Přeskočit na obsah

Včasná léčba roztroušené sklerózy – zkušenosti z praxe

Souhrn:
Roztroušená skleróza představuje demyelinizační autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému a zároveň nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob. U 85 % pacientů začíná onemocnění rozvojem akutních neurologických příznaků – tzv. relapsem, který je způsoben zánětlivým procesem v mozku či míše. Nejdůležitějším přístupem je v těchto případech rychlá diagnostika a včasné zahájení protizánětlivé a imunomodulační léčby. Jedině tou lze oddálit invaliditu a zlepšit prognózu mladého pacienta.

Key words:
multiple sclerosis, clinically isolated syndrome, treatment.

Summary:

Multiple sclerosis is a chronic demyelinating disease of the central nervous system and the most frequent neurological condition leading to disability of young people. In 85% of patients, MS starts with acute neurological symptoms – so called relapse , caused by inflammatory process in the brain or spinal cord. The most important approach in these cases consists of rapid diagnostics and early initiation of antiinflammatory and immunomodulatory treatment. Only this approach can postpone disability and improve prognosis of a young patient.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) představuje nejčastější autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), které typicky postihuje mladé jedince v produktivním věku. U 85 % pacientů se jedná v první fázi onemocnění o relabující‑remitující průběh, kdy jsou relapsy (nebo též ataky) neurologických příznaků střídány různě dlouhou fází remise. První relaps v životě pacienta, který je dle pomocných paraklinických vyšetření (magnetická rezonance, MR, a analýza mozkomíšního moku – likvoru) suspektní z rozvoje definitivní RS do budoucna, je již tradičně vyčleněn jako diagnóza klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS). Podle posledních diagnostických kritérií [1] je ovšem RS definována i výskytem jediného relapsu, pokud jsou současně na MR mozku přítomna ložiska různého stáří prokazující déletrvající zánětlivý proces v CNS a roztroušenost v čase. Tímto se v současné době hranice mezi definicí CIS a potvrzenou RS částečně stírá, což má obecně vést ke snaze co nejčasnějšího zahájení dlouhodobé léčby s cílem prevence progrese onemocnění.

Spektrum moderních imunomodulačních léčiv, tzv. léků modifikujících chorobu (disease‑modifying drugs, DMDs), jež se v léčbě počátečních, zánětlivých stadií RS využívají, je obdobné, ať už hovoříme o CIS či relabující‑remitující RS. Indikační kritéria k léčbě těmito přípravky v České republice (ČR) zatím vycházejí ze starších diagnostických kritérií [2] striktně vymezujících CIS a RS dle počtu relapsů; zásadním faktem nicméně zůstává, že jedině včasné zahájení této léčby může oddálit progresi neurologického postižení a trvalou invaliditu mladého pacienta. Znamená to léčbu v úvodní, dominantně zánětlivé fázi choroby jako prevenci nevratného poškození nervových vláken, které je naopak charakteristické pro progresivní stadia onemocnění, ve kterých je léčebný potenciál imunomodulačních léků již prakticky nulový. Článek stručně shrnuje současné léčebné možnosti v počátečních stadiích RS a několika kasuistikami dokumentuje zvolené postupy léčby.

Možnosti léčby a její indikace v počátečních stadiích RS

Methylprednisolon

Methylprednisolon představuje i nadále zlatý standard v akutní léčbě relapsu v kterékoliv fázi onemocnění. Podává se v dávce 3–5 gramů v průběhu 3–7 dnů. V případě naplnění definice relapsu (nové či znovu se objevivší neurologické příznaky trvající konstantně déle než 24 hodin bez současné přítomnosti infektu) nesmí být tato léčba oddalována, nezávisle na tíži či typu příznaků (včetně někdy opomíjených, klinicky na první pohled nezávažných senzitivních příznaků typu parestezií).

Interferony beta a glatiramer acetát

Tyto tzv. léky první volby představují nejčastější úvodní variantu dlouhodobé léčby počátečních stadií RS. Přípravky jsou dobře zavedené v klinické praxi již od devadesátých let minulého století, s prokázanou schopností snížit počet relapsů o 30–40 % oproti placebu, zmírnit tíži relapsů a zpomalit klinickou progresi onemocnění i nárůst ložiskového postižení na MR [3–18]. Jedná se o injekční léky (podle typu přípravku o subkutánní či intramuskulární podávaní s frekvencí od 1krát týdně do 1krát denně) určené k autoaplikaci pacientem. Podstatná je jejich bezpečnost při dlouhodobém podávání. Limitující mohou být pouze nežádoucí účinky charakteru chřipkových příznaků, lokálních reakcí v místě vpichu, elevace hodnot jaterních testů či deprese.

Teriflunomid

Tento perorální lék je v ČR k dispozici od podzimu roku 2014. Svou účinností se statisticky zařadil do skupiny léků první volby [19–22]. Způsobem podání představuje pro pacienta pohodlnější variantu léčby. Spektrum jeho možných nežádoucích účinků (gastrointestinální intolerance, elevace hodnot jaterních testů, bolesti hlavy atd.) je však širší; jako teratogen není optimální volbou u mladých pacientek plánujících graviditu (nutnost eliminace léku z organismu s časovým předstihem před početím) a nemá dosud k dispozici dlouhodobá bezpečnostní data, jako je tomu v případě injekčních léků první volby. V ČR je pro tento přípravek stanovena úhrada v indikaci RS (přítomnost alespoň dvou dokumentovaných relapsů v posledním roce), a dále od 1. 4. 2015 také v indikaci CIS [23].

Natalizumab a fingolimod

Natalizumab a fingolimod jsou tzv. léky druhé volby. V největším procentu případů představují eskalační léčbu pro pacienty s nedostatečnou účinností léků první volby. Nicméně u pacienta s vysoce aktivní, rychle se vyvíjející RS (alespoň dva dokumentované a léčené relapsy v posledním roce, progrese/aktivita na MR) bychom měli uvážit i možnost léčby těmito přípravky jako první volbu. Nezbytná je pečlivá rozvaha a diskuse s pacientem o předpokládaném účinku a možných rizicích, která jsou ve srovnání s léky první volby obecně vyšší. Především se jedná o riziko vzácných oportunních infekcí (progresivní multifokální leukoencefalopatie u natalizumabu, systémové herpetické infekce u fingolimodu).

Dimethyl fumarát

Tento přípravek podávaný perorálně je v ČR k dispozici od letošního roku (2015). Díky účinku na snížení počtu relapsů a oddálení progrese onemocnění je z medicínského hlediska řazen mezi dosavadní léky první a druhé volby [24,25], v Evropské unii je registrován jako lék první volby pro relabující‑remitující RS. Bohužel v ČR získal tento přípravek úhradu pouze v obdobné indikaci jako dosavadní léky druhé volby (přítomnost alespoň dvou relapsů v posledním roce, případně jako první volba u vysoce aktivní RS). V naší klinické praxi a za současné úhrady lze přípravek považovat především za variantu eskalační léčby pro pacienty s lehčími relapsy při zavedené léčbě první volby a dále pro pacienty, u nichž míra rizik případné léčby natalizumabem či fingolimodem převýší možný přínos a účinek.

Mezi časté nežádoucí účinky dimethyl fumarátu patří gastrointestinální intolerance a zarudnutí a pocity horka v obličeji, které však lze postupnou titrací dávky a symptomatickou léčbou u většiny pacientů zvládnout. Dlouhodobě se zřejmě bude jednat o relativně bezpečný přípravek, ač větší soubor dat v tomto ohledu zatím chybí, a bude zapotřebí mimo jiné pečlivé vyhodnocení aktuálně prvního oznámeného případu progresivní multifokální leukoencefalopatie u pacienta léčeného tímto přípravkem.

Nutnost včasného zahájení moderní léčby CIS/RS do čtyř týdnů od odůvodněné indikace specialistou je od 1. 1. 2013 zakotvena v nařízení vlády o místní a časové dostupnosti zdravotních služeb (č. 307/2012 Sb. v platném znění). Znamená to, že po správně provedené diagnostice CIS nebo relabující‑remitující RS a zaléčení relapsu methylprednisolonem by měl být pacient urychleně odeslán do nejbližšího specializovaného centra pro léčbu RS, kde je individuálně vybrána adekvátní imunomodulační léčba. Je namístě zdůraznit, že v tomto úvodním procesu již nemají žádné místo perorální imunosupresiva (azathioprin, methotrexat) a případné zahájení této léčby neurologem „prvního kontaktu“ je nutno označit za obsolentní a za postup non lege artis. Klasická imunosupresiva nepředstavují podle současných znalostí dostatečně účinnou léčbu první či druhé volby, navíc mohou u pacienta do budoucna zvýšit rizika některých nežádoucích účinků léčiv doporučených mezinárodním konsensem.

Kasuistika 1 – postup lege artis

Třiatřicetiletá pacientka zaznamenala v květnu 2013 poprvé neurologické obtíže – zhoršení rovnováhy a pocit „ujíždění obrazu“ doleva. Příznaky se spontánně upravily do tří dnů, nicméně praktickým lékařem byla pacientka správně odeslána k dovyšetření na neurologii. V objektivním neurologickém nálezu byla přítomna pouze kvadruhyperreflexie a areflexie břišní. Neurologem byl proveden nejprve cévní screening (negativní) a následně v červnu 2013 doplněna MR mozku s mnohočetným nálezem supratentoriálních i infratentoriálních lézí kompatibilních s demyelinizační etiologií včetně aktivních ložisek vychytávajících gadolinium. V likvoru bylo prokázáno 17 oligoklonálních pásů. Pacientka byla přeléčena 3 gramy methylprednisolonu a v červenci 2013 zahájila léčbu lékem první volby – interferonem beta. Dosud (1,5 roku od zahájení léčby) zůstává bez další ataky a s identickým, prakticky normálním neurologickým nálezem.

Kasuistika 2 – postup non lege artis

Pacientka navštívila obvodního neurologa poprvé v roce 2012 ve svých 30 letech pro nově vzniklý pozitivní Lhermitteův příznak trvající pět dnů. Nebyla nijak dále vyšetřována, do tří týdnů došlo ke spontánní úpravě příznaků. Recidiva stejného příznaku se opakovala po dvou letech znovu, opět nebylo indikováno žádné dovyšetření. Na naše oddělení byla pacientka odeslána až v lednu 2015 (3 roky od prvních suspektních příznaků), a to z očního oddělení s diagnózou optické neuritidy vlevo. U pacientky byla doplněna MR mozku s nálezem mnohočetného ložiskového postižení kompatibilního s diagnózou demyelinizačního onemocnění včetně ložiska v krční míše. V likvoru bylo prokázáno 14 oligoklonálních pásů. Pacientka byla přeléčena 4 gramy methylprednisolonu s dobrou úpravou zraku. Aktuálně zahajuje léčbu lékem první volby – glatiramer acetátem. Bohužel lze konstatovat, že vzhledem k typickému příznaku v oblasti krční míchy, který rozhodně neměl uniknout pozornosti obvodního neurologa, pacientka zahajuje léčbu až s tříletým zpožděním.

Kasuistika 3 – vysoce agresivní RS

Dvaadvacetiletý, dosud zcela zdravý pacient byl přijat v červnu 2011 na neurologické oddělení pro 14 dnů progredující centrální paraparézu dolních končetin, dysestezie na trupu a lehkou retenci močovou. Hodnocení neurologického nálezu na standardní škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) odpovídalo stupni 5,0. Obraz na MR míchy prokazoval ložiska charakteru demyelinizace v krční i hrudní oblasti. Následně doplněná MR mozku ukázala další ložiska supratentoriálně včetně aktivního ložiska vychytávajícího gadolinium, tedy nález plně kompatibilní s diagnózou demyelinizačního onemocnění CNS (CIS podle diagnostických kritérií z roku 2005 [2], respektive RS podle diagnostických kritérií z roku 2010 [1]). Diagnóza byla podpořena taktéž vyšetřením likvoru s nálezem 8 oligoklonálních pásů.

Relaps byl léčen methylprednisolonem v celkové dávce 5 gramů s významným zlepšením stavu (EDSS 3,0). Po 6 týdnech od tohoto relapsu však došlo k nové aktivitě onemocnění – opět rozvoj paraparézy dolních končetin s nutností léčby methylprednisolonem. Vzhledem k vysoké úvodní aktivitě choroby s rizikem rychlého rozvoje trvalého motorického postižení byl u pacienta zvolen jako první léčebná volba natalizumab, který je v ostatních případech řazen až jako lék druhé volby. Pacient byl tímto přípravkem následně bez jakékoliv další aktivity RS léčen do ledna 2014, kdy byla léčba pro pozitivitu JC viru a riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie změněna na fingolimod. Pacient je dosud (3,5 roku od prvních příznaků onemocnění) neurologicky velmi dobře stabilizován s EDSS 2,0 a představuje příklad adekvátní indikace léků druhé volby jako léčby první volby u agresivní RS.

Závěr

V současné době je pro léčbu počátečních stadií relabující‑remitující RS k dispozici širší spektrum imunomodulačních terapeutických možností. Stále však neexistuje kauzální terapie a ve chvíli, kdy dojde k nevratnému poškození nervových vláken CNS a k vyčerpání rezerv, naše léčebné možnosti rapidně klesají. Účinná neuroprotektivní léčba zatím chybí. Naším zcela zásadním cílem proto musí být včasná diagnostika RS a co nejčasnější zahájení účinné protizánětlivé léčby jako jediné možné prevence neurodegenerace a invalidity pacienta. Tím spíše v současnosti, kdy jsou zmíněné moderní léky v systému českého zdravotnictví pro zahájení léčby RS relativně dobře dostupné.

Seznam použité literatury

  • [1] Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: 292–302.
  • [2] Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005; 58: 840–846.
  • [3] The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta lb is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Neurology 1993; 43: 655–661.
  • [4] Paty DW, Li DK. Interferon beta 1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double blind, place-bo controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993; 43: 662–667.
  • [5] The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta 1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277–1285.
  • [6] Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta 1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996; 39: 285–294.
  • [7] Simon JH, Jacobs LD, Campion M, et al. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collabora-tive Research Group. Ann Neurol 1998; 43: 79–87.
  • [8] Randomised double blind placebo controlled study of interferon beta 1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta 1a Subcutaneous­ly in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998; 352: 1498–1504.
  • [9] Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta 1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 898–904.
  • [10] Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: 1576–1582.
  • [11] Kinkel RP, Kollman C, O‘Connor P, et al. IM interferon beta 1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006; 66: 678–684.
  • [12] Filippi M, Rovaris M, Inglese M, et al. Interferon beta 1a for brain tissue loss in patients at presentation with syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2004; 364: 1489–1496.
  • [13] Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta 1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3 year follow up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370: 389–397.
  • [14] Barkhof F, Polman CH, Radue EW, et al. Magnetic Resonance Imaging Effects of Interferon Beta 1b in the BENEFIT Study: Integrated 2 Year Results. Arch Neurol 2007; 64: 1292–1298.
  • [15] Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase III multi-center, double blind placebo controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268–1276.
  • [16] Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998; 50: 701–708.
  • [17] Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double blind, randomized, placebo controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001; 49: 290–297.
  • [18] Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2009; 374: 1503–1511.
  • [19] O‘Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293–1303.
  • [20] O‘Connor PW, Lublin FD, Wolinsky JS, et al. Teriflunomide reduces relapse related neurological seque­lae, hospitalizations and steroid use. J Neurol 2013; 260: 2472–2480.
  • [21] Confavreux C, O‘Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double blind, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–256.
  • [22] Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta 1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler 2014; 20: 705–716.
  • [23] Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double blind, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 977–986.
  • [24] Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo controlled phase 3 study of oral BG 12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1098–1107.
  • [25] Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, et al. Clinical efficacy of BG 12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. J Neurol 2013; 260: 2286–2296.

Sdílejte článek

Doporučené