Epclusa a Vosevi představují vysoce účinnou terapii chronické hepatitidy C
Od roku 2013 bylo v celém světě léčeno přibližně 1,4 milionu pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) některým z režimů založených na sofosbuviru. Pro terapii nemocných infikovaných genotypy 1–6 byla v létě 2017 schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) dvojkombinace sofosbuviru s velpatasvirem (Epclusa). Fixní trojkombinace s navíc přidaným voxilaprevirem (Vosevi), jíž dala EMA zelenou letos v červenci, je prvním lékem určeným pro nemocné po selhání přímo působících virostatik. Oba přípravky s pangenotypovou účinností, které se podávají v jedné tabletě jednou denně, byly představeny 22. listopadu v Praze na launchovacím sympoziu společnosti Gilead.
Nové přípravky pro terapii chronické hepatitidy C představili přední čeští hepatologové: prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc., z Interní kliniky 1. LF UK a ÚVN Praha, prof. MUDr. Petr Husa, CSc., přednosta Kliniky infekčních chorob LF MU a FN Brno, a MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM.
S úvodní přednáškou sympozia vystoupil prof. MUDr. Petr Husa, CSc., který se zaměřil na výsledky klinických studií u pacientů infikovaných HCV genotypu (GT) 2 a 3, jimž byla podávána fixní kombinace sofosbuviru a velpatasviru (SOF/VEL). Sofosbuvir je nukleotidový inhibitor NS5B (nestrukturální protein 5B), který má silnou pangenotypovou protivirovou účinnost, velpatasvir pak patří ke druhé generaci inhibitorů NS5A s lepším rezistenčním profilem.
Fixní kombinace SOF/VEL podávaná
v jedné tabletě jednou denně po dobu 12 týdnů
byla testována v klinickém programu fáze III ASTRAL s více
než 1 400 nemocnými s infekcí HCV, a to jak
dosud neléčenými, tak již léčenými, s cirhózou i bez
ní. Primárním cílovým ukazatelem bylo dosažení setrvalé
virologické odpovědi 12 týdnů po skončení léčby
(SVR12) a ukončení terapie z důvodu nežádoucích
účinků (tab. 1).
Fixní dvojkombinace účinná i u pacientů s cirhózou a již léčených
Do hodnocení ASTRAL 1 bylo zařazeno 740 osob s GT1, GT2 a GT4–6 (GT3 posuzován nebyl), v kontrolním rameni bylo podáváno placebo. V této studii dosáhla účinnost přípravku Epclusa u nemocných s G2 rovných 100 %. V celém studijním souboru bylo SVR12 dosaženo v 99 % případů.
Studie ASTRAL 2 zahrnovala 266 pacientů infikovaných pouze GT2, přičemž byla srovnávána efektivita kombinace SOF/VEL a SOF s ribavirinem (RBV). Opět se ukázalo, že dosažení SVR12 je statisticky významně pravděpodobnější při podávání fixní kombinace SOF/VEL – konkrétně 99 % vs. 94 % (p = 0,018). Další subanalýzy podle přítomnosti cirhózy a předchozí léčby potvrdily, že kombinace SOF/VEL je s ohledem na účinnost jednoznačně lepší než podávání SOF a RBV, a to ve 100 % případů u všech podskupin kromě dosud neléčených osob bez cirhózy, kde ovšem SVR12 dosáhlo 99 % nemocných. Při porovnání různých režimů se SOF u jedinců s GT2 ve studiích fáze III byla 12týdenní léčba fixní kombinací SOF/VEL nejúčinnější, bez nutnosti použití RBV.
Na 552 pacientů infikovaných GT3, který je chápán jako problematický, byla cílena studie ASTRAL 3, kde byla v kontrolním rameni podávána kombinace SOF a RBV po dobu 24 týdnů. Přesto dosáhla 12týdenní terapie fixní kombinací SOF/VEL superiority v účinnosti – 95 % vs. 80 % (p < 0,001). Ze subanalýz opět vyplynulo, že ve všech podskupinách (již léčení vs. dosud neléčení, s cirhózou vs. bez ní) byla SVR12 zaznamenána významně častěji u nemocných ve skupině s přípravkem Epclusa, samozřejmě bez použití RBV. Při srovnání různých režimů se SOF ve studiích fáze III u osob infikovaných GT3 byla fixní kombinace SOF/VEL nejúspěšnější.
Dekompenzace cirhózy u genotypu 3
Do hodnocení ASTRAL 4 bylo zahrnuto 267 pacientů s GT1–6 a navíc s dekompenzovanou cirhózou definovanou podle Childovy‒Turcottovy‒Pughovy klasifikace (třída B). Jednalo se tedy o obtížně léčitelné jedince, byla uspořádána dvě srovnávací ramena – SOF/VEL s RBV nebo bez něj podávané po dobu 12 týdnů a kombinace SOF/VEL podávaná po dobu 24 týdnů. ASTRAL 4 prokázala superioritu fixní kombinace spolu s ribavirinem. U problematického GT3 bylo procento dosažení SVR12 při této léčbě jasně vyšší oproti 12týdenní i 24týdenní terapii pouze SOF/VEL (85 % vs. 50 % vs. 50 %).
Otevřená studie ASTRAL 5 pak zařadila 106 nemocných s GT1–4 a koinfekcí HIV/HCV. Terapie fixní kombinací SOF/VEL byla spojena s vysokou pravděpodobností dosažení SVR12 bez ohledu na genotyp, přičemž u GT2 dosáhla účinnost 100 % a u GT3 byla 92 %.
Negativní prediktory dosažení SVR pouze u genotypu 3
Retrospektivní integrovaná analýza studií ASTRAL 1, 2 a 3 kromě jiného poukázala na negativní prediktory pro dosažení SVR, které existují pouze u pacientů s GT3. Patří mezi ně přítomnost cirhózy, trombocytopenie, hypoalbuminemie, vyšší tuhost jater, horší odpověď u jedinců již v minulosti léčených a u těch, kteří měli substituce v oblasti NS5A spojené s rezistencí.
Pokud jde o bezpečnost, z retrospektivní analýzy vyplynulo, že 12týdenní léčba kombinací SOF/VEL byla dobře tolerována, s profilem nežádoucích účinků podobným placebu, přičemž ty závažné se objevovaly jen u minima pacientů. K předčasnému ukončení terapie došlo u dvou osob s fixní kombinací SOF/VEL (důvodem byla zejména anxieta) a u dvou pacientů v placebové skupině. Více než 10 % nemocných pak hlásilo bolest hlavy, únavu, nauzeu či nazofaryngitidu. Jednalo se o lehčí komplikace, které se obecně vyskytují ve všech studiích s přímo působícími virostatiky (directly acting antivirals, DAA). Nicméně jejich intenzita je naprosto nesrovnatelná s výskytem nežádoucích účinků při podávání pegylovaného interferonu.
Data z reálné praxe
Přehled klinických dat z reálné praxe s přípravkem Epclusa v další přednášce podal prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Nejprve upozornil na americké klinické hodnocení v reálné klinické praxi TRIO, jež zahrnovalo přes 1 400 pacientů infikovaných HCV GT1, kteří dostávali fixní kombinaci ledipasviru (LDV) a SOF po dobu 8 týdnů, či 12 týdnů, nebo fixní kombinaci SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Ukázalo se, že zhruba jen desetina nemocných byla léčena na úrovni akademických pracovišť a že rozložení subtypů GT1a (cca 70 %) a GT1b (cca 25 %) bylo přibližně obrácené, než tomu bývá v České republice, obdobně tak zastoupení jednotlivých stupňů fibrózy. Celková účinnost kombinace SOF/VEL byla extrémně dobrá – SVR12 byla zaznamenána u 97 % pacientů, přičemž mezi všemi třemi uvedenými režimy nebyly statisticky významné rozdíly a velmi uspokojivých výsledků bylo dosaženo i v jednotlivých podskupinách. Stoprocentní efektivitu prokázala fixní kombinace SOF/VEL u pacientů s GT1b, s fibrózou stupně F0–3 a dosud neléčených, nicméně u ostatních podskupin účinnost neklesla pod 90 %. Lze tedy říci, že tato terapie je vysoce účinná bez ohledu na subtyp GT1, stupeň fibrózy nebo na průběh a výsledek předchozí léčby.
Data ze stejné kohorty, ale u nemocných s GT3, svědčí o tom, že ještě před registrací přípravku Epclusa v USA byli pacienti v převážné většině léčeni kombinací daclatasviru a SOF/RBV, nebo bez něj. Tento režim (převážně z ekonomických důvodů) nenašel v ČR širší uplatnění. Významný zlom nastal po registraci fixní kombinace SOF/VEL americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), kdy byla u téměř tří čtvrtin pacientů s GT3 indikována fixní kombinace SOF/VEL RBV, která prokázala vysokou účinnost – SVR12 dosáhlo v celém souboru 97 % nemocných. To jsou výsledky srovnatelné se studií ASTRAL 3. Po registraci byla přípravkem Epclusa rovněž léčena více než třetina infikovaných GT4–6, kteří předtím dostávali v 90 % případů LDV/SOF RBV. Údaje o účinnosti terapie SOF/VEL přitom odpovídají výsledkům studie ASTRAL 1.
Údaje ze dvou německých registrů jsou z pohledu zastoupení jednotlivých genotypů a stupňů fibrózy ČR bližší. Registr ifi Institut zahrnuje 79 nemocných s GT3 léčených fixní kombinací SOF/VEL RBV, přičemž 77 % tvoří muži s mediánem věku 48 let, zhruba polovina se nachází ve stadiu F4 a pouze jednotlivci ve stadiu dekompenzované cirhózy. Všech 62 pacientů, kteří kompletně dokončili terapii přípravkem Epclusa, dosáhlo SVR12. Druhý německý registr ‒ GECCO ‒ obsahoval data od 139 pacientů s GT3, 91 % souboru tvořili muži s mediánem věku 52 let, zhruba pětina měla cirhózu. Přibližně v polovině případů byli nemocní již léčeni režimem založeným na podávání pegylovaného interferonu a v 15 % režimem založeným na podávání SOF. Efektivita 12týdenní terapie SOF/VEL RBV byla opět vynikající – SVR4 a SVR12 dosáhlo 100 % osob, takže mezi 4. a 12. týdnem nedošlo k relapsu.
Dosavadní data naznačují, že přípravek Epclusa podávaný v jedné tabletě je v současnosti řešením první volby pro nemocné infikované HCV genotypu 2 a 3.
První fixní trojkombinace po selhání dostupné léčby
Podle MUDr. Jana Šperla, CSc., jsou bezinterferonovými režimy léčeni pacienti s infekcí HCV asi od roku 2014, a přestože je účinnost těchto režimů vysoká, každým rokem dojde u několika jedinců k selhání inhibitorů proteáz NS3/4A, NS5A nebo NS5B, a pro ně dosud neexistovala léčebná alternativa. Právě pro tyto případy byla recentně schválena první fixní trojkombinace sofosbuviru s velpatasvirem a voxilaprevirem (SOF/VEL/VOX) ‒ Vosevi ‒, která se podává jednou denně perorálně v jedné tabletě po dobu 8–12 týdnů. Voxilaprevir je inhibitor proteáz NS3/4A se silnou antivirovou účinností proti GT1–6, který má zlepšený rezistenční profil ve srovnání s ostatními přípravky. Vosevi je virologicky účinný přípravek i při přítomnosti negativních faktorů spojených s předchozím selháním léčby. Fixní trojkombinace byla testována v klinickém programu fáze III studií POLARIS, kde prokázala vynikající účinnost (SVR12 dosáhlo 95 % a více nemocných), tabulka 2.
Do randomizované, placebem
kontrolované studie POLARIS 1 bylo zařazeno 415 pacientů
infikovaných GT1–6, u nichž selhala terapie inhibitory
NS5A – v 51 % případů šlo o LDV, ve 27 %
o daclatasvir, v 11 % o ombitasvir a ve 13 %
o jiné léky. Téměř polovina pacientů souboru trpěla
cirhózou, nejčastěji se vyskytoval GT1a (38 %), dále GT3 (30 %)
a GT1b (17 %), průměrná viremie činila 6,3 log IU/ml.
Bazální substituce viru spojené s rezistencí (RAS) byly
detekovány v 83 % případů. Předpokládaná cílová
účinnost pro SOF/VEL/VOX byla 
stanovena na 85 % s hladinou
významnosti 0,05.
Bylo prokázáno, že 12týdenní podávání přípravku Vosevi vedlo k dosažení SVR12 u 96 % nemocných, přičemž došlo pouze k jednomu virologickému průlomu a k šesti relapsům. Jeden pacient byl ztracen ze sledování a dva odebrali souhlas. Fixní trojkombinace SOF/VEL/VOX jevila významnou superioritu (p < 0,001). O něco lepší účinnost byla zaznamenána u jedinců bez cirhózy (99 %), nicméně u cirhotiků neklesla pod 93 %, což je podle MUDr. Šperla vynikající výsledek. Pokud se porovnávala SVR12 podle jednotlivých genotypů, pak 100 % dosáhli pacienti s GT1b, GT2, GT5 a GT6, 96 % pacienti s GT1a, 95 % nemocní s GT3 a 91 % nemocní s GT4. Virologická účinnost fixní kombinace SOF/VEL/VOX byla doložena i tím, že SVR12 byla evidována u 96 % pacientů s RAS a u 98 % bez nich, tento parametr tudíž neovlivňoval efektivitu přípravku Vosevi.
Nemocní s GT1–4, u nichž došlo k selhání jiného proteázového inhibitoru než NS5A (69 % SOF, 11 % SOF a simeprevir, 20 % ostatní), byli zařazeni do studie POLARIS 4. Celkem 333 jedinců bylo randomizováno k podávání SOF/VEL/VOX, nebo SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Cirhóza se vyskytovala ve 46 % případů, GT3 u přibližně třetiny souboru a GT4 u desetiny pacientů léčených fixní trojkombinací, průměrná viremie činila 6,3 log IU/ml. Z výsledků vyplynulo, že SVR12 dosáhlo 97 % osob v rameni s fixní trojkombinací (1 relaps, 1 úmrtí, 3 pacienti ztraceni) a 90 % osob v rameni s fixní dvojkombinací (1 virologický průlom, 14 relapsů). Přípravek Vosevi dokládá, že bude v této indikaci lepším lékem než Epclusa. Jeho vysoká virologická účinnost se projeví i tím, že při podávání SOF/VEL/VOX byl zaznamenán jen minimální rozdíl v účinnosti u nemocných bez cirhózy a s cirhózou – konkrétně 98 % vs. 96 %, při léčbě SOF/VEL to bylo 94 % vs. 86 %. Také při srovnání podle jednotlivých genotypů byla účinnost fixní trojkombinace vyšší a neklesla pod 94 %, což je u této skupiny pacientů extrémně dobrý výsledek. Bazální RAS byly detekovány u 48 % osob léčených přípravkem Vosevi – všechny přitom dosáhly SVR12. U pacienta relabujícího po podání kombinace SOF/VEL/VOX nebyly prokázány RAS indukované terapií.
Pokud se týká tolerance léčby fixní trojkombinací SOF/VEL/VOX, ze studií POLARIS 1 i POLARIS 4 vyplynulo, že je obdobná jako u fixní dvojkombinace SOF/VEL v klinickém programu ASTRAL. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly nulové v obou výše zmíněných studiích, přičemž v POLARIS 1 došlo k jednomu předčasnému ukončení terapie pro angioedém po ramiprilu a v POLARIS 4 k jednomu úmrtí po předávkování opiáty. U zhruba 6–7 % nemocných se objevily laboratorní odchylky stupně 3–4. Mezi nežádoucí účinky, které se vyskytly u více než 10 % jedinců, patřily bolest hlavy, únava, průjem a nauzea. Jednalo se o komplikace, které nemocní popisují jako lehké a snesitelné. Z hlediska tolerance se přípravek Vosevi zásadně neliší od ostatních režimů se sofosbuvirem.
Fixní trojkombinace SOF/VEL/VOX představuje jednoduchou, dobře tolerovanou a účinnou léčbu jednou tabletou denně bez nutnosti použití ribavirinu.
Redakčně zpracovala Ing. Jana Tlapáková