Budoucnost léčby roztroušené sklerózy je v depleci B lymfocytů

Souhrn:
K významným momentům letošních Jedličkových neuroimunologických a likvorologických dnů, jež proběhly v závěru května v režii Nadačního fondu Impuls pod záštitou Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti ČLS JEP v Praze, bezesporu patřila přednáška profesora Heinze Wiendla z Univerzity v Münsteru (Německo), který se ve své prezentaci věnoval především imunopatologickému procesu v různých stadiích roztroušené sklerózy a jeho ovlivnění léčbou.

Podle prof. Wiendla je velký rozdíl mezi progresí onemocnění a zhoršením choroby. Progresí rozumí proces, který probíhá v centrálním nervovém systému (CNS), zatímco zhoršení představuje akumulaci disability, kdy se nemocný z relapsu zcela nezotaví. Mluvíme li o relabující remitující formě roztroušené sklerózy (RR RS), pak bychom měli uvažovat o tom, že i u této formy lze nalézt známky progresivní RS. Relapsy a progrese probíhají paralelně.

Cíl – zabránit progresi choroby

Rádi bychom znali odpověď na otázku, jak personalizovat terapii. Potřebujeme testy, které by určily respondéry a non respondéry na určitý typ terapie. Zatím léčíme podle průběhu, avšak RS je chorobou, která progreduje v řádu let, ale léčit musíme v samém počátku, abychom předešli axonálním ztrátám.

Dalším problémem je stratifikace rizika vážných nežádoucích účinků u vysoce efektivních přípravků. Rizika léků, které máme k dispozici desítky let, známe, ale u nových přípravků stále přetrvává nebezpečí, že se objeví nový nežádoucí účinek, jenž nebyl v klinických studiích zachycen. Zatím ani nevíme, jak budou pacienti reagovat na záměnu jednoho biologika za druhé, zda má switch smysl, nebo ne. Například natalizumab blokuje vstup T i B lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru do CNS. Ukončíme li jeho podávání, lymfocyty se do CNS dostanou. Pro tyto případy musíme mít velmi účinnou alternativu, abychom tomuto rebound fenoménu předešli.

Jak fungují moderní léky?

Stále se používají léky, které mají pleiotropní imunomodulační efekt (interferony a glatiramer acetát), nepoškozují imunitní systém a mají velmi příznivý bezpečnostní profil. Nové selektivní imunosupresivní léky, jako je například teriflunomid, na rozdíl od starších (cyklofosfamid, mitoxantron) zasahují cíleně do imunologické kaskády. Jiným mechanismem působí natalizumab, který brání průniku lymfocytů přes he­matoencefalickou bariéru blokádou alfa4­ ­integrinu, jenž umožňuje lymfocytům opouštět krevní řečiště a vstupovat do orgánů, včetně CNS. Je však zajímavé, že některé T lymfocyty, které neexprimují antigen CD49d, jsou v likvoru pacientů léčených natalizumabem přítomny, ačkoliv lymfocyty zpravidla využívají při vstupu do CNS mechanismus, jenž je na CD49d ­nezávislý. Další zvláštností natalizumabu je, že ve zvířecím modelu RS neúčinkuje, a zejména lymfocyty Th17 se do CNS u experimentální autoimunitní encefalitidy dostávají.

Sekvestrace leukocytů je dalším modelem, jak ovlivnit imunitní systém, aby aktivované lymfocyty nepronikaly do CNS. Fingolimod, modulátor sfingosin 1 fosfátového (S1P) receptoru, se váže na S1P receptor na lymfocytech a cestou snížení jeho exprese brání lymfocytům opustit lymfatickou tkáň a dostat se do cirkulace.

Asi nejzajímavějším konceptem léčby je deplece lymfocytů, kdy dochází k vysoce selektivní depleci T a B lymfocytů nebo jen B lymfocytů, čímž se sníží zánětlivá odpověď v rámci autoimunitní reakce. Protože jde o selektivní depleci, při níž nejsou zničeny kmenové a germinální buňky, dojde k obnově populace původně zničených buněk, avšak ty nové mají již fyziologický charakter a jsou v rovnováze s ostatními složkami imunitního systému.

Daklizumab je monoklonální protilátka proti CD25, která brání ve vývoji T lymfocytů blokádou receptoru pro antigen CD25. Jako reakce na úbytek T lymfocytů proliferují NK buňky a regulační T lymfocyty, které obnovují rovnováhu imunitního systému narušenou RS. V posledních letech se zaměřuje pozornost i na B lymfocyty. Na plazmaferéze jsme si ověřili, že odstranění autoprotilátek zlepšuje průběh RS a léčí těžké relapsy, což vzbudilo domněnku, že odstranění aktivovaných B lymfocytů, které produkují autoprotilátky proti tkáním CNS, by mohlo mít terapeutický účinek.

Čím je řízena progrese u RS?

