Standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica

Klinický doporučený postup (KDP) pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy (RS) a neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra (NMO SD) schválila a uveřejnila v březnu 2020 Česká neurologická společnost ČLS JEP. Hlavní autorkou je prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., dalšími autory jsou MUDr. Jiří Piťha a MUDr. Petra Nytrová, Ph.D. Práci oponovali a připomínkovali MUDr. Olga Zapletalová a prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA. Tento doporučený postup byl hlavním tématem webináře, který uspořádala společnost Teva v červnu 2020.

Webinářem provázel profesor Jan Mareš (FN Olomouc), hlavní přednášející byla profesorka Eva Kubala Havrdová. Ta hned v úvodu vysvětlila, proč nový doporučený postup vznikl: „Hlavním cílem nového doporučeného postupu je umožnění co nejrychlejší diagnostiky a léčby pacientů s RS. Jen komplexní terapií lze oddálit invaliditu, udržet práceschopnost a soběstačnost nemocných. Nákladově efektivní je vše, co invaliditu oddálí,“ zdůraznila profesorka Kubala Havrdová. Vodítkem KDP jsou klíčová doporučení, která shrnují příslušnou problematiku.

„V České republice má léčba RS dlouhou historii díky práci profesora Pavla Jedličky. V době jeho profesionálního působení ještě žádná standardní léčba neexistovala. Od roku 1996 přicházely i do naší země interferony, následně glatiramer acetát a později další léky. V počátcích dostupnosti moderní terapie RS byla situace jednoduchá a s příchodem každého nového přípravku se trochu komplikovala. Proto bylo nutné v praxi zohlednit výsledky klinických studií, abychom léčili evidence based,“ uvedla profesorka Kubala Havrdová. Po dlouhou dobu neexistovaly evropské ani americké doporučené postupy.

První doporučený postup vznikl v ČR v roce 2012, v roce 2017 vydaly své guidelines pro léčbu RS Evropská společnost pro léčbu a výzkum RS (ECTRIMS) společně s Evropskou neurologickou asociací (EAN), v postupech již byla zohledněna i nová diagnostická McDonaldova kritéria. Ta zahrnují kromě jiného návrat oligoklonálních pásů do diagnostiky (v ČR nebyly nikdy z diagnostických postupů vyňaty). Doporučené postupy zdůrazňují včasnou změnu léčby při její neúčinnosti a strategii léčby u žen, které plánují graviditu.

Klinický doporučený postup pro diagnostiku a léčbu RS a NMO SD schválený Českou neurologickou společností ČLS JEP v březnu 2020 zohledňuje všechna mezinárodní doporučení, diagnostická i léčebná. Zahrnuje problematiku těhotenství, kojení i menopauzy a dětských pacientů, obsáhlá část se věnuje diferenciální diagnostice i léčbě symptomů. Nový KDP pokrývá celou problematiku RS.

Klinický doporučený postup představuje taktéž společně s výstupy z registru ReMuS platformu pro jednání se Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) a zdravotními pojišťovnami.

Prevalence RS v České republice je vysoká a činí 170 pacientů na 100 000 obyvatel, tím se ČR blíží skandinávským zemím, Velké Británii a Kanadě. Roční incidence je 7–10/100 000, což znamená, že zdravotní pojišťovny každým rokem zaplatí diagnostiku a léčbu 700–1 000 nových pacientů. To je současný trend, o němž nás přesvědčují data z registru. Častěji onemocní ženy, a to v poměru 2–3 : 1 ve srovnání s muži. Na zvyšující se podíl žen má vliv nedostatečná koncentrace vitaminu D a stoupající počet kuřaček.

Nejčastější nástup choroby přichází ve věku 20–40 let, avšak asi v 5 % případů začíná RS již v dětském věku, a jsou i pacienti, u nichž se první příznaky objeví po 50. roce života.

Diagnostická kritéria se vždy po určité době mění tak, aby mohla být diagnóza RS stanovena co nejrychleji. Mění se i diagnostická kritéria pro NMO SD. Nový KDP obsahuje i podklady pro diferenciální diagnostiku. Zjednodušeně řečeno ‒ nálezy nesmějí mít lepší vysvětlení než RS, aby byla diagnóza RS stanovena. Definitivní potvrzení diagnózy náleží centrům pro demyelinizační onemocnění. V roce 2019 získala všechna stávající RS centra statut Centra vysoce specializované zdravotní péče.

