Apremilast v léčbě psoriatické artritidy

Souhrn:
Apremilast je nový cíleně působící syntetický přípravek schválený pro léčbu psoriatické artritidy. Jeho účinnost a bezpečnost byla hodnocena ve čtyřech studiích fáze III rozsáhlého klinického programu PALACE (Psoriatic Arthritis Longterm Assessment of Clinical Efficacy). Apremilast působí jako selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), vede ke zvýšenému množství cAMP a přispívá tak ke snížené tvorbě prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL 23 nebo IL 17) a naopak vede ke zvýšené tvorbě protizánětlivých cytokinů (např. IL 10) – důležitých faktorů patogeneze psoriatické artritidy. V tomto přehledném sdělení bude diskutován účinek a bezpečnost apremilastu u pacientů s psoriatickou artritidou. Jedná se o nový a nadějný lék pro psoriatickou artritidu, který je účinný, má příznivý bezpečnostní profil a nevyžaduje laboratorní či jiný monitoring pacientů.

Key words: psoriatic arthritis – apremilast – biologic therapy – phosphodiesterase 4.

Summary:
Apremilast is a novel targeted synthetic drug approved for the treatment of psoriatic arthritis. Its effectiveness and safety have been evaluated in four phase III trials within a large clinical program PALACE (Psoriatic Arthritis Longterm Assessment of Clinical Efficacy). Apremilast is a selective phosphodiesterase 4 inhibitor (PDE4), increases the amount of cAMP, reduces the synthesis of proinflammatory cytokines (TNFa, IL-23 or IL-17), and promotes the synthesis of antiinflammatory cytokines (e.g. IL-10) – important factors in the pathogenesis of psoriatic arthritis. In this review, effectiveness and safety of apremilast in patients with psoriatic arthritis are discussed. It is a new and hope-inspiring drug that is effective, has a favorable safety profile and does not require laboratory or any other patient monitoring.

Úvod

Psoriatická artritida je systémové zánětlivé onemocnění, které v polovině případů půso­bí rozvoj kloubních deformit a destrukcí. Při prevalenci psoriázy kolem 2‒3 % a přítomnosti artritidy u přibližně třetiny pacientů s psoriázou se jedná o poměrně časté onemocnění [1]. Ve většině případů se artritida rozvíjí až s odstupem roků po vzniku kožního syndromu, častá je entezitida, přítomna bývá také daktylitida nebo postižení axiálního skeletu, zpravidla jako jednostranná sakroiliitida. Pacienti s psoriatickou artritidou mají častěji arteriální hypertenzi, metabolický syndrom a deprese [2]. Prakticky lze hovořit o psoriatické nemoci.

Na patogenezi onemocnění se účastní aktivované plazmocytoidní dendritické buňky, T pomocné (T helper, Th1) lymfocyty a Th17 lymfocyty, které vedou ke zvýšené produkci prozánětlivých cytokinů, z nichž zásadní roli hrají tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), interleukin 17 (IL‑17) a interleukin 23 (IL‑23) [3].

Základem léčby psoriatické artritidy jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), lokální glukokortikoidy a konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD). Při nedostatečné účinnosti standardní léčby je k dispozici léčba biologická, v klinické praxi se již několik let s úspěchem používají inhibitory TNFα (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol) a nedávno byly registrovány inhibitor IL‑12/23 (ustekinumab) a inhibitor IL‑17 (secukinumab) [4].

V tomto přehledném sdělení je popsán apre­milast, inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), který má významné imu­no­re­gu­­lač­ní vlastnosti a byl nedávno schválen pro léčbu psoriázy a psoriatické artritidy.

