Trombóza a karcinom prsu

Hluboká žilní trombóza je velmi častou komplikací nádorových onemocnění. Vztah mezi hlubokou trombózou a nádorem popsal profesor Trousseau už v roce 1865. V patogenezi hluboké žilní trombózy se uplatňuje tzv. Virchowova triáda – poškození žilní stěny, stáza krve v cévním řečišti a hyperkoagulace. Příčinou stázy může být imobilizace pacienta nebo zevní komprese žíly nádorem. U pacientů se zhoubnými tumory dochází také k nerovnováze prokoagulačních a antikoagulačních faktorů, snižuje se hladina antitrombinu III a proteinu C, některé látky uvolňující se z nádorových buněk, jako jsou cysteinové proteázy, mucin, kyselina sialová, mají prokoagulační aktivitu podobnou tromboplastinu a aktivují faktor X, často je také porušena integrita cévní stěny, ať už invazí tumoru, vlivem chemoterapie nebo působením cévních katétrů. Aktivace buněčné imunity, především monocytomakrofágového systému, vede k uvolnění tkáňových faktorů aktivujících faktor XII [1].

Incidence tromboembolické nemoci (TEN) v normální populaci je 1–2 případy na 1000 lidí v závislosti na věku. Nijak se neliší výskyt hluboké trombózy mezi muži a ženami, pokud se vyloučí vliv hormonální antikoncepce a hormonální substituční léčby [2]. U 15–20 % pa-cientů léčených antikoagulační léčbou je do dvou let diagnostikován zhoubný nádor. Čím déle pacient užívá antikoagulační léčbu, tím nižší je výskyt zhoubného nádoru po TEN [3]. Nádory diagnostikované v souvislosti s TEN mají vyšší riziko generalizace a vývoje vzdálených metastáz (RR 1,23) [4].

Incidence hluboké žilní trombózy je u různých typů nádorů různá, jak doložila řada klinických studií, viz graf 1 [5]. U karcinomu prsu stadia II se pohybuje mezi 3–9,6 %, ale u stadia IV dosahuje již 17,6 %. Parametry, které ovlivňují výskyt hluboké žilní trombózy, jsou především stadium choroby, stupeň imobilizace, nutnost operace, přítomnost centrálního žilního katétru a přídatná léčba chemoterapií, hormonální terapií a některými typy biologické léčby. Přítomnost hluboké žilní trombózy u pacientů se zhoubným nádorem výrazně zhoršuje přežití pacientů. Kombinace tromboembolické choroby (TEN) a zhoubného nádoru znamená nejhorší vyhlídky na přežití. Podle dánské studie vznikly u 40 % pacientů s hlubokou žilní trombózou a nádorem do roka vzdálené metastázy [6]. Pacienti s trombózou samotnou nebo s nádorem bez trombózy mají daleko lepší šanci na přežití (graf 2) [7]. Hluboká žilní trombóza je tedy závažnou komplikací závažného onemocnění, kterým je zhoubný nádor.

Studie MEDENOX, která hodnotila enoxaparin v prevenci TEN, zkoumala 1102 vážně nemocných pacientů hospitalizovaných v několika londýnských nemocnicích. Významným rizikovým faktorem byl především věk: u 40letých pacientů byl výskyt TEN v poměru 1 : 10 000, u pacientů 75letých potom 1 : 100. Dalším signifikantně významným rizikem byla přítomnost zhoubného nádoru, předchozí onemocnění hlubokou žilní trombózou a akutní infekční onemocnění. Všechny tyto situace jsou vhodné k profylaktickým opatřením proti vzniku hluboké žilní trombózy [8].

Ženy léčené tamoxifenem pro karcinom prsu mají lehce sníženou hladinu antitrombinu III, proteinu S a fibrinogenu. Toto zjištění patrně souvisí se zvýšeným rizikem trombózy u pacientek užívajících tamoxifen. Kombinace tamoxifenu s chemoterapií riziko TEN ještě zvyšuje [9]. Tamoxifen zvyšuje riziko plicní embolie zhruba trojnásobně. Incidence cévních mozkových příhod byla při terapii tamoxifenem proti placebu asi dvojnásobná. Riziko je podobné jako při léčbě estrogeny nebo jinými selektivními modulátory estrogenních receptorů (SERM) [10].

Vrozená rezistence k aktivovanému proteinu C je výsledkem mutace koagulačního faktoru V (Leyden), který způsobuje konverzi protrombinu na trombin. Tato mutace je relativně častá v bílé populaci (5 %), u pacientů s TEN je příčinou tohoto onemocnění v 11–21 %. Předpokládané riziko trombózy je 7krát vyšší u heterozygotních nosičů mutace a 80krát vyšší u homozygotů. Tato mutace rovněž zvyšuje riziko rekurence hluboké žilní trombózy (RR 2,1–4,1). Pacienti s diagnózou leydenské mutace jsou indikováni k doživotní antikoagulační léčbě [11]. Další trombofilní mutací je mutace protrombinového genu, která se vyskytuje u 2 % obecné populace a rovněž zvyšuje riziko TEN (RR 2,7). U jednoho člověka z 1000 lidí se objevuje koincidence obou mutací a ta se také diagnostikuje u 1–5 % pacientů s TEN. Za některé hluboké žilní trombózy jsou zodpovědné trombofilní stavy, jako je deficience antitrombinu III, proteinu C a proteinu S [12].

Pro pacienty s pokročilým nádorem a diagnostikovanou TEN, kteří jsou v dobrém celkovém stavu a jejichž paliativní onkologická léčba je perspektivní, je vhodnější denní aplikace nízkomolekulárního heparinu (LMWH) než podávání perorálních antikoagulancií (studie CLOT, viz graf 3). Pro prevenci a léčbu je vhodný dalteparin. Subanalýza studie CLOT prokázala signifikantně zlepšené přežití nemocných bez známek generalizace nádoro-vého onemocnění léčených dalteparinem ve srovnání s léčbou perorálními antikoagulancii [13]. Zatím neexistují jednoznačná doporučení pro dávkování a délku léčby, také vzhledem k vysokým nákladům na terapii LMWH (tab. 1). Také z těchto důvodů je v určitých případech i přes známá rizika stále ještě využívána léčba warfarinem. Dle výsledků preventivních studií (např. FAMOUS) se zdá, že preventivní léčba pacientů s generalizovaným onemocněním výrazně snižuje riziko vzniku TEN [14]. Tyto výsledky vyžadují potvrzení dalšími klinickými studiemi.

V červnu 2004 měla nemocná na základě mamografického screeningu a následné biopsie stanovenu dia-gnózu karcinomu prsu vpravo T1cN0M0 (stadium I), jednalo se o lobulární karcinom ER +, HER2 neg., s nízkou růstovou aktivitou (Ki-67 do 5 %). V červenci téhož roku absolvovala prs šetřící chirurgický výkon na pravém prsu s odstraněním sentinelové uzliny. Vzhledem k negativnímu výsledku stagingového vyšetření byla jen ozářena dávkou 50 Gy a zahájila adjuvantní léčbu tamoxifenem. Pacientka byla obézní (výška 162 cm, váha 97 kg), diabetička léčená perorálními antidiabetiky, s hypertenzí léčenou dvojkombinací antihypertenziv. V dubnu 2007 bylo při kontrolní mamografii a sonografii vysloveno podezření na recidivu nádoru v pravé axile, podezřelá uzlina byla extirpována, ale histologicky se jednalo jen o chronický zánět s histiocytózou uzlinových splavů. Po zhojení se objevil mírný lymfedém na pravé horní končetině, proto byla pacientka indikována k lymfodrenáži. Otok po rehabilitaci téměř zcela ustoupil. K jeho progresi došlo ale opět v dubnu 2008. V klinickém obraze dominoval zánětlivý nález se zarudnutím kůže pravé horní končetiny s teplotou. Stav byl hodnocen jako erysipel. Zahájili jsme léčbu kombinací amoxicilin/kyselina klavulanová v dávce 625 mg po 8 hodinách; kromě snížení teploty ale lokální otok ani zarudnutí téměř vůbec neustupovaly. Na základě sonografie axily bylo vysloveno podezření na nádorovou infiltraci uzlin, a tedy recidivu karcinomu prsu v axile. Markery měla pacientka zcela v normě (CEA 3,2 µmol/l, CA 15-3 21,4 kU/l), trombocyty 396 x 109/l a D-dimery 3500 mg/l. Dopplerovské vyšetření cév pravé horní končetiny potvrdilo trombózu ve vena brachialis vpravo a ve vena subclavia vpravo. Proto byla zahájena léčba dalteparinem v dávce 200 IU/kg a nemocná dále pokračovala v antibiotické terapii. Do 3 dnů došlo k výraznému ústupu otoku a dle sonografie i k rekanalizaci trombu. Pacientka pokračovala v léčbě dalteparinem ještě 3 týdny. Tamoxifen, jako možný provokační moment vzniku hyperkoagulace, jsme raději vyměnili za anastrozol. Po třech týdnech pacientka zahájila léčbu warfarinem. Lymfedém postupně zcela vymizel. Dosud je pacientka bez známek nemoci, adjuvantní hormonální léčbu již po 5 letech ukončila.

• Trombóza je velmi pravděpodobnou komplikací zhoubného nádoru.
• V diferenciální diagnostice komorbidit, ale i progrese základní diagnózy je na trombózu nutno myslet (tab. 2).
• Preventivní a posléze léčebné podání LMWH může zlepšit vývoj základní diagnózy a zabránit fatálním komplikacím.