Zahájení léčby

Zahájení léčby spočívá v první řadě v terapii akutní ataky RS, která je definována jako nové nebo rekurentní symptomy trvající déle než 24 hodin (včetně paroxysmálních symptomů) v nepřítomnosti horečky nebo infekčního onemocnění. Tato definice slouží k odlišení od tzv. pseudorelapsů, které provázejí horečnatá a infekční onemocnění. Akutní ataka se léčí metylprednisolonem (v dávce 3–5 g), při neúspěchu výměnnou plazmaferézou. Ukazuje se, že u pacientů, kteří nedostatečně reagují na kortikoidy, má velký význam výrazná produkce protilátek, jež se plazmaferézou odstraní z oběhu. Nutné je přítomnost, průběh a léčbu akutní ataky dobře dokumentovat (zejména pro úhradové mechanismy).

Okamžitě po zvládnutí akutní ataky musí následovat co nejdříve imunomodulační terapie. Cílem včasné imunomodulační terapie je oddálení dalšího vzestupu aktivity onemocnění a prevence postižení centrálního nervového systému (CNS). Každá ataka má destruktivní vliv na myelin a nervovou tkáň, čemuž je nutné předejít. Pro klinicky izolovaný syndrom (CIS) lze použít (z bezpečnostních důvodů) interferony beta a glatiramer acetát. Pokud pacient splní McDonaldova kritéria RS z roku 2017 – tedy diseminaci nálezu v prostoru a v čase, přičemž za diseminaci v čase lze považovat i oligoklonální pásy v likvoru ‒, je možné vybírat mezi interferony beta, glatiramer acetátem, teriflunomidem a dimetylfumarátem. Posledně jmenovaný zatím do první linie léčby v ČR nepatří. V ČR je dobře vypracována metodika vyšetření oligoklonálních pásů, a tak až 98 % pacientů vykazuje jejich přítomnost hned z prvního vyšetření, čímž splňují diagnostická kritéria RS.

Nedílnou součástí léčby je dodržování zásad zdravého životního stylu (nekouření, péče o fyzickou i psychickou kondici, dostatečná suplementace vitaminu D).

Monitorace léčby

Sledování léčby je úkolem centra pro demyelinizační onemocnění. Monitoruje se počet relapsů a jejich tíže, progrese neurologického nálezu a aktivita na magnetické rezonanci (MRI). Již není nutné podávat gadolinium, ale musí se sledovat (při použití stejného protokolu) výskyt nových nebo zvětšujících se lézí.

Monitorace je důležitá z bezpečnostních důvodů a pro sledování efektivity léčby. Mezinárodní doporučení uvádějí, že při zjištění přetrvávající/zvyšující se aktivity (i na MRI) je vhodná změna léčivého přípravku.

V rámci optimalizace terapie (při výskytu nežádoucích účinků, při vzniku lehké ataky, při vývoji neutralizačních protilátek proti interferonům beta apod.) lze provést tzv. laterální switch, tedy výměnu léku za přípravek stejné linie.

Při zvýšené aktivitě klinické nebo na MRI je nutné léčbu eskalovat. Ze studií reálné klinické praxe vyplývá, že v tomto případě nevede laterální switch k dobrému efektu.

Eskalace léčby

Eskalace terapie by měla nastat při neefektivitě předchozí léčby, která je definovaná jako středně těžká ataka, progrese disability, aktivita či progrese na MRI po alespoň šesti až devíti měsících léčby.

V KDP 2020 dochází i ke změně terminologie ‒ nerozlišují se přípravky první, jedenapůlté a druhé volby, ale přípravky pro RS s nižší a s vyšší aktivitou onemocnění.

Z dat studií reálné klinické praxe jednoznačně vyplývá, že včasná eskalace vede ke zpomalení progrese a asi u 20 % pacientů dokonce ke zlepšení stavu. Eskalaci proto není správné odkládat. U přípravků pro RS s vyšší aktivitou je však nutné pečlivě monitorovat výskyt nežádoucích účinků, které jsou častější a mohou být i vážnější než zejména u injekčních přípravků pro RS s nižší aktivitou. Lékaři v RS centrech proto musejí být vzděláni o tom, jaké nežádoucí účinky u jednotlivých přípravků hrozí a jak je potřeba pacienty léčené těmito přípravky monitorovat.

U přípravků pro RS s vyšší aktivitou lze uvažovat při neúčinnosti i o laterálním switchi, protože tyto léky mají rozdílné mechanismy účinku. U některých pacientů například z genetických důvodů nebo pro výskyt komorbidit je účinnost některých přípravků omezena nebo u nich vzniknou kontraindikace, takže změna léku může přinést očekávanou stabilizaci RS.

Léčba progresivní RS

Terapie progresivního onemocnění je už v novém KDP obsažena, protože jsou k dispozici léky jak pro primárně, tak sekundárně progresivní RS. Jde o okrelizumab – monoklonální protilátku zaměřenou proti CD20+ B lymfocytům. Lze jej použít u pacientů s primárně progresivní RS s výjimkou těch, kteří jsou dlouhodobě stabilizovaní s vysokým stupněm disability (nad hodnotu 6 na škále Expanded Disability Status Scale, EDSS). „U nově diagnostikovaných pacientů předpokládáme, že okrelizumab bude schopen zastavit progresi a stabilizovat jejich stav, což je veliký pokrok,“ komentovala profesorka Kubala Havrdová.

V době konání webináře nemá ještě siponimod stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění, ale jeho použití v Evropě je schváleno. Je určen pro nemocné se sekundárně progresivní RS, u nichž mohlo již dojít i ke značnému poškození nervové tkáně. „Víme však, že zánět je v CNS přítomen stále, i když je kompartmentalizován,“ uvedla profesorka Kubala Havrdová. Siponimod proniká hematoencefalickou bariérou a funguje jako modulátor S1P receptorů, které jsou přítomny i na buňkách CNS. Může tedy vést k zastavení zánětu a možná i k částečné reparaci zánětem postižených částí CNS.

U obou léků pro progresivní formy RS je nutné vést pečlivou farmakovigilanci, protože představují pro pacienta určité bezpečnostní riziko.

Symptomatická léčba, která byla donedávna hlavním těžištěm progresivní RS, musí být dobře vyvážena, aby pokryla ty potíže, které pacienta obtěžují nejvíce. V novém KDP je symptomatická léčba rozpracována velmi podrobně. K němu mají přístup i terénní neurologové, protože jsou to často oni, kteří příznaky pacienta zvláště v pokročilejších stadiích choroby řeší.

Léčba NMO SD

Uvedená terapie se v posledních letech dramaticky změnila a k uvedení na trh se blíží nové léky, které jsou nyní testovány v klinických studiích. Provedení klinické studie je v tomto případě velmi obtížné, protože NMO SD představuje oproti RS poměrně vzácné onemocnění (odhad 1–1,5 % všech demyelinizací).

Rozdíl mezi NMO SD a RS není jen v patogenezi ‒ u NMO SD jde o patologické protilátky proti akvaporinu 4 (AQP4), případně i proti jiným antigenům. Navíc u NMO SD nepozorujeme chronickou progresi, ale pacienta invalidizují rezidua z relapsů. Proto je nutné relapsy včas rozpoznat a dostatečně léčit. K tomu se používá metylprednisolon a/nebo plazmaferéza, k níž lze přistoupit jako k první volbě u pacientů, u nichž dříve metylprednisolon selhal. Po léčbě relapsu se okamžité podává dlouhodobá léčba, protože už další relaps může být těžce invalidizující.

V první linii se podává azatioprin a prednison, nebo rituximab (u pacientů s protilátkami proti AQP4, kteří mají reziduum po první atace).

Do druhé linie patří rituximab (pokud nebyl použit v první linii), tocilizumab, mykofenolát mofetil, metotrexát, výjimečně mitoxantron a vzácně intravenózní imunoglobuliny (IVIG).

Ve třetí linii lze použít ekulizumab. Brzy by měly být dostupné satralizumab a inebilizumab.

U rezistentních pacientů lze provádět plazmaferézu nebo imunoadsorpci v chronickém režimu při zajištění centrálního žilního vstupu.

Také u NMO SD je symptomatická léčba pravidelnou součástí terapeutického plánu.

Symptomatická léčba

Dané téma je obsahem samostatné a podrobně zpracované přílohy (č. 6).

Detailně je uvedena léčba u následujících symptomů:

• spasticita,
• únava,
• poruchy chůze,
• deprese a úzkost (je nutné je rozpoznat, protože léčbou se může dramaticky zlepšit pacientův život),
• pseudobulbární efekt,
• psychosociální problémy,
• tremor a ataxie,
• bolesti (neuropatická, nociceptivní),
• neuralgie trigeminu (je u pacientů s RS mnohem častější, je způsobena plakou na odstupu n. trigeminus; KDP obsahuje detailní rozpis farmakologické i chirurgické léčby),
• kognitivní deficit (zatím neexistuje farmakoterapie, jen kognitivní trénink, a to včetně setrvání v zaměstnání),
• dysfagie,
• dysartrie,
• epileptické záchvaty,
• vertigo,
• sexuální dysfunkce,
• poruchy spánku,
• močová retence,
• močová inkontinence,
• kombinovaná močová dysfunkce,
• obstipace,
• škytavka u NMO SD.

Terapie všech uvedených symptomů je rozebrána z několika hledisek (farmakoterapie – doporučení síly A, farmakoterapie s omezenými důkazy účinnosti a nefarmakologické postupy).

Doplňková prevence

Doplňková prevence zhoršení zdravotního stavu je významná a v průběhu léčby je nutné pacienta opakovaně motivovat. Jedná se především o přiměřenou životosprávu s dodržováním zásad zdravotní hygieny:

• vyloučení kouření (pacient by měl být opakovaně upozorňován na to, že kouření urychluje invaliditu, zesiluje mozkovou atrofii, působí větší nárůst nových lézí),
• dostatek odpočinku a spánku (nikoliv však „šetření“ v invalidním důchodu),
• dostatek pohybové aktivity (udržování svalové hmoty a fyzické kondice způsobem, který je pacientovi příjemný),
• vyvážená strava (je důležitá pro střevní mikrobiom, který se podle nových poznatků významně podílí na autoimunitních pochodech, včetně RS; doporučuje se středomořská strava a omezení solení),
• udržování přiměřené hmotnosti (tuková tkáň produkuje prozánětlivé cytokiny),
• suplementace vitaminu D při sledování jeho koncentrace.

Roztroušená skleróza je celoživotní onemocnění, proto je nutná dobrá spolupráce pacienta s lékařem na základě vzájemné důvěry. Je důležité, aby pacient dodržoval lékařovy rady a lékař pacientovi naslouchal a věnoval se jeho steskům. Klíčová je adherence k léčbě. K ní patří i hlášení nežádoucích účinků, přítomnosti atak a výskytu komorbidit. „Nesmírně důležitá je adherence k monitoračnímu programu, především k laboratorním vyšetřením. U některých léků mohou změny v laboratorních parametrech signalizovat hrozící komplikaci,“ upozornila profesorka Kubala Havrdová.

Kritérium NEDA

Očekávaný stav pacienta je vyjádřen snahou o dosažení stavu NEDA 3 (no evidence of disease activity), což znamená, že je nemocný bez relapsů, bez progrese disability a bez nových lézí na MRI. „K těmto kritériím bychom ještě rádi přidali mozkovou atrofii, která se bude u NEDA vyvíjet jako u zdravých lidí. To však zatím nelze provádět plošně, ale v budoucnosti budou přístroje magnetické rezonance vybaveny softwarem, který toto měření automaticky umožní,“ řekla profesorka Kubala Havrdová.

Pokud pacient koncept NEDA 3 nesplňuje, musí dojít ke změně terapie. Na nutnost takového postupu již upozorňují výsledky studií, které prokázaly, že při nedosažení NEDA dochází k progresi RS.

Podle doporučených postupů je nutné provést vyšetření MRI před zahájením terapie, pak za šest a za 12 měsíců. Dále vždy po 12 měsících, pokud nenastane důvod k dřívějšímu vyšetření (změna aktivity, bezpečnostní důvody). Vyšetření MRI je nutné provést také za šest měsíců po změně léčby, aby se podchytila přetrvávající aktivita z předchozí terapie a nastavila se nová výchozí hodnota.

U NMO SD je invalidita následkem atak onemocnění a základním cílem chronické imunomodulační léčby je jejich potlačení.

Dětská RS

Léčba dětské RS je v novém KDP také zahrnuta, i když tato problematika má svou samostatnou mezinárodní publikaci. Výskyt dětské RS není v ČR zcela přesně zmapován, ale snahou je podchytit dětské pacienty v registru. U dětí je velmi složitá diferenciální diagnostika RS, kterou musí provést specializované pracoviště dětské neurologie. Teprve se stanovenou diagnózou přebírá léčbu dětský neurolog v centru pro demyelinizační onemocnění. Zatím je schválen k léčbě dětí jen fingolimod, ale existují práce se závěry, že u dětí lze použít všechny léky, které se používají v léčbě dospělých. Terapie probíhá za stejných pravidel, monitorování a dodržení farmakovigilance jako u dospělých.

