Přeskočit na obsah

Studie CURRENT OASIS 7

CURRENT OASIS 7 je mezinárodní randomizovaná multicentrická studie, která srovnávala účinnost a bezpečnost standardního dávkování klopidogrelu (první dávka 300 mg, dále 75 mg denně) s účinností úvodního dvojitého dávkování (první dávka 600 mg, 7 dní 150 mg denně a dále 75 mg denně) u pacientů s akutními koronárními syndromy (AKS). Jednalo se o AKS s elevací úseku ST i bez ST elevací ošetřované časně invazivně. Současně studie hodnotila účinnost vysoké a nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (300–325 mg vs. 75–100 mg denně). Výskyt primárního kombinovaného cíle, tj. úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v celém souboru, nebyl terapií ovlivněn. V podskupině nemocných léčených angioplastikou vedla vyšší dávka klopidogrelu k signifikantnímu snížení vzniku trombóz ve stentech a k poklesu primárního kombinovaného cíle. Příznivě byl ovlivněn především počet infarktů myokardu. Došlo ovšem k významnému nárůstu počtu velkých krvácení. Mezi skupinami užívajícími nízkou a vyšší dávku kyseliny acetylsalicylové nebyl patrný rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod ani velkých krvácení.

Úvod

Antiagregační léčba klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u nemocných s akutními koronárními syndromy (AKS) s elevací úseku ST i bez ST elevací podle několika studií snižuje množství kardiovaskulárních komplikací [1, 2]. Mechanistické představy a klinická data vzbudila dojem, že vyšší nasycovací a udržovací dávky klopidogrelu mohou vést k rychlejší a větší inhibici agregace destiček, která se projeví klinicky příznivě. K potvrzení tohoto předpokladu byla uspořádána studie CURRENT [3]. Výsledky studie byly zveřejněny na sjezdu European Society of Cardiology v Barceloně v září 2009. Internetové stránky American Heart Association [4] nabízejí výsledky v podobě oficiálních diapozitivů [5]. Dále máme k dispozici diskuse a komentáře k výsledkům studie [6, 7]. V odborném časopise však výsledky publikovány doposud nebyly. Následující text se proto opírá jen o výše popsané zdroje informací.

Cíl

Cílem studie bylo posoudit bezpečnost a účinnost dvojnásobné nasycovací a časné udržovací dávky klopidogrelu ve srovnání se standardním dávkovacím režimem a současně posoudit účinnost vyšší a nižší dávky ASA u nemocných s AKS s ST elevacemi i bez elevací ST úseku léčených s využitím časné invazivní strategie [3].

Design

Studie byla uspořádána jako multicentrická, mezinárodní, randomizovaná s 2 x 2 faktoriálním designem. Standardní dávkování klopidogrelu bylo definováno jako nasycovací dávka 300 mg a dále, do 30. dne léčby, jako podávání 75 mg klopidogrelu jednou denně. Tento standardní režim byl srovnáván s intenzivnějším dávkovacím  Obr. 1  Design studie CURRENT OASIS 7 a průběh zařazování pacientů do studie. schématem: nasycovací dávka 600 mg, dále po 7 dní 150 mg klopidogrelu jednou denně a 8.–30. den 75 mg jednou denně. Studie současně srovnávala účinnost vysoké dávky ASA (300–325 mg denně) s dávkou nízkou (75–100 mg denně). Zařazováni byli nemocní s AKS s ST elevacemi (STEMI) i bez ST elevací (NSTEMI/NAP), u kterých bylo plánováno provedení koronární angiografie do 72 hodin od stanovení diagnózy [3]. Dávkování klopidogrelu bylo dvojitě zaslepeno, dávkování ASA zaslepeno nebylo. Sledování trvalo 30 dní, viz obr. 1.

Kombinovaný primární cíl zahrnoval tyto komponenty: úmrtí z kardiovaskulárních příčin (CVD), akutní infarkt/reinfarkt myokardu (AIM) a cévní mozkovou příhodu (CMP). Dalším primárním sledovaným parametrem byla trombóza ve stentu. Nejvýznamnější sledovanou podskupinou byli nemocní léčení perkutánní koronární angioplastikou (PCI) [3].

Primárním bezpečnostním cílem bylo velké krvácení. Krvácení bylo hodnoceno jako „TIMI závažné“, pokud došlo k úmrtí, nitrolebnímu krvácení (ICH) nebo k poklesu koncentrace hemoglobinu (Hgb) ≥ 50 g/l (1 jednotka transfuze erytrocytární masy hodnocena jako ekvivalent poklesu Hgb o 10 g/l). Jako krvácení „CURRENT závažné“ bylo hodnoceno velké krvácení spojené s invalidizací nebo s intraokulárním krvácením nebo s potřebou transfuze 2–3 jednotek erytrocytární masy. Jako „CURRENT těžké“ bylo krvácení hodnoceno:

  1. při úmrtí nebo poklesu Hgb ≥ 50 g/l,
  2. při hypotenzi a potřebě podávání katecholaminů nebo při potřebě operace,
  3. při ICH nebo při potřebě transfuze ≥ 4 jednotky erytrocytární masy. Ve všech případech šlo tedy o hodnocení jen dosti závažných krvácení.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 25 087 nemocných s AKS. U 81 % z nich byly patrné ischemické elektrokardiografické změny a 42 % nemocných mělo zvýšené markery myokardiální nekrózy. Diagnóza STEMI byla stanovena u 29 % nemocných. U zbývajících 71 % musela být s ohledem na malý počet nemocných se zvýšením markerů myokardiální nekrózy častější nestabilní angina pectoris (NAP) než NSTEMI. Katetrizováno bylo 24 769 nemocných (99 %). Perkutánní koronární angioplastika (PCI) byla provedena u 17 232 pacientů (70 %). Nejčastěji, u 3616 pacientů (15 %), nebyla PCI provedena pro nepřítomnost významné koronární nemoci. K chirurgické revaskularizaci bylo indikováno 1809 (7 %) nemocných. Zbývající pacienti koronární aterosklerózou trpěli, ale z různých důvodů nebyla revaskularizace provedena, obr. 1.

 Graf 1  Snížení výskytu kombinovaného primárního cíle ve studii CURRENT OASIS 7 úvodním dvojitým dávkováním klopidogrelu ve skupině nemocných léčených perkutánní koronární angioplastikou. gr2.jpg Výskyt příhod v rámci primárního cíle (CVD/AIM/CMP) byl signifikantně snížen vyšší dávkou klopidogrelu jen v podskupině nemocných po PCI (4,5 % vs. 3,9 %), viz graf 1. U těchto nemocných došlo především k redukci AIM (2,6 vs. 2,0; HR 0,72; 95 % CI 0,64–0,95; p = 0,012), a to zřejmě v důsledku snížení počtu trombóz ve stentu (1,2 % vs. 0,7 %), viz graf 2. U nemocných bez PCI ani v rámci celého souboru nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu ve výskytu příhod kombinovaného primárního cíle.

Četnost krvácivých komplikací splňujících hodnocení „TIMI závažné“ se při léčbě různými dávkami klopidogrelu nelišila. Krvácení označovaná jako „CURRENT závažné“ i „CURRENT těžké“ se ale při vyšší dávce klopidogrelu vyskytovala významně častěji (HR 1,25; 1,05–1,47; p = 0,01 a HR 1,23; 1,02–1,49; p = 0,03).

Nebyl nalezen žádný rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti léčby nízkou a vysokou dávkou ASA. Při léčbě vyšší dávkou ASA docházelo jen ke statisticky hraničně významně častějšímu krvácení do zažívacího traktu (47 pacientů, tj. 0,38 %, vs. 30 pacientů, tj. 0,24 %; p = 0,051). V podskupinách s vyšší dávkou ASA byl zaznamenán vyšší výskyt primárního cíle než při nízké dávce ASA, a to jak v tb1.jpgpodsouboru s PCI, tak v celém souboru. Úvodní dvojité dávkování klopidogrelu potom ovlivnilo primární cíl více v podskupině s vyšší dávkou ASA než ve skupině s dávkou nižší (tab. 1). U ostatních podskupin byl patrný trend k většímu efektu agresivnější léčby u rizikovějších skupin, ale jen v případě srovnání kuřáků a nekuřáků byl rozdíl statisticky významný (p = 0,045) [5–7].

Diskuse

Ústní a internetové komentáře různých posuzovatelů studie se pohybují od jednoznačného nadšení nad možností zlepšení léčby prostým krátkodobým navýšením dávky až po negativní hodnocení designu studie, ve které navíc nevyšel primární sledovaný cíl a výsledek sledovaného bezpečnostního cíle byl negativní.

Vzhledem k očekávanému významnému dopadu srovnání vyšší a nižší dávky klopidogrelu se dostal poněkud do pozadí důležitý výsledek potvrzující stejnou účinnost ASA podávané v dávce 75–100 mg i v dávce 300–325 mg. Dosti překvapivé potom bylo výraznější ovlivnění primárních cílů vyšší dávkou klopidogrelu v podskupině s vyšší dávkou ASA. Frekvence primárního cíle přitom byla při vysoké dávce ASA vyšší než při dávce nízké. Tento fakt by mohla vysvětlovat například špatná compliance s léčbou vyšší dávkou ASA kvůli lehčím obtížím a komplikacím. Při vyšší dávce ASA sice nedocházelo k většímu počtu velkých krvácení, ale četnost krvácení do zažívacího traktu se zvýšila na hranici statistické významnosti. Frekvence menších krvácení zejména z míst vpichů zatím nebyly zveřejněny. Srovnávání efektu nižší a vyšší dávky ASA současně s hodnocením efektu různých dávek klopidogrelu bylo možná za dané situace výhodným řešením, protože americká doporučení vyžadují podávání 300–325 mg ASA denně, zatímco v Evropě je většinou podáváno 75–100 mg a studie probíhala v Americe i Evropě. Potvrzení dostatečné účinnosti nižší dávky ASA je informací s příznivým klinickým i ekonomickým dopadem. Trochu chybí informace o délce léčení ASA před intervencí, respektive údaje o nasycovací dávce. U nemocných léčených ASA dlouhodobě lze vzhledem k pomalému nástupu účinku očekávat lepší antiagregační efekt. Zatím nemáme k dispozici informace o podílu primomanifestací ICHS.

V podskupině nemocných léčených PCI došlo při agresivnější úvodní léčbě klopidogrelem ke snížení počtu AIM, respektive ke snížení počtu reinfarktů. To bylo nejspíše podmíněno výraznějším snížením počtu trombóz ve stentu. Zjištění o přínosu dvojnásobného úvodního dávkování klopidogrelu v podskupině s PCI je poněkud znehodnocováno větším množstvím velkých krvácení. Větší počet krvácení po vyšší dávce klopidogrelu budí u některých komentátorů studie obavu, aby to nebyl důvod k odmítání nebo ke špatnému užívání antiagregační léčby vůbec.

U nemocných bez PCI vyšší dávka klopidogrelu výskyt kardiovaskulárních příhod neovlivnila. Příčinou byla zřejmě skutečnost, že u 70 % z nich nebyla nalezena významná koronární ateroskleróza. Chyběl tedy dostatečný „substrát“ pro uplatnění efektu léčby. Dalších 10 % nemocných bez PCI bylo naopak indikováno k chirurgické revaskularizaci a léčba klopidogrelem musela být přerušena.

Ovlivnění výskytu CMP – jakožto jednoho z primárních cílových parametrů – agresivnější antiagregační léčbou mohlo být při krátkém 30denním sledování pravděpodobně pouze k horšímu, a to v podobě většího počtu hemoragických CMP. Frekvence CMP by v této studii měla být raději hodnocena jen mezi bezpečnostními cíli, kde hemoragické CMP byly zahrnuty.

Vysoké procento AKS bez elevace kardiomarkerů budí v době záchytů lehkých zvýšení hladin troponinů při všemožných primárně nekardiálních zátěžích organismu obavu ze zařazování nemocných se stabilnějšími formami ICHS. Na druhou stranu malé rozdíly v účinnosti léčby mezi nemocnými se STEMI a NSTEMI/NAP ukazují na zanedbatelný dopad tohoto faktu na výsledky studie. Dokonce lze spekulovat, že závěry studie platí také pro ad hoc intervence stabilnějších forem ICHS, jak to nepřímo naznačil v ústním sdělení i profesor Mehta. Příznivé ovlivnění trombóz ve stentu při ošetřování stabilních forem ICHS je jistě pravděpodobné. Poněkud překvapivá je nepatrně vyšší účinnost léčby vyšší dávkou klopidogrelu u nemocných s vyšší dávkou ASA. Naopak logický je větší efekt léčby vyšší dávkou u potencionálně nemocnějších kuřáků. Přestože recentní přehled nepotvrdil významné snížení antiagregačního účinku klopidogrelu s ASA přidáním inhibitoru protonové pumpy, údaje získané ze studie CURRENT podporují představu alespoň malého negativního působení.

Závěr

Podle dostupných výsledků studie není z hlediska účinnosti ani z hlediska nežádoucích účinků významný rozdíl mezi léčbou nižší a vyšší dávkou kyseliny acetylsalicylové. Tento závěr lze interpretovat spíše jako argument pro léčbu nižší dávkou. Úvodní dvojnásobné dávkování klopidogrelu u nemocných léčených perkutánní koronární angioplastikou (PCI) vedlo u 1000 pacientů k zabránění 6 akutním infarktům myokardu a 7 trombózám ve stentu za cenu 3 těžkých krvácení, z nichž však žádné nebylo fatální [6]. U nemocných bez PCI se přínos agresivnější léčby klopidogrelem nepotvrdil.

Seznam použité literatury

  • [1] Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607–1621.
  • [2] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015.
  • [3] Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et al. Design and rationale of CURRENT-OASIS 7: a randomized, 2 x 2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non-ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J 2008; 156: 1080–1088.
  • [4] http://directnews.americanheart.org (4. 5. 2010)
  • [5] http: //directnews.americanheart.org/extras/pdfs/escMehtaSlides.pdf (4. 5. 2010)
  • [6] Mehta SR, Van de Werf F. CURRENT OASIS 7 Trial Results: A randomized comparison of a clopidogrel high loading and maintenance dose regimen versus standard dose and high versus low dose aspirin in 25,000 patients with acute coronary syndromes. ESC Web Site Congress 2009 Reports. 30 Aug 2009. http: //www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/Pages/706003-706004-mehta-vandewerf.aspx#discussant (4. 5. 2010)
  • [7] Husten L. ESC: CURRENT-OASIS 7 misses primary endpoint, but high dose clopidogrel aids PCI for ACS. CardioBrief. August 30, 2009. http: //cardiobrief.org/2009/08/30/esc-high-dose-clopidogrel-aids-pci-for-acs-current-oasis-7 (4. 5. 2010)

Sdílejte článek

Doporučené

Studie HEART-FID

30. 4. 2024

Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory…

Studie NOAH-AFNET 6

30. 4. 2024

Epizody rychlé frekvence síní (atrial high‑rate episodes, AHRE) jsou síňové arytmie detekované implantovanými srdečními zařízeními. Dosud nebylo…