Charakteristika a mechanismus účinku

Apremilast je inhibitor PDE4, nitro­buněč­né­­ho enzymu tvořeného v buňkách se vz­ta­­hem k psoriáze, psoriatické artritidě a k ně­kterým dalším chronickým zá­nětlivým nemo­cem [5]. Fosfodiesteráza 4 je dominantní fosfodiesterázou imunitních buněk a zánětlivé procesy ovlivňuje tím, že podporuje hydrolýzu cyklického ade­nosin‑3‘,5‘‑monofosfátu (cAMP) ‒ se­kun­­dárního posla řady imunitně zpro­střed­­kovaných pochodů [6]. Základníme­chanismus účinku apremilastu tak spočívá v utlumení degradace cAMP, jež vede k jeho přebytku a následně snížené tvorbě prozánětlivých cytokinů a současně zvýšené tvorbě protizánětlivých cytokinů [5,6].

V experimentech in vitro prokázal apremilast účinek na ovlivnění pro­zánět­li­vé aktivity polymorfonukleárních leukocytů, monocytů, plazmocytoidních dendritických buněk, T lymfocytů a dalších buněk, včetně synoviálních fibroblastů a keratinocytů [5,6]. Výsledkem je snížená tvorba prozánětlivých cytokinů TNFα, IL‑12, IL‑23, IL‑17, IL‑6, interferonu gama (IFNγ), některých chemokinů, např. IL‑8, a zvýšená tvorba protizánětlivých cytokinů IL‑10 nebo antagonisty receptoru IL‑1 [7]. Preklinické zkoušky navíc prokázaly, že apremilast snižuje patologickou zánětlivou infiltraci, tlumí tvorbu TNFα a vede k redukci tloušťky epidermis psoriatické kůže a k potlačení artritického skóre [8].

Farmakokinetické vlastnosti a metabolismus

Apremilast se velmi dobře vstřebává, biologická dostupnost je po perorálním podání přibližně 73 %. Maximální plazmatické koncentrace (c_max) je dosaženo přibližně za 150 minut. Apremilast je registrovaný k podávání dvakrát denně v dávce 30 mg. Biologická dostupnost přípravku není ovlivněna podáváním jídla. Vazba apremilastu na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně 68 %. Apremilast je metabolizován několika různými cestami, ale ve větší míře enzymy z rodiny cytochromů (CYP), nejčastěji CYP3A4. V testech in vitro neovlivňuje apremilast žádný z enzymů cytochromu P450, lékové interakce látky jsou tak minimální. Clearance apremilastu je v průměru asi 10 l/h u zdravých jedinců. Biologický poločas (t1/2) je přibližně 9 hodin. Apremilast je rozsáhle metabolizován, pouze 3 % podávaného přípravku se vylučují v moči a 7 % se vylučuje ve stolici. U starších pacientů a u nemocných s poruchou funkce jater nebo s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování [9].

Účinnost apremilastu v klinických studiích u psoriatické artritidy

Účinnost a bezpečnost apremilastu byla testována ve fázi II klinického zkoušení, kde dávky přípravku 20 mg dvakrát denně a 40 mg jednou denně prokázaly lepší odpověď podle kritérií ACR 20 (Americká revmatologická společnost, American College of Rheumatology) než placebo (43,5 % a 35,8 % vs. 11,8 %) po 12 týdnech léčby [10].

Ve fázi III klinického hodnocení byl apremilast studován v rozsáhlém programu PALACE (Psoriatic Arthritis Longterm Assessment of Clinical Efficacy). Uspořádání klinického programu a randomizace pa­cien­tů jsou uvedeny na obrázku 1. V klinickém programu bylo zařazeno 2 015 pa­cien­tů trpících psoriatickou artritidou [11]. Do klinických hodnocení PALACE 1‒3 byli zařazeni dospělí pacienti s aktivní psoriatickou artritidou (≥ 3 oteklé a ≥ 3 bolestivé klouby) navzdory léčbě konvenčními syntetickými nebo biologickými DMARD [12]. V klinickém hodnocení ­PALACE 4 byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni DMARD. Diagnóza psoriatické artritidy musela být stanovena alespoň šest měsíců před zařazením do klinického hodnocení. Ve studii PALACE 3 byla podmínkou psoriatická léze o velikosti minimálně 2 cm v průměru. Apremilast se podával v monoterapii v dávce 20 mg nebo 30 mg dvakrát denně nebo v kombinaci se stabilní dávkou konvenčního syntetického DMARD. Primárním cílovým ukazatelem klinického programu PALACE byl podíl pacientů dosahujících ACR 20 po 16 týdnech léčby.

V prvním klinickém hodnocení PALACE 1 bylo dohromady randomizováno 504 pacientů, v poměru 1 : 1 : 1 dostávali placebo, apremilast 20 mg a apremilast 30 mg dvakrát denně [13]. V 16. týdnu dosáhl ACR 20 větší podíl pacientů ze skupiny s léčbou účinnou látkou (apremilast 20 mg a 30 mg: 31 % a 40 %) oproti ­placebu (19 %; p < 0,001). Sekundární cílové ukazatele studie (fyzikální funkce, psoriáza) byly pro obě dávky přípravku také lepší než u placeba. Lepší a konzistentní léčebná odpověď byla pozorována u dávky apremilastu 30 mg. Pacienti, kteří měli z více než 3 % postiženou kůži psoriázou, vykazovali při léčbě dávkou apremilastu 30 mg lepší kožní skóre než při podávání placeba (PASI 75: 21 % vs. 4,6 %). Další dvě klinická hodnocení ­PALACE 2 a 3 vykázala podobnou klinickou účinnost (graf 1). V klinickém hodnocení PALACE 4 bylo randomizovaně zařazeno celkem 528 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou, kteří dosud nebyli vystaveni vlivu DMARD. V 16. týdnu dosáhl ACR 20 větší podíl všech randomizovaných pacientů léčených účinnou látkou (apremilast 20 mg a 30 mg: 28,6 % a 31,3 %) proti placebu (15,9 %; p = 0,043 a p = 0,0007). Celkově bylo prokázáno, že současné podávání methotrexatu nezvyšuje účinnost apremilastu.

Dlouhodobá účinnost apremilastu z klinického hodnocení PALACE 1 byla prezentována na kongresu Americké revmatologické společnosti v roce 2015 [14]. Podíl pacientů dosahujících 20%, 50% a 70% zmírnění aktivity nemoci podle kritérií ACR je uveden v grafu 2. Dlouhodobá data také ukazují, že více než 40 % pacientů bylo po třech letech léčby apremilastem v remisi podle kloubního indexu DAS 28 (graf 3). Funkční zlepšení bylo po třech letech provázeno poklesem indexu HAQ‑DI (index funkční disability) o 0,37 jednotky. U 56,7 % a 35,8 % pacientů došlo ke zlepšení kožního skóre lupénky v indexech PASI 50 a PASI 75. U pacientů, kteří měli na počátku studie daktylitidu anebo entezitidu, bylo po dvou letech klinického hodnocení všech programů PALACE 1‒3 pozorováno významné zlepšení těchto ukazatelů aktivity nemoci (graf 4). Přibližně polovina pacientů měla kompletní resoluci entezitidy a u téměř 80 % pacientů nastalo vyhojení daktylitidy. Nehtová psoriáza představuje negativní prognostické znamení pro vývoj artritidy. Ve studii ESTEEM 2 (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis) byl pozorován přibližně 60% pokles ve skóre NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) ve 32. týdnu (graf 5) [15].

Bezpečnost a nežádoucí účinky apremilastu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky fáze III klinického hodnocení patřily průjmy, nauzea, infekce horního respiračního traktu a bolest hlavy [14,16]. Většina nežádoucích účinků byla považována za mírné až středně závažné. Gastrointestinální nežádoucí účinky se zpravidla vyskytovaly v prvních dvou týdnech léčby a obvykle vymizely do měsíce bez nutnosti jakékoliv intervence. V průběhu prvního roku byl popsán úbytek tělesné hmotnosti přibližně o 2 kg, nebyl ale popsán vztah mezi hmotnostním úbytkem a gastrointestinálními nežádoucími účinky. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl vzácný a v průběhu druhého nebo třetího roku nevzrůstal. Údaje z prvního půlroku naznačují, že výskyt závažných srdečních událostí, maligních nádorů a závažných oportunních infekcí byl u placeba a apremilastu srovnatelný a v dalších letech nevzrůstal [16]. Při užívání apremilastu nebyl popsán žádný nový výskyt tuberkulózy nebo reaktivace tuberkulózy, přestože některá klinická hodnocení probíhala v endemických oblastech výskytu tuberkulózy.

Nežádoucí účinky vedly k ukončení studijní léčby u 4,9 % pacientů ze všech klinických hodnocení. Nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v bezpečnostním profilu u starších pacientů oproti jedincům mladším 65 let. Přestože nebyla popsána na zvířecích modelech teratogenita, apremilast je v graviditě kontraindikován. Není také známo, zda proniká do lidského mateřského mléka. V průběhu klinických hodnocení nebyly popsány žádné laboratorní odchylky při léčbě apremilastem. Celkově lze konstatovat, že apremilast má vyhovující bezpečnostní profil, je dobře tolerován a není nutný laboratorní či jiný monitoring pacienta před léčbou a v průběhu léčby.

Závěr

Psoriatická artritida má heterogenní průběh a zvolená léčebná strategie a konkrétní přípravek jsou vysoce individuální [4]. Pokud je konvenční léčba nedostatečná nebo není tolerována, tak by měla být indikována biologická léčba a lékem první volby jsou inhibitory TNFα. Zásadním důvodem je fakt, že je s nimi nejvíce zkušeností. Při dominujícím axiálním postižení a při těžkém postižení entezí nebo při těžkých daktylitidách je vhodné iniciálně po selhání NSA nebo lokální kortikoterapie zvážit biologickou léčbu, protože konvenční syntetická terapie není v těchto případech účinná. Pokud je podání inhibitorů TNFα nevhodné (komorbidity, infekce), doporučuje se zvážit biologické léky s jiným mechanismem účinku (ustekinumab, secukinumab). Apremilast, jako cílený syntetický DMARD, navrhují stávající doporučené postupy zvážit u pacientů, u nichž biologická léčba není vhodná nebo je kontraindikována [4].

Nicméně podle Souhrnu údajů o přípravku je léčba apremilastem, a to v monoterapii nebo v kombinaci s konvenčními syntetickými DMARD, indikována u dospělých pacientů s aktivní psoriatickou artritidou, kteří adekvátně neodpovídali na předchozí léčbu DMARD nebo ji netolerovali. Výsledky klinických hodnocení PALACE ukazují, že apremilast je v léčbě psoriatické artritidy účinnější než placebo, ale jeho účinnost je při nepřímém porovnání menší než použití biologické léčby. Chybějí však klinická hodnocení porovnávající účinnost apremilastu proti biologické léčbě inhibitory TNFα, stejně tak nejsou k dispozici studie posuzující apremilast oproti methotrexatu. Zdá se, že pozice pro apremilast v současné paletě léčiv bude rovněž závislá na aktivitě nemoci, své místo bude mít pravděpodobně pro méně agresivní formy onemocnění s dominující mírnou až střední kloubní aktivitou při mírné psoriáze. V současné době není k dispozici údaj o vlivu apremilastu na strukturální progresi nemoci. Důležitým aspektem při léčebném rozhodování bude také cena přípravku, která v době dokončení tohoto sdělení nebyla známa, ale předpokládá se, že bude nižší než stávající cena biologické léčby. Rozhodně lze konstatovat, že nespornou výhodou apremilastu oproti ostatním léčivým přípravkům je jeho příznivý bezpečnostní profil nevyžadující laboratorní či jiný monitoring pacientů.

Práce byla podpořena projektem
Ministerstva zdravotnictví pro koncepční rozvoj
výzkumné organizace 023728.