U sekundárně progresivní RS už není účinný ani natalizumab. Je rozdíl mezi periferním zánětem a zánětem v CNS, který u RS pokračuje a nelze jej ovlivnit periferní imunosupresí. Novou naději k pochopení toho, co působí progresi, přinesla práce Cathariny Grossové a spolupracovníků (2016): Poškozená regulace aktivace T lymfocytů zprostředkovaná NK buňkami je obnovena modulací receptoru pro interleukin 2. Deplece a repopulace CD52 pozitivních efektorových T lymfocytů upra­vu­je souhru imunokompetentních buněk. V tomto mechanismu spočívá princip léčby alemtuzumabem. Stále však nevíme, u kterých pacientů a jak dlouho budou dva pulzy alemtuzumabu účinné.

Jak optimalizovat léčbu relabující remitující RS?

V praxi používáme tradičně chronickou léčbu (interferony, glatiramer acetát, perorální přípravky), která buď udrží stabilitu RS, nebo dochází ke kumulaci disability a k atrofizaci CNS. V těchto případech je nutné včas léčbu změnit. Novým terapeutickým konceptem je u vysoce aktivní RS zahájit léčbu indukční, která buď onemocnění zcela zastaví, nebo se po indukční dávce léčebné pulzy opakují, případně po úvodní fázi následuje léčba chronická, opakovaná.

Hned v době potvrzení RS je nutné stanovit, o jak aktivní chorobu jde. Jsou li při prvních vyšetřeních magnetickou rezonancí zjištěny početné aktivní léze a po prvním relapsu nedošlo k úplné úzdravě, je namístě zvolit indukční terapii, která bude následována chronickou léčbou. Pokud dochází k neuspokojivé léčebné odpovědi, je nutné opět aplikovat pulz indukční léčby a pokračovat terapií chronickou.

U méně aktivní RS zahajujeme terapii injekčními přípravky nebo méně účinnými perorálními léky a při nedostatečné léčebné odpovědi je doporučována indukční terapie, po níž následuje léčba chronická. Změně léčby musí předcházet klinické hod­no­ce­ní i vyšetření prostřednictvím mag­ne­tic­ké rezonance.

Budoucnost léčby RS

Budoucnost bude podle profesora Wiendla patřit terapii spočívající v depleci B lymfocytů, která byla již historicky zahájena rituximabem (chimérická myší monoklonální protilátka), jenž se používá v léčbě RS off label; po něm přijdou ocrelizumab (humanizovaná monoklonální protilátka) a ofatumumab (plně humánní monoklonální protilátka).

Zmíněná léčiva neodstraňují všechna vývojová stadia B lymfocytů, ale jen ta, která exprimují antigen CD20. Kmenové buňky, prelymfocyty a plazmatické buňky zůstávají zachovány.

Neuroprotekce a neuroreparace

I když zvládneme chronický autoimunitní zánět, přesto potřebujeme najít způsob, jak zajistit neuroprotekci a neuroreparaci. Cílem je navodit remyelinizaci aktivací prekurzorových buněk oligodendrocytů a zajistit tak jejich přežití, migraci, expanzi a diferenciaci. Snahou musí být i udržet tzv. network buněk CNS ‒ zabránit zničení axonů, oligodendrocytů, neuronů, mikroglie a astrocytů tím, že zamezíme toxickému vlivu produktů imunitních buněk, ale zachováme jejich prospěšné aktivity. Regulací imunitních odpovědí bychom měli dosáhnout změny patofyziologických imunitních procesů v prevenci následného degenerativního procesu a v poskytnutí podmínek pro budoucí obnovu.

Německé guidelines

V úplném závěru profesor Heinz Wiendl představil německé doporučené postupy pro léčbu RS (2014). U vysoce aktivní RS se ihned podávají alemtuzumab, fingolimod, natalizumab, daklizumab, přípravky zacílené na B lymfocyty. Při neúspěchu je možné zvolit experimentální terapii nebo transplantaci kostní dřeně z důvodu výměny autoimunitně aktivních lymfocytů. Pří mírném průběhu jsou indikovány glatiramer acetát, interferony beta, teriflunomid a dimetylfumarát. Relapsy se léčí metylprednisolonem, pokud nedochází k úpravě stavu po podání kortikosteroidů, lze zvolit plazmaferézu.

Z diskuse

V následné diskusi profesor Wiendl zmínil, že není rozdíl mezi lehkou a těžkou atakou. Obě mají pro strategii léčby stejnou relevanci. U mírných projevů se objevila léze v méně exponované části CNS, což však pro závažnost progrese RS nemá význam ‒ jde o signál, že RS progreduje.

Dalším velmi diskutovaným tématem bylo sdělení profesora Wiendla, že německé pojišťovny bez připomínek uhradí jakoukoliv léčbu, je li doporučena klinickým pracovištěm či centrem.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková