika se řídí doporučením odborných společností EFNS (European Federation of the Neurological Societies), EAN (European Academy of Neurology), AAN (American Academy of Neurology), které rozdělují přípravky na léky první volby, kam patří topiramát, valproát, metoprolol, propranolol, flunarizin, a na léky druhé volby, kam řadíme amitriptylin, venlafaxin a bisoprolol. Podle doporučení Státního ústavu pro kontrolu léčiv dělíme profylaktika do pěti skupin. Do první skupiny patří topiramát, do druhé valproát, do třetí skupiny betablokátory (metoprolol, propranolol, bisoprolol), do čtvrté antidepresiva (amitriptylin, venlafaxin) a do páté skupiny blokátory kalciového kanálu cinarizin a flunarizin.

Velký význam má strategie profylaktické léčby, především její načasování. Léčba by měla být indikována v době, kdy dochází k nárůstu frekvence migrenózních záchvatů. Dále je důležitý typ profylaxe, zvolený přípravek by měl být tzv. šitý na míru pacientovi. Vycházíme z komorbidit pacienta, začínat bychom měli monoterapií, pouze při selhání monoterapie podat kombinaci profylaktik. Zásadní je volba dávkování a především titrace dávky, aby pacient léčbu toleroval. Co se týče délky terapie, u pacientů s chronickou formou onemocnění je profylaktická léčba obvykle dlouhodobá, často i několikaletá.

Doktorka Niedermayerová prezentovala pacientské případy a zaměřila se konkrétně na chyby v terapeutickém postupu.

První pacientka, žena narozená v roce 1972, trpí migrénou s aurou od 25 let. V roce 2007 udávala frekvenci migrén 10−12 MMD. Tehdy byl nasazen topiramát v plné dávce 2× 50 mg s dobrým efektem léčby a snížením počtu MMD na 4−6. V roce 2013 došlo v důsledku zvýšené psychické zátěže k opětovnému nárůstu frekvence záchvatů na 10 MMD. Do léčby byl přidán metoprolol v dávce 100 mg denně, ale bez efektu. Léčba byla ukončena. Z důvodu vyššího depresivního ladění od května 2013 byla zahájena léčba 20 mg citalopramu denně. Následně došlo ke stabilizaci stavu. V roce 2016 byla léčba citalopramem ukončena a ponechán pouze topiramát (2× 50 mg). V září 2018 se psychický stav pacientky zhoršil, opětovně byl nasazen citalopram 20 mg denně, ale bez efektu. V roce 2019 došlo k nárůstu počtu MMD až na 14 a k nad­uží­vá­ní různorodé akutní medikace (sumatriptan, diazepam, dexametazon, ergotamin čípky, nimesulid). V květnu 2019 byl vysazen topiramát a byla zahájena léčba valproátem v dávce 450 mg denně. Nad­uží­vá­ní medikace a vysoká frekvence záchvatů přetrvávaly. V červenci 2019 byla pacientce po vyšetření v Centru navýšena dávka valproátu na 2× 500 mg, podařilo se odstranit nadužívání benzodiazepinů, ergotaminových čípků a dexametazonu. Nadále však trvala frekvence záchvatů s četností 10−12 MMD. V akutní medikaci pacientka užívala sumatriptan a indometacin čípky. V březnu 2020 byla zahájena biologická léčba, která trvá dosud, a došlo k výrazné redukci MMD.

Doktorka Niedermayerová upozornila na chyby v terapeutickém postupu u dané pacientky, a to v načasování i dávkování profylaktické léčby. Ve fázi nárůstu počtu MMD byla ponechána monoterapie topiramátem. Při volbě antidepresiva byl vybrán citalopram, ale vhodnější by byl venlafaxin s výrazným profylaktickým efektem. A protože topiramát může zhoršovat psychické obtíže, bylo by vhodnější ho mnohem dříve zaměnit za valproát jako stabilizátor nálady. Ve fázi bolestí hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH) byl správně nasazen valproát, ovšem v nízké dávce.

Další pacientka, ročník 1980, trpí migrénou bez aury od 14 let, má lehké asthma bronchiale. V roce 2018 uváděla 8 MMD a byla zahájena profylaktická léčba cinarizinem v dávce 2× 25 mg. Po měsíci léčby se efekt nedostavil, pacientka přibrala 2 kg a nechtěla lék dále užívat. V sprnu 2018 byl k léčbě navržen topiramát 25 mg večer, pacientka lék měsíc užívala, ale z obavy z nežádoucích účinků dávku dále nenavýšila a žádala změnu terapie. V září 2018 byla zahájena léčba gabapentinem 2× 100 mg, ale bez efektu. V únoru 2019 byla pacientka vyšetřena v Centru a po zvážení všech kontraindikací (valproát a betablokátory) a dosud užívané léčby byl zvolen lisinopril v dávce 25 mg. Po třech měsících pacientka udává dobrý efekt léčby s redukcí počtu MMD na čtyři.

Jako chyby v profylaktické léčbě zde přednášející vidí brzké vysazení profylaktika, užití nedostatečné dávky a rychlé střídání přípravků. Pacientka nebyla poučena o titraci dávky a potřebě trvání léčby.

Další pacientka, narozená v roce 1975, trpí migrénou bez aury od 10 let a úzkostně depresivním syndromem, v roce 2015 udává 8–10 MMD. V lednu 2016 byla zahájena léčba metoprololem v dávce 1× 50 mg, ten byl ovšem po týdnu vysazen pro prekolapsové stavy. Pacientka z důvodu nespokojenosti navštívila jiné pracoviště, kde byl vybrán topiramát. Bohužel pacientka nebyla poučena o postupné titraci dávky, již po pěti dnech užívá dávku 2× 25 mg provázenou zmateností a útlumem. Léčba byla ukončena. V únoru 2016 přichází do Centra k vyšetření s obavami z jakékoliv profylaktické léčby. S ohledem na úzkostně depresivní syndrom byla zahájena léčba venlafaxinem s pomalou titrací od 37,5 mg do dávky 150 mg s dobrou účinností.

Za chybu zde doktorka Niedermayerová považuje rychlé nasazení topiramátu, venlafaxin už byl titrován správně.

Pacientka, ročník 1995, s migrénou bez aury od 11 let uvádí v srpnu 2018 počet 8–10 MMD. Na neurologické ambulanci jí byl jako první profylaktikum indikován zonisamid s postupnou titrací do dávky 2× 50 mg. Po čtyřech měsících zůstává četnost migrén beze změny. V lednu 2019 se pacientka obrátila na Centrum, po probrání anamnézy byla léčba zonisamidem ukončena a zahájeno podávání metoprololu s titrací do dávky 50 mg denně s dobrým terapeutickým efektem.

V tomto případě bylo chybou zahajovat léčbu přípravkem off label. Podobně nevhodné je začínat léčbu gabapentinem, pregabalinem nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), při volbě léčby je třeba vycházet z oficiálních doporučení.

Profylaktickou léčbu migrény mohou významně ovlivnit také komorbidity pacienta. Pacientka, ročník 1968, s migrénou bez aury od 16 let a depresivním syndromem v anamnéze byla v minulosti léčena na jiných pracovištích, užívala topiramát a valproát. U obou přípravků byly zaznamenány nežádoucí účinky léčby (útlum u topiramátu, padání vlasů a nárůst tělesné hmotnosti u valproátu), které vedly k ukončení léčby. Pacientka byla vyšetřena v lednu 2011 a stav vyhodnocen jako chronická migréna s MOH, s 16 MMD. Byla zahájena léčba metoprololem s titrací dávky do 200 mg denně, následně došlo k poklesu počtu MMD na 7–9, pacientka byla s léčbou spokojena. V srpnu 2011 však došlo k nárůstu MMD na 12 a ke zhoršení psychiky (depresivní ladění). Bylo doporučeno zahájení léčby 75 mg venlafaxinu a v průběhu jednoho týdne vysazení metoprololu pro možnost zhoršení depresí. Kontrola v prosinci 2011 sice prokázala redukci počtu MMD na 9, ale současně byla zjištěna elevace tlaku krve, palpitace. Na interním oddělení bylo doporučeno ukončit léčbu venlafaxinem a přidat 50 mg metoprololu.

V tomto případě bylo chybou rychlé vysazení metoprololu, který pacientka užívala v plné dávce 200 mg. Dlouhodobá léčba betablokátory ovlivnila kardiovaskulární systém a při rychlém ukončení léčby došlo snadněji vlivem venlafaxinu k elevaci krevního tlaku a k palpitacím.