Gravidita a poporodní období

Klinický doporučený postup věnuje těmto tématům samostatnou kapitolu. Gravidita by měla být plánovaná. Z gynekologických statistik vyplývá, že kolem poloviny těhotenství v ČR plánováno není. Roztroušená skleróza není kontraindikací užívání hormonální antikoncepce. Pacientka by měla být alespoň rok před otěhotněním stabilizovaná. Pokud lze plánovat těhotenství po stabilizaci onemocnění, je s výhodou začít s přípravky, které se mohou podávat i v graviditě. „Je prokázáno robustními daty, že jak glatiramer acetát, tak interferony beta lze podávat po celou dobu gravidity a kojení,“ uvedla profesorka Kubala Havrdová. Gravidita znamená u většiny pacientek období stability, kdy nebývá nutné podávat léky. V poporodním období dochází poměrně brzo ke zvýšení aktivity RS, a proto je nutné léčbu zahájit co nejdříve po porodu a zde je výhodné využít přípravky, které je možné podávat i v době kojení.

Podávání některých léků je nutné před graviditou přerušit, ale například při přerušení léčby fingolimodem a natalizumabem pak hrozí rebound fenomén. Bohužel zatím nelze predikovat, u které pacientky k rebound fenoménu dojde. S pacientkami je nutné při zahájení léčby hovořit o možné graviditě a managementu terapie před těhotenstvím. Z terapie fingolimodem je lépe pacientku převést na jinou léčbu, při terapii natalizumabem může žena otěhotnět, protože tento přípravek nemá teratogenní potenciál. „Kdybychom podávání natalizumabu v graviditě přerušili, mohlo by i v těhotenství následovat několik velmi těžkých atak. Podle doporučení je vhodné u pacientek s vysokou aktivitou RS prodloužit aplikační intervaly na šest týdnů a ukončit užívání můžeme až v třetím trimestru. Natalizumab pak podáme hned po porodu,“ radí profesorka Kubala Havrdová. U dítěte mohou být přítomny změny v krevním obraze, které v průběhu prvních týdnů života spontánně vymizejí.

U žen s vysokou aktivitou onemocnění je nutný co nejčasnější návrat k léčbě. Prioritou je zdraví matky, aby mohla o dítě pečovat.

Graviditu umožňují dobře plánovat pulzní léky, tedy alemtuzumab a kladribin. Po dvou pulzech v ročním rozestupu může ve tříleté pauze žena otěhotnět i kojit.

Jiná situace je v případě NMO SD nebo myasthenia gravis, tedy u onemocnění, která jsou zprostředkována protilátkami. U nich se stav v graviditě zpravidla zhorší. S pacientkami je nutno důkladně prodiskutovat všechna rizika a určitou léčbu i v graviditě ponechat.

Registr ReMuS

Sběr dat v registru ReMuS přináší dlouhodobé informace o bezpečnosti a účinnosti léčby v reálném klinickém světě. Takové údaje nelze očekávat od klinických studií, které jsou časově omezené, zahrnují vybranou populaci pacientů a jejich reakci na jeden konkrétní přípravek. V reálné praxi je zapotřebí znát, jak fungují různé sekvence léků, jakou mají účinnost a jaká bezpečnostní rizika.

Registr také poskytuje data o proléčenosti populace pacientů s RS v České republice. V současnosti se zadávají do registru i data pacientů s progresivní RS, kteří nikdy léčeni nebyli. Český ReMuS, který funguje od roku 2013, je přispěvatelem mezinárodního registru MSBase se sídlem v Melbourne. Ten na základě opravdu velkého množství dat může poskytnout informace o skupinách pacientů určitých charakteristik, léčených určitým způsobem a s různými průběhy onemocnění.

Závěrem profesorka Kubala Havrdová shrnula, že od minulého vydání doporučených postupů přibylo mnoho nových léků. Máme nová diagnostická kritéria a sjednocené evropské doporučené postupy léčby. Je čas, aby tomu odpovídal i postup SÚKL a zdravotních pojišťoven, aby tak pacient měl maximální prospěch z existujících léčebných možností. Pacient však potřebuje i edukovaného a zkušeného lékaře a vlastní iniciativu v podobě adherence k léčbě a vůle spolupracovat i na změnách životního stylu.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková