Duální bronchodilatace Potřebujeme inhalační kortikosteroidy pro pacienty s CHOPN bez exacerbací?

Základním pilířem současné paušální léčby chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) jsou bezpochyby inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem (LAMA a/nebo LABA, respektive U-LAMA a/nebo U-LABA), nejlépe ve vzájemné kombinaci. S příchodem nové duální fixní bronchodilatace U-LABA/LAMA je od května 2014 možné pacientům nabídnout lepší kontrolu jejich příznaků, zlepšení plicních funkcí, lepší toleranci zátěže a kvalitu života bez významných nežádoucích účinků této terapie. Článek shrnuje výsledky studie ILLUMINATE, která porovnávala duální fixní kombinaci (indakaterol a glykopyrronium) s fixní kombinací (inhalační kortikosteroidy – IKS – a LABA) u pacientů s CHOPN, hodnocenou podle kritérií GOLD jako stadium II–III bez exacerbací, a řeší otázku, zda potřebujeme IKS u neexacerbujících pacientů s CHOPN.

Úvod

Paušální léčba chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) je v České republice indikována u všech nemocných bez rozdílu fenotypu. Zahrnuje postupy farmakologické (převážně inhalační bronchodilatační léčba a očkování) i nefarmakologické (pohybová aktivita, pulmonální rehabilitace, edukace a trénink inhalačních technik). Zcela asymptomatičtí jedinci s lehkou bronchiální obstrukcí nemají prokázán reálný přínos terapie, a proto u nich není žádná léčba doporučována – s výjimkou intervence směřující proti inhalačním rizikům.

Základem farmakologické paušální léčby stabilní CHOPN u symptomatických pacientů jsou inhalační bronchodilatancia. Jejich cílem je symptomatická úleva zaměřená proti pocitu dušnosti, omezené toleranci zátěže a zhoršené kvalitě života. Většina z nich má prokázán i příznivý vliv na redukci akutních exacerbací [1].
Kombinace obou typů bronchodilatancií (ve formě dlouhodobě či krátkodobě působících přípravků) přináší nemocným výraznější prospěch než prosté zvyšování dávek jednoho typu léku. Krátkodobě působící inhalační medikace (β2-agonisté s krátkodobým účinkem neboli SABA – salbutamol, terbutalin, fenoterol – a inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem neboli SAMA – ipratropium) je určena pouze jako úlevová léčba, případně jako hlavní léčba u oligosymptomatických osob. Mezinárodní i naše doporučení preferují u symptomatických pacientů podání inhalačních dlouhodobě působících, případně ultradlouhodobě (U-) působících farmak (LAMA, dlouhodobě působící anticholinergika, a/nebo LABA, dlouhodobě působící β2-agonisté, respektive U-LAMA a/nebo U-LABA) [2].

Pro nemocné s častým výskytem exacerbací je vhodné do léčby zahrnout podávání kombinace LABA s inhalačním kortikosteroidem (IKS). Druhým fenotypem se zřejmým přínosem kombinační léčby (LABA + IKS) je překryv CHOPN s průduškovým astmatem – kombinace LABA/IKS je zde léčbou první volby. U pacientů se současnou přítomností bronchitického fenotypu spolu s fenotypem častých exacerbací se v případě poklesu FEV1 (forced expiratory volume, usilovný výdechový objem za 1 s) pod 50 % náležitých hodnot (n. h.) ukazuje jako jasně přínosná perorální léčba roflumilastem – selektivním inhibitorem fosfodiesterázy 4. Roflumilast redukuje výskyt středních a těžkých exacerbací a současně výhradně pomocí svého protizánětlivého působení zlepšuje funkční parametry [2].

Studie ILLUMINATE

Studie ILLUMINATE porovnávala účinek nové duální fixní bronchodilatace U-LABA  a LAMA (indakaterol/glykopyrronium) s fixní kombinací LABA/IKS (salmeterol/flutikason) u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN bez rizika exacerbací. Jednalo se o 26týdenní multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a dvojitě maskovanou studii v paralelních skupinách, která zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN stadia II a III dle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2009 (obr. 1) [3].

Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 40 a více let s anamnézou kouření (≥ 10 balíčkoroků), s postbronchodilatačním FEV₁ v rozmezí 40–80 % n. h. a postbronchodilatačním poměrem FEV₁ k FVC (forced vital capacity, usilovná vitální kapacita) < 0,70. Pacienti s anamnézou exacerbace CHOPN vyžadující léčbu antibiotiky, systémovými kortikosteroidy nebo hospitalizovaní v předchozím roce do studie zařazeni nebyli. Pacienti byli randomizováni do dvou léčebných ramen. První skupina dostávala QVA149,  fixní kombinaci indakaterol/glykopyrronium v dávkách 110 μg/50 μg jednou denně pomocí inhalátoru Breezhaler®, a druhá SFC – salmeterol/flutikason 50 μg/500 μg dvakrát denně pomocí inhalátoru Accuhaler®. Studie byla dvojitě maskovaná, tedy obě skupiny pacientů také dostávaly placebo podávané formou Breezhaleru® nebo Accuhaleru®. Během léčebné periody studie mohli pacienti v případě potřeby užívat salbutamol jako úlevovou medikaci.
Primárním cílem studie bylo prokázat superioritu QVA149 nad SFC pro standardizovanou plochu pod křivkou od 0 do 12 hodin po podání léku pro FEV₁ (FEV₁ AUC_0-12h) ve 26. týdnu. Sekundární cíle studie zahrnovaly trough FEV₁ (hodnota měřená před podáním další dávky), vrcholové FEV₁, FVC AUC_0-12h, vrcholové FVC, trough FVC, sériovou spirometrii, index přechodné dušnosti (TDI), celkové skóre SGRQ (dotazník nemocnice Sv. Jiří), potřebu úlevové medikace a přítomnost symptomů (denně hlášených pacienty). Bezpečnost byla sledována po celou dobu studie.

Výsledky studie ILLUMINATE

Celkem bylo randomizováno 523 pacientů (QVA149: n = 259; SFC: n = 264) a 432 pacientů dokončilo studii (83 % ve skupině QVA149 a 82,2 % ve skupině SFC). Výchozí charakteristiky pacientů v obou skupinách byly podobné, průměrná hodnota postbronchodilatační FEV₁ byla 60,2 % a průměrná hodnota FEV₁/FVC 50,1 %. Přestože pro pacienty zařazené do studie není léčba pomocí IKS doporučena (stadium II a III bez exacerbací), bylo před vstupem do studie léčeno pomocí IKS více než 30 % těchto nemocných. Ve 26. týdnu byla FEV₁ AUC_0-12h signifikantně vyšší pro skupinu QVA149 v porovnání se skupinou SFC (graf 1), a to se signifikantním a klinicky významným léčebným rozdílem 138 ml (p < 0,001). Analýza podskupin dle věku, pohlaví, statusu kouření, závažnosti CHOPN a léčby IKS před vstupem do studie prokázala, že tyto výsledky byly podobné ve všech podskupinách. Hodnota trough FEV₁ (měřená před podáním další dávky) byla signifikantně vyšší pro skupinu QVA149 ve srovnání se skupinou SFC ve 12. i 26. týdnu s léčebnými rozdíly 92 ml a 103 ml (p < 0,001 pro obě hodnoty). Také hodnota vrcholového FEV₁ byla signifikantně vyšší pro pacienty léčené QVA149 v porovnání s léčbou SFC, ve 12. týdnu o 145 ml a ve 26. týdnu o 155 ml (p < 0,001 pro obě hodnoty).

Kombinace QVA149 prokázala rychlý nástup bronchodilatačního účinku první den i 12. a 26. týden léčby se signifikantně vyššími hodnotami FEV₁ 5 a 30 minut po podání v porovnání se SFC. První den představoval léčebný rozdíl ve prospěch QVA149 5 a 30 minut po podání 81 ml a 75 ml (p < 0,001), 12. týden 129 ml a 157 ml (p < 0,001) a 26. týden 150 ml a 161 ml (p < 0,001).

Dušnost, která byla ve studii hodnocena pomocí TDI, byla signifikantně zmírněna u pacientů léčených QVA149 v porovnání se SFC, s léčebným rozdílem mezi těmito dvěma aktivními rameny 0,76 (p = 0,031). Počet pacientů (vyjádřený v procentech), kteří dosáhli zlepšení TDI o více než jeden bod (klinicky významné zlepšení), byl signifikantně vyšší pro skupinu QVA149 ve srovnání se skupinou SFC (67,5 % vs. 56,8 %, p = 0,046).
Zlepšení celkového zdravotního stavu hodnocené pomocí SGRQ skóre bylo srovnatelné pro obě skupiny pacientů. Potřeba úlevové medikace byla u pacientů léčených QVA149 signifikantně snížená oproti pacientům léčeným SFC ve 26. týdnu (p = 0,019), ale ne ve 12. týdnu.

Celková incidence nežádoucích příhod ve studii byla pro QVA149 a SFC podobná. Zhoršení CHOPN a nazofaringitida byly zaznamenány u více než 10 % pacientů v obou skupinách (tab. 1). Léčba flutikasonem je spojena se zvýšeným rizikem pneumonie. V této studii byla pneumonie hlášena pouze ve skupině léčené SFC, a to ve 4 případech (1,5 %). Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení studijní léčby se častěji vyskytovaly ve skupině SFC v porovnání s QVA149 [3].Studie ILLUMINATE prokázala, že QVA149 navozuje signifikantně výraznější zlepšení plicních funkcí u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN bez exacerbace v předchozím roce v porovnání se SFC. Také dochází ke zlepšení důležitých pacienty hlášených výsledků, jako je dušnost a potřeba úlevové medikace. Naopak kvalita života je zlepšená srovnatelně mezi oběma skupinami. Bezpečnost obou medikací je akceptovatelná a četnost nežádoucích příhod je mezi skupinami srovnatelná [3].

Riziko podávání IKS u pacientů s CHOPN

Závěr

Optimální léčba nemocných s CHOPN vyžaduje individualizovaný a multidisciplinární přístup zaměřený na pacientovy symptomy, potřeby a přání. Hlavními složkami terapie jsou eliminace rizikových faktorů, paušální terapie zaměřená na redukci symptomů a dopadů onemocnění spolu s intervencí klinicky relevantních komorbidit a cílená fenotypická léčba s případnou terapií respiračního selhávání. Potřebujeme tedy IKS pro neexacerbující pacienty? IKS mají u pacientů s CHOPN omezenou účinnost, dle doporučení by měly být ponechány pouze pro těžké pacienty s častými exacerbacemi, tedy dle českých doporučení pro fenotypy častých exacerbací a při překryvu CHOPN a astmatu. Pro správné stanovení léčby CHOPN je klíčová správná diagnóza a odlišení od astmatu. I přes doporučení jsou IKS podávány lehčím pacientům, což dokazuje právě zmíněná studie ILLUMINATE, kde více než 30 % pacientů s FEV₁ 40–80 % n. h. a bez exacerbací bylo před vstupem do studie léčeno pomocí IKS [3].