Poslední kazuistika upozorňuje na medikaci, která může zhoršit migrénu. Žena, ročník 1999, příležitostná kuřačka, menses od 11 let, již od 15 let (r. 2014) užívá hormonální antikoncepci (HAK). Vystřídala několik druhů HAK, vzpomněla si pouze na jeden přípravek s obsahem 20 µg etinylestradiolu, po všech udávala špinění. Od roku 2014 pacientka trpí jednostrannými bolestmi hlavy s foto  a fonofobií a zchváceností, vyšetřena nikde nebyla. V roce 2017 se objevily „fleky před očima“ a následně silná bolest hlavy. Praktický lékař vyhodnotil stav jako migrénu s aurou a indikoval sumatriptan. Neurologicky pacientka vyšetřena nebyla. V roce 2019 došlo ke změně HAK a ke zvýšení dávky etinylestradiolu na 30 µg. V tomto roce pacientka uvádí 6–8 MMD s možnou indikací k profylaktické léčbě. V červnu 2019 po vyšetření v Centru bylo doporučeno vysazení kombinované HAK a po domluvě s gynekologem byl podáván čistě gestagenní typ. Nastala výrazná redukce MMD a profylaktická léčba nebyla zahájena. Chybou bylo v tomto případě pokračování v HAK, když došlo k rozvoji migrény s aurou. Chybou na straně gynekologa bylo, že se na možné problémy nedotazoval. Další chybou bylo, že pacientka nepřestala kouřit, když užívala HAK.

Doktorka Niedermayerová v závěru shrnula, že úspěch profylaktické terapie nezávisí jen na dodržování diskutovaných pravidel, ale nezbytná je pečlivá edukace pacienta k zajištění dostatečné compliance a účinnosti léčby.

Pro pacienty, u nichž selže standardní profylaktická léčba (minimálně dvě profylaktika, z nichž jedno představuje topiramát nebo valproát) a mají více než 4 MMD, je nově k dispozici biologická léčba. Přednášející připomněla nutnost dokumentace předchozí léčby doložené zprávou odesílajícího neurologa.

Fremanezumab – zkušenosti z klinické praxe

Další přednášky se ujala MUDr. Zuzana Matoušová z Centra pro diagnostiku a terapii bolestí hlavy při Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol v Praze a přiblížila osobní zkušenosti s léčbou fremanezumabem, monoklonální protilátkou proti CGRP (calcitonin gene related peptide).

Profylaktickou léčbu migrény dostává v centru asi 80 pacientů, z nichž 33 (28 žen a 5 mužů) je léčeno fremanezumabem. Epizodickou migrénou v této skupině trpí 20 pacientů, u 13 nemocných se jedná o migrénu chronickou a u 11 z nich byla zároveň doložena MOH. Před zahájením léčby fremanezumabem bylo u těchto pacientů nasazeno 2–7 typů profylaktik (1. a 2. volby, nikoliv off label).

Doktorka Matoušová prezentovala výsledky podávání fremanezumabu. Již po první aplikaci došlo k signifikantnímu poklesu počtu MMD; o 50 a více procent se snížil počet MMD u 75 % léčených, o 75 a více procent u 39 %. Po třetí aplikaci byl ≥ 50% pokles MMD zaznamenán u 87 % pacientů a ≥ 75% pokles MMD u 47 % pacientů. K selhání profylaxe, tj. nedosažení alespoň 50% poklesu MMD po třetí aplikaci, došlo u čtyř pacientů (dva nemocní byli již dříve léčeni erenumabem, tedy protilátkou proti receptoru pro CGRP, u dvou se jednalo o velmi těžkou chronickou migrénu). Přednášející upozornila na výrazně lepší výsledky léčby dosažené v klinické praxi oproti předregistračnímu klinickému hodnocení. Účinnosti fremanezumabu v profylaktické léčbě migrény se věnovala studie FOCUS, do které bylo zařazeno 838 nemocných. Poklesu MMD o 50 % zde dosáhlo 34 % pacientů.

Doktorka Matoušová v další části prezentace představila případ 39letého pacienta, který trpí migrénou bez aury od 12 let (hemikranie s maximem frontálně, tlakového charakteru, vysoké intenzity, jen částečně akcentovaná běžnou aktivitou, doprovázená nauzeou a fotofobií). Nemocný uvádí jako jediný provokační faktor alkohol. Z anamnestického pohledu jsou zajímavé letité sinusitidy a chronická rýma, které vymizely po absolvování adenotomie (2009) a septoplastiky (2016), nicméně migrény zůstaly. Pacient uváděl dlouhodobě zhruba 10 MMD, v roce 2020 stoupal počet MMD i počet dnů s potřebou akutní medikace. K akutní terapii pacient užíval sumatriptan (50–100 mg p.o.; 6 mg s.c.), eletriptan (80 mg) nebo ibuprofen (400 mg). Z profylaktik vyzkoušel celkem čtyři přípravky: ještě na spádové neurologii indikovaný cinarizin v denní dávce 25 mg bez efektu (III–V/2018), ami­trip­ty­lin 25 mg denně s přechodným efektem (VI–XII/2018), valproát 600 mg/den bez efektu (V–VIII/2020) a vzhledem k depresivnímu syndromu byl dále ještě zkoušen venlafaxin v denní dávce 75 mg (X/2020 až I/2021), taktéž bez efektu. Před zahájením léčby fremanezumabem měl pacient průměrně 19 MMD, z nichž zhruba 18 s potřebou akutní medikace. Před nasazením přípravku Ajovy byl pacient na tři dny hospitalizován z důvodu detoxikační kúry (tři dny po 8 hodinách i.v. dexametazon 8 mg + magnesium sulfuricum 2 g + metoklopramid 20 g a p.o. tiaprid 100 mg 3× 1). Poté byl poprvé aplikován fremanezumab v dávce 225 mg.

Pacienti jsou instruováni první dva týdny neužívat akutní medikaci a setrvat pokud možno v klidovém režimu (ideálně pracovní neschopnost) s cílem zbavit se abúzu antimigrenik a vyrovnat se s abstinenčními příznaky.

U pacienta došlo již po první aplikaci fremanezumabu k signifikantní redukci MMD (o 74 %), po třetí aplikaci dokonce o 95 %. Průměrná redukce MMD po čtyřech aplikacích činila 80 %. Současně se snížila i intenzita bolesti a spotřeba akutní medikace. Zcela ustoupily těžké invalidizující záchvaty omezující běžné denní i pracovní aktivity. Pacient neměl žádné nežádoucí účinky.

Další pacientkou byla 48letá žena, která migrénou bez aury trpí od 22 let (hemikranie, tlakový charakter, vysoká intenzita akcentovaná jakoukoliv aktivitou, doprovázená zvracením, foto  a fonofobií). Dlouhodobě se počet MMD pohybuje na hodnotě 10, prakticky všechny migrenózní záchvaty jsou invalidizující. Zaznamenány byly obvyklé provokační faktory (červené víno, stres, změna režimu). Pacientka nekouří, netrpí žádnými komorbiditami, dlouhodobě užívá HAK, pokusy o vysazení této léčby neměly na migrény žádný efekt. Jako akutní terapii používala sumatriptan 100 mg, indometacin 100 mg. K profylaktické terapii bylo použito celkem pět léčiv, z nichž pregabalin off label. Topiramát v dávce 50 mg (I−XI/2011) s efektem, ale užívání bylo provázeno výskytem exantému; flunarizin 10 mg bez efektu (XI/2011−III/2012); pregabalin 75 mg (2013−2016) s přechodným částečným efektem, po navýšení dávky na 150 mg byl vysazen pro zhoršení migrén. Dále metoprolol 50 mg bez efektu (IX−XII/2013) a amitriptylin 25 mg (X−XII/2019), který pacientka sama vysadila pro neúčinnost.

Před zahájením léčby fremanezumabem byl průměrný počet MMD 10. Po osmi aplikacích došlo k redukci MMD na hodnotu 1; pacientka měla za osm měsíců 8 migrenózních dní a žádnou absenci v práci kvůli migréně. Během léčby nezaznamenala žádné nežádoucí účinky.

Doktorka Matoušová v závěru shrnula, že zatím (dosud léčeno 33 pacientů) zkušenosti z reálné klinické praxe předčí výsledky klinického hodnocení. Biologická profylaktická léčba migrény se vyznačuje vysokou efektivitou, aplikace je snadná a léčba je výborně snášena.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová