Alemtuzumab v klinické praxi

Aaron L. Boster, vedoucí lékař oddělení péče o nemocné s roztroušenou sklerózou (RS) nemocnice OhioHealth v hlavním městě státu Ohio Columbus, uznávaný neurolog a neuroimunolog, hovořil o přínosech a rizicích alemtuzumabu na kongresu ECTRIMS 2016 (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), který se konal počátkem září v londýnském multifunkčním centru ExCeL. V následujících řádcích přinášíme zkrácený záznam jeho prezentace.

Alemtuzumab je monoklonální protilátka, jež specificky cílí na antigen CD52, který je exprimován zralými lymfocyty. Proto můžeme podáním alemtuzumabu velmi rychle dosáhnout lymfocytární deplece. Alemtuzumab neničí pluripotentní kmenové buňky a jen minimálně ovlivňuje jiné buněčné linie. Může dojít k přechodné depleci monocytů. Klíčovými buňkami, které chceme terapeuticky zasáhnout, jsou B a T lymfocyty.

Wash out perioda alemtuzumabu činí zhruba jeden měsíc, ale jeho účinky jsou skutečně dlouhodobé: první fázi představuje selektivní deplece lymfocytů. Nejde však o „spálenou zemi“ jako například u cyk­lofosfamidu. Po této depleci nastane velmi pozvolná repopulace lymfocytů. „Je to fascinující, protože se objevuji odlišné typy lymfocytů,“ prohlásil na ECTRIMS Dr. Boster.

Alemtuzumab naivní pacienti s RS nemají dostatečné množství regulačních T lymfocytů, ale v jejich organismu koluje mnoho prozánětlivých T lymfocytů. Alemtuzumab blokuje oba typy. Nové populace T lymfocytů obsahují vyšší podíl regulačních T lymfo­cytů (T reg) s vysokou aktivitou, což je důvodem dlouhodobých účinků na ovlivnění autoimunitního procesu u RS.

V čem je alemtuzumab jiný

Mnoho jiných přípravků ze skupiny chorobu modifikujících léků (DMD, disease modifying drugs) je nutné užívat pravidelně a dlouhodobě. Po ukončení léčby těmito léky se aktivita onemocnění obnovuje. Například natalizumab vytváří blokádu a tím znemožňuje „nevhodným“ autoreaktivním T lymfocytům proniknout přes hematoencefalickou bariéru do mozkové tkáně. „Funguje skvěle, jako Velká čínská zeď,“ uvedl doktor Aaron L. Boster. Po ukončení aplikace není imunitní systém modifikován, a tak prostup lymfocytů s prozánětlivými vlastnostmi do CNS může způsobit zvýšení aktivity RS. Alemtuzumab funguje jinak, aplikujeme jej v intravenózní infuzi po pět dní a následuje rok bez terapie. V další léčebné sérii se podává po tři dny. Následně již není nutné alemtuzumab podávat, pokud nedojde k novým projevům aktivity RS, tedy pokud se neobjeví nová ataka nebo další léze na magnetické rezonanci.

Skutečnost, že RS po dvoufázové léčbě alemtuzumabem dále nevyžaduje další léčbu, je jedním z hlavních rozdílů oproti všem ostatním DMD. V současné době jsou k dispozici po šest let sbíraná data, která byla prezentována právě na ECTRIMS 2016. Výsledky tohoto sledování svědčí o tom, že většina pacientů nemusela být následně dále léčena: u 64 % pacientů, kteří předtím nebyli léčeni, nemusela být léčba opakována. „Přerušíte li u pacienta během šesti let jiný způsob terapie RS, pak se opět zvýší aktivita onemocnění. To je tedy první věc, kde shledávám významnou odlišnost,“ řekl Dr. Boster.
Po léčbě alemtuzumabem zaznamenáváme i bez následné léčby konzistentní zlepšení, a to zlepšení v mnoha klinických parametrech. Například atrofie mozku u pacientů s RS postupuje pětkrát až desetkrát rychleji než u běžné populace. Nutno připomenout, že atrofie mozku je jedním z nejsilnějších prediktorů a korelátorů progrese disability a poruch kognitivních funkcí.

Ve dvouletém sledování, kdy byl porovnáván alemtuzumab s aktivním komparátorem (s interferonem beta 1a), bylo prokázáno, že u pacientů léčených alemtuzumabem došlo k výrazně nižší rychlosti atrofizace mozku. Tento trend pokračoval i ve čtvrtém roce sledování, v šestém roce pak byla rychlost atrofizace mozku dokonce nižší než u běžné zdravé populace.

Velmi silným argumentem je skutečnost, že v šestém roce od začátku léčby alemtuzumabem v 60 % případů bez následné terapie dosáhla více než polovina pacientů kritéria NEDA (no evidence of disease activity), což je léčebný cíl, který byl přijat odbornými společnostmi teprve nedávno.

Nejen zpomalení disability, ale naopak její zlepšení

Dalším důležitým kritériem je „potvrzené zlepšení disability“ (confirmed disability improvement). „Historicky jsme sledovali komparaci mezi jednotlivými léčebnými modalitami v míře zpomalení progrese disability. Teprve nedávno se stalo validním parametrem ke sledování ‚potvrzené zlepšení disability‘, které trvá u nemocného s RS minimálně šest měsíců. U pacientů léčených alemtuzumabem došlo k potvrzenému zlepšení disability: u 25–30 % pacientů během první rané fáze a u 34–43 % nemocných v průběhu pěti let. V šestém roce sledování zůstal stav stabilní,“ uvedl Dr. Boster.

Velmi často užívaným termínem v mnoha odvětvích medicíny je remise. Například v onkologii má navození dlouhodobé až trvalé remise zásadní význam. Zde se uplatňuje kritérium pětileté remise jako tzv. vyléčení. Jak tomu je u roztroušené sklerózy? Po iniciálním stadiu CIS (clinically isolated syndrome, klinicky izolovaný syndrom) nastupuje relabující remitující RS. Teprve zařazení alemtuzumabu do léčebného protokolu RS objasnilo pravý význam slova remise. Nyní vidíme, že je možné dosáhnout velmi dlouhodobé remise bez relapsů (atak). „Mnozí neurologové nazývají tuto formu relabující bez zohlednění remise jako důležité fáze onemocnění. Nejsem přesvědčen, že náš obor je v současnosti připraven přijmout skutečnost, že je možné dosáhnout remise v dlouhodobém horizontu. Roztroušenou sklerózu ani alemtuzumab nevyléčí, vždy tu zůstane riziko znovuobjevení se aktivity onemocnění. Ale u poloviny nemocných léčených alemtuzumabem vidíme v šestiletém horizontu nulovou aktivitu, žádnou progresi disability, naopak zaznamenáváme její zmírnění, a navíc nevidíme žádnou progresi nálezu na magnetické rezonanci. Snažím se najít výstižnější termín pro tento stav, protože remise mi připadá jako označení pro přechodný stav,“ komentoval Dr. Boster.

Na co dát pozor

Alemtuzumab má však také určitá bezpečnostní rizika. První ze skupin nežádoucích účinků je reakce na aplikaci léku. Intravenózně se tu podává humanizovaná monoklonální protilátka, a přestože jde o plně humanizovanou protilátku, dochází zde k mnoha reakcím. V klinické studii fáze III bylo zjištěno, že 93 % lidí mělo určitý typ reakce. „Klinická praxe nám přinesla mnoho vlastních zkušeností a každý z nás, kdo alemtuzumab aplikuje, si myslí, že volí ten optimální postup, jak reakci předejít a jak ji zvládnout. I přes všechna opatření však k reakcím dochází. Sám vysvětluji pacientům, že je po infuzi čeká pět nepříjemných dnů. Pravděpodobně budou mít třesavku, zimnici, budou se potit a mít bolesti hlavy a další nepříjemné příznaky. Jsem přesvědčen, že každý lékař, který aplikuje alemtuzumab, odvádí tu nejlepší práci, aby pomohl svým nemocným tuto dočasnou reakci překonat,“ vysvětlil Dr. Boster.

„Dalším, druhým rizikem, se kterým se musíme vyrovnat, je výskyt autoimunitních onemocnění. Roztroušená skleróza je však autoimunitním onemocněním ze své podstaty. Podáním alemtuzumabu odstraníme vyzrálé lymfocyty. Jejich obnova probíhá postupně, nejdříve se ukáží lymfocyty CD8+ a později i CD4+. To je pravděpodobně příčinou autoimunitní odpovědi, ale ovlivnění RS touto postupnou obnovou populace lymfocytů stojí za podstoupení rizika ‚autoimunitního fenoménu‘,“ objasňuje Dr. Boster.

Po třech letech dochází k maximálnímu zvýšení rizika autoimunitní thyreoitidy a v šestiletém průběhu se autoimunitní onemocnění štítné žlázy objeví u 42 % nemocných léčených alemtuzumabem. Důsledkem pak může být jak hypothyreosa, tak hyperthyreosa. „V těchto případech by měl fungovat monitoring nemocných, kteří jsou nebo byli léčeni alemtuzumabem, a při podezření na autoimunitní onemocnění štítné žlázy by měl být pacient vyšetřen endokrinologem, který doporučí vhodnou léčbu. Nechci tuto okolnost zlehčovat, protože jde o nezanedbatelný počet nemocných,“ upozornil Dr. Boster.

Další autoimunitní onemocnění se naštěstí vyskytuje s menší frekvencí, hrozí tady 2,6% riziko imunitní trombocytopenické purpury (ITP), k níž může dojít v průběhu šesti let od začátku léčby. Imunitní trombocytopenická purpura po léčbě alemtuzumabem se více podobá pediatrické idiopatické trombocytopenické purpuře než chronické imunitní trombocytopenii u dospělých. Jde o komplikaci, která je léčitelná kortikosteroidy, rituximabem nebo intravenózními imunoglobuliny (IVIG). Po úspěšné léčbě je návrat ITP po terapii alemtuzumabem výjimečný. Jde o jinou nosologickou jednotku, než je ITP dospělých.

Vážným, ale vzácným nežádoucím účinkem (u 0,2 % nemocných léčených alemtuzumabem) je autoimunitní reakce proti bazální membráně glomerulů, což může vyústit do nefrotického syndromu a do autoimunitní glomerulonefritidy (Goodpastureův syndrom). Léčba tohoto onemocnění je svízelná, naštěstí tento nežádoucí účinek opravdu není častý a jeho incidence se ani po šesti letech nezvyšuje.

Někteří autoři upozorňují na možnost výskytu některých nádorových onemocnění (karcinom štítné žlázy, maligní melanom, lymfom), ale zatím není zcela jasné, nakolik se výskyt těchto onemocnění liší od incidence u nemocných s RS neléčených alemtuzumabem.

Studie versus realita

V současnosti je zapotřebí získat další data o významu alemtuzumabu v reálné praxi. Dostupné jsou informace za posledních deset let, tedy od doby klinických studií fáze II, jež vypovídají o tom, že nemocní, kteří začínali na hodnotě škály EDSS 2,0, se dostali po deseti letech k průměrné hodnotě 2,2.

„Domnívám se, že bychom měli vědět, jak to vypadá v reálném světě. Mí pacienti nejsou shodní s pacienty z klinických studií. Pacienti zařazovaní do klinické studie jsou ve věku 18 až 55 let, nemají téměř žádné komorbidity, jsou ve velmi rané fázi onemocnění. A pokud užívají jiné léky, jde obvykle o jeden nebo dva přípravky. V reálném světě však lidé mají diabetes, kouří cigarety, všichni jsou různého věku, a také léčíme padesáti  až šedesátileté nemocné, kteří nebyli do žádné studie zařazeni. To znamená, že v reálném světě to je drsnější, syrovější. Lidé jsou různí a RS je již svým charakterem velmi variabilní onemocnění. Nyní se nacházíme ve velmi důležitém období. Známe data, která byla získána v klinických studiích. Nyní záleží na nás, jak zhodnotíme účinek léčivého přípravku v reálné praxi, tedy v podmínkách, jež jsou naprosto odlišné od podmínek klinické studie. Jde například o posouzení účinku u pacientů s rychle progredující roztroušenou sklerózou, kteří nemohou být zařazeni do klinických studií fáze III. To je velmi důležitá a těžká práce, která nás v nejbližší budoucnosti čeká,“ nastínil neuroimunolog.

Víme, že po šesti letech je 73 % pacientů léčených alemtuzumabem ve fázi klinické stability, nebo dokonce vykazují zlepšení. Na druhé straně u 27 % pacientů není alemtuzumab účinný a je nutné zjistit, proč tomu tak je.

„Myslím však, že existuje způsob, jak to provést. Jako jakákoliv teoretická metoda není ani tato dokonalá. Jde o statistickou metodu stanovení trendu vývoje. Z ohromných souborů dat léčených pacientů lze moderními statistickými metodami určit klíčová kritéria, která se mohou podílet na predikci odpovědi na léčbu. To jsou výchozí tipy pro design klinických studií i statistických modelů porovnání odlišných populací nemocných. V žádném případě však tentokrát nejde o head to head studie,“ přednesl svou vizi Dr. Boster.

Deplece lymfocytů ve srovnání s transplantací kostní dřeně

Léčba alemtuzumabem není transplantací kostní dřeně, přestože jde o trochu podobnou situaci. Při transplantaci kostní dřeně se odebere tkáň, z ní se separují kmenové buňky, které se následně zmrazí. Chemoterapií se pak suprimuje imunitní systém a následně se implantují pluripotentní kmenové buňky s nadějí, že znovu vytvoří imunitní systém.

Alemtuzumab však představuje selektivnější depleci imunitního systému, protože neničí pluripotentní kmenové buňky, ale po jeho aplikaci kmenové buňky vyzrávají do jiných forem.

Oba postupy tedy představují indukční terapii. „Kterákoliv z ostatních metod chorobu modifikujících terapií u roztroušené sklerózy není metodou indukční. Snaží se zablokovat negativně působící autoreaktivní buňky a zabránit jejich přechodu do mozku tím, že je usmrtí, přeprogramují nebo je zablokují. Alemtuzumab navozuje, stejně jako transplantace kostní dřeně, indukci nových typů lymfocytů. Alemtuzumab mění a přepisuje imunitní reakci. To představuje přínos u pacientů, u nichž jiné způsoby léčby selhaly,“ vysvětlil Dr. Boster.

Závěrem Dr. Boster uvedl: „Alemtuzumab zásadním způsobem ovlivňuje prognózu a progresi disability u správně indikovaných pacientů. Tento přípravek mění klinické uvažování při léčbě pacientů s roztroušenou sklerózou, jejichž progresi onemocnění neumějí zvládnout jiné léky. Jsem hrdý na to, že jím mohu své pacienty léčit a podílet se na výzkumu účinků tohoto velmi progresivního léku.“

Redakčně zpracoval MUDr. Jan Činčura