Studie ACROSS – dlouhodobá účinnost fingolimodu u pacientů s relabující‑remitující roztroušenou sklerózou

Roztroušená skleróza představuje chronické onemocnění s obtížně predikovatelným průběhem. Pro lékaře v klinické praxi je optimalizace léčby velkou výzvou. Potlačení aktivity nemoci a udržení kontroly nad patologickými procesy je významné nejen v krátkodobém, ale zejména v dlouhodobém horizontu. Klinické studie hodnotící účinnost a bezpečnost léčby probíhají po omezenou dobu, další cenné informace mohou přinést extenze klinických hodnocení a dlouhodobé sledování těchto pacientů.

Jednu z takových studií, jejíž výsledky byly nedávno publikovány [1], představuje ACROSS, průřezové klinické hodnocení, které pro dlouhodobé sledování využilo dobře charakterizované účastníky kontrolované studie fáze II. Výsledky této šestiměsíční studie typu proof of concept (NCT00333138) a následných extenzí v trvání 1, 3, 5 a 7 let doložily, že léčba fingolimodem je spojena s časným a setrvalým efektem na aktivitu nemoci.

Metodika studie

Šestiměsíční dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze II kontrolovaná placebem sledovala účinnost fingolimodu u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (NCT00333138). Průřezová studie ACROSS následně zahrnula účastníky této studie, kteří dostali jednu nebo více dávek fingolimodu (5 mg, 1,25 mg nebo 0,5 mg) během základní studie nebo jejích extenzí, k desetiletému hodnocení bez ohledu na aktuální stav léčby. Po dokončení extenzí studií nedostávali pacienti žádnou léčbu specifikovanou protokolem. Na základě trvání léčby fingolimodem byli pacienti, kteří souhlasili se zařazením do desetiletého sledování, rozděleni na skupiny s vysokou (ti, kteří dostávali fingolimod osm a více let) a nízkou (méně než osm let) expozicí.

Primárním cílem studie bylo zhodnotit, zda je vysoká expozice fingolimodu (≥ 8 let) spojena oproti nízké expozici s redukovanou progresí disability (měřeno jako průměrná změna skóre na škále Expanded Disability Status Scale, EDSS, od počátku do 10 let). Jako sekundární cíle byly sledovány podíl pacientů s potvrzenou progresí disability, s hodnotou EDSS > 6, a dále frekvence a čas do prvního nutného po­užití ambulantní pomůcky nebo vozíku. Za progresi disability byl považován vzestup EDSS o 1,5 při počátečním skóre 0, vzestup o 1 při počátečním skóre v rozmezí 1−5 nebo vzestup o 0,5 při počáteční hodnotě EDSS > 5. Dále byly srovnány počáteční a konečné (v roce 10) výsledky hodnocení Multiple Sclerosis Functional Composite score (MSFC z score), 9 Hole Peg Test (9 HPT), Timed 25 Foot Walk Test (T25FWT) a Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT 3). V roce 10 byl také zhodnocen podíl pacientů, u nichž došlo ke konverzi do sekundárně progresivní formy onemocnění (SP-RS), bylo provedeno srovnávací magnetorezonanční (MR) zobrazení (T1 a T2 vážené obrazy dle standardního protokolu) a procentuální stanovení změn objemu mozku.

Výsledky

Z celkem 32 center, která se účastnila původní studie fáze II, se do studie ACROSS zapojili pacienti z 26 center. Jednalo se o 175 z 281 (62,3 %) pacientů původně randomizovaných do studie fáze II, 104 z nich (59,4 %) bylo přiřazeno do skupiny s vysokou expozicí fingolimodu a 71 (40,6 %) pacientů do skupiny s nízkou expozicí. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie uvádí tabulka 1.

Ukazatele disability

Střední hodnoty EDSS se během deseti let změnily v celkové populaci o hodnotu 0,83. Vzestup skóre EDSS byl nižší ve skupině s vysokou expozicí, v analýze citlivosti korelovala délka expozice fingolimodu s nižší hodnotou EDSS v roce 10 (p = 0,0143). Stejně tak byla doložena významná korelace mezi změnou EDSS oproti počáteční hodnotě a věkem na počátku sledování (p = 0,0116). Ve skupině s vysokou expozicí fingolimodu došlo k progresi disability u nižšího podílu pacientů (34,7 % vs. 56,1 % v roce 10; p < 0,01). U celkem 144 ze 172 (83,7 %) sledovaných bylo v roce 10 zaznamenáno skóre EDSS < 6; podíl těchto pacientů byl vyšší ve skupině s vysokou expozicí oproti skupině s nižší expozicí (89,1 % vs. 76,1 %; p < 0,05). Ve skupině s vysokou expozicí fingolimodu byla zaznamenána delší doba do potřeby použít ambulantní pomůcku (8,3 roku vs. 5,2 roku); střední doba do prvního použití vozíku byla rovněž delší (7,2 roku vs. 6,2 roku). Riziko potřeby vozíku bylo ve skupině s vysokou expozicí fingolimodu sníženo o 76 % (poměr rizik [HR] 0,24, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,07−0,85; p = 0,0276).

Konverze do SP-RS byla v roce 10 klasifikována u 26 (14,9 %) pacientů, opět s nižším zastoupením pacientů ze skupiny s vysokou expozicí fingolimodu (8,1 % vs. 18,2 %). Ve srovnání se skupinou s nízkou expozicí bylo riziko rozvoje SP-RS ve skupině s vysokou expozicí o 66 % nižší (HR 0,34, 95% CI 0,12−0,92; p < 0,05).

Změny ve sledovaných parametrech progrese disability během desetiletého sledování uvádí souhrnně tabulka 2.

Při srovnání výsledků funkčních testů (na počátku sledování a v roce 10) byla ve prospěch skupiny s vysokou

MR ukazatele 

expozicí vyhodnocena skóre MSFC a PASAT 3, signifikantní rozdíly mezi skupinami nebyly zaznamenány u 9 HPT a T25FWT.

Celkový objem T2 vážených lézí se zvýšil od výchozí hodnoty v obou skupiních, průměrné zvýšení bylo nižší ve skupině s vysokou expozicí fingolimodu ve srovnání se skupinou s nízkou expozicí (metodou nejmenších čtverců [LSM] bylo doloženo zvýšení o 1 031,5 mm³ vs. 3 636,9 mm³; p < 0,05). V roce 10 bylo ve skupině s vysokou expozicí rovněž zaznamenáno významně méně nových nebo rozšiřujících se T2 vážených lézí (LSM: 10,7 vs. 22,2; p < 0,0001) a nižší objem T1 vážených hypointenzních lézí (3 357,6 mm³ vs. 4 216,2 mm³), i když rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Procentuální změna objemu mozku od počáteční hodnoty byla významně nižší ve skupině s vysokou expozicí oproti skupině s nízkou expozicí (LSM: −9,20 % vs. −10,01 %).

Bezpečnost

Nežádoucí účinky nebyly shromažďovány retrospektivně, hlášeny byly pouze při návštěvách během studie. Nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály spojené s prodlouženým podáváním fingolimodu.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová