Flexibilní léčba astmatu

Pruduškové astma je chronické onemocnění s významně variabilním pruběhem. Podstatou onemocnění je chronický zánětlivý proces, který se odehrává především ve stěně prudušky. Zánět vede ke zvýšení pruduškové reaktivity a k příznakum, které vyplývají z bronchospasmu, hypersekrece hlenu a zánětlivého otoku pruduškové stěny. Cílem léčby astmatu je uvedení nemoci pod plnou kontrolu potlačením této zánětlivé reakce. Základem léčby jsou proto inhalační kortikosteroidy, které zánět účinně tlumí. Účinnost kortikosteroidu posilují synergicky pusobící b2-mimetika s dlouhodobým účinkem, která zároveň pomáhají řešit případné občasné příznaky. Podávání kombinace inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě pusobícího b2-mimetika v jednom inhalátoru dále zjednodušuje léčbu, a zvyšuje tak její účinnost. Fixní kombinace budesonid/formoterol (Symbicort) je kombinovaný přípravek, který navíc díky vlastnostem jednotlivých složek umožňuje při dlouhodobém podávání i variabilně reagovat na změny klinického stavu, a účinně tak předcházet exacerbacím nebo je léčit již v jejich počátku, a zabránit tak jejich dalšímu rozvoji.

Asthma bronchiale je definováno jako chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, při kterém hrají roli mnohé buňky a buněčné pusobky. Chronický zánět je spojen s pruduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotu, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je často reverzibilní bui spontánně, nebo vlivem léčby. Definice nemoci úzce souvisí s její patofyziologií. Astma je, bez ohledu na jeho tíži, chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest. Zánět je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, obstrukcí a příznaky [1–4]. Astma je nemoc s variabilními projevy, tíží i pruběhem, a to jak interindividuálně, tak v pruběhu času i intraindividuálně.

Astma je v současné době nevyléčitelná celoživotní nemoc, ale nemoc dobře léčitelná s výjimkou asi 5 % pacientu, kteří mají astma označované jako astma obtížně léčitelné. Hlavním cílem léčby je astma pod plnou kontrolou. To je definováno těmito znaky:

– minimální (ideálně žádné) chronické příznaky, včetně příznaku nočních,

– minimální (vzácné) exacerbace,

– žádné urgentní návštěvy zdravotnických zařízení,

– minimální (ideálně žádné) užití inhalačních b2-mimetik s rychlým nástupem účinku podávaných podle potřeby,

– žádné omezení životních aktivit včetně fyzické zátěže,

– denní variabilita vrcholového výdechového prutoku (PEF) pod 20 %,

– normální nebo téměř normální funkce plic,

– minimální (nejlépe žádné) nežádoucí účinky léčby [1–4].

Základními články řetězce úspěšného zvládnutí astmatu jsou včasná a správná diagnóza včetně správného určení tíže astmatu, včasná a účinná léčba a její nepřetržité monitorování, nefarmakologická prevence, tj. režimová opatření, a v neposlední řadě kontinuální edukace pacienta a jeho rodiny, která zvyšuje compliance a adherenci pacienta. Pokud je v tomto řetězci jeden nekvalitní, nebo dokonce vadný článek, je negativně ovlivněn celý proces péče.

Compliance a adherence jsou termíny, které se často zaměňují. Compliance znamená ochotu pacientu řídit se instrukcemi lékařu. Někteří nemocní však mají jen malé nebo nemají žádné vědomosti o své nemoci nebo o strategii vedení léčby. Bylo opakovaně prokázáno, že u pacientu s astmatem se pohybuje jejich compliance kolem 50 % [5–8]. Adherence, tj. přilnutí k léčbě, znamená dodržování léčebného plánu. Adherence je jeho hlavním řídicím faktorem. Aby bylo dosaženo optimální adherence, musí být nemocný srozumitelně informován o své nemoci ve všech souvislostech a musí být také schopen odpovídající samostatné terapeutické akce. To ovšem závisí mj. na dobré komunikaci mezi pacientem a celým terapeutickým týmem [9,10]. Při dlouhodobém každodenním podávání protizánětlivé léčby, kdy nemocný účinek podaného léku nevnímá okamžitě, je adherence horší než při aplikaci inhalačních bronchodilatancií, která přinášejí rychlý účinek [11,12]. Horší adherence je rovněž u lehkých forem astmatu, kdy má pacient jen lehké příznaky, nebo při léčbě, kdy již nemá příznaky vubec žádné. Adherenci zhoršují složitá schémata podávání léčiv. To se týká především frekventního dávkování, používání několika inhalačních systému nebo pro nemocného obtížného používání předepsaného inhalačního systému. Adherenci dále zhoršují obavy z nežádoucích účinku léku, zapomnětlivost či psychosociální problémy a špatná komunikace mezi lékařem a pacientem či jeho rodinou [5,7,8,13]. Specifické problémy se zhoršenou adherencí přináší adolescence, kde vedle odmítání nemoci hraje nemalou roli i zapomnětlivost [14]. U batolat a malých dětí je nutno pečlivě informovat o podstatě astmatu rodinu dítěte a její příslušníky vycvičit v zacházení s inhalačními systémy. Chybný výběr inhalačního systému, chybná inhalační technika a složité schéma léčby patří mezi příčiny snížené adherence i v dětském věku [15–17].

Ve snaze co nejvíce zjednodušit léčbu astmatu se hledá pro tuto variabilní nemoc univerzální lék. Takový lék musí být především účinný a bezpečný. Pokud se jedná o lék aplikovaný inhalačně, což je u astmatu preferovaný zpusob aplikace [1–4], musí být aplikován účinným inhalačním systémem s co nejjednodušším nácvikem správné inhalační techniky. V neposlední řadě musí být léčba tímto lékem výhodná i z ekonomického hlediska.

V léčbě astmatu jsou v současné době nejúčinnějšími protizánětlivými léčivy inhalační kortikosteroidy (IKS), které jsou indikovány u všech nemocných, kteří mají astmatické příznaky častěji než 2x týdně nebo u kterých je nutná aplikace inhalačních b2-mimetik s rychlým nástupem účinku (RABA) častější než 1x denně [1–4,18]. Je prokázáno, že i malé dávky inhalačních kortikosteroidu snižují mortalitu astmatu [19,20]. IKS však astma nevyléčí a po jejich vysazení dochází opět ke zhoršení astmatu [21]. Při dlouhodobé léčbě astmatu se IKS podávají 2x denně. Jednou denně lze podávat pouze budesonid [18,22] a ciclesonid [23], což je umožněno reverzibilní konjugací s estery mastných kyselin s vytvářením buněčného depa, a tím i prolongovaným účinkem obou těchto IKS. Ciclesonid zatím není v čR dostupný. Dávkování IKS v léčbě astmatu prošlo v posledních 15 letech vývojem, který směřuje k podávání nižších dávek IKS [3,4]. Před deseti lety byla publikována přelomová studie dokazující, že v léčbě astmatu je účinnější přidání inhalačního b2-mimetika s dlouhodobým účinkem (LABA) než vysoké dávky IKS [24]. Před sedmi lety byla publikována další významná studie, která prokázala příznivý vliv kombinace IKS a LABA na snížení počtu lehkých i těžkých exacerbací, zvýšení počtu bezpříznakových dní a zlepšení funkce plic při ročním podávání budesonidu v kombinaci s formoterolem ve srovnání s podáváním stejné dávky budesonidu plus placeba [25]. Přidání LABA k léčbě nemělo vliv na maskování exacerbací [26] a v jiné studii ani na maskování objektivních znaku zánětu [27].

Logickým vyústěním podávání kombinace IKS a LABA byl vývoj tzv. fixní kombinace, kdy jsou IKS i LABA aplikovány současně z jednoho inhalátoru. V současné době je na trhu ve světě i v české republice fixní kombinace fluticason propionat/salmeterol (Seretide) aplikovaná z multidávkového inhalačního systému Diskus pro práškovou lékovou formu a fixní kombinace budesonid/formoterol (Symbicort) aplikovaná z multidávkového inhalačního systému Turbuhaler pro práškovou formu. Profily obou fixních kombinací již byly publikovány v časopisu Remedia [28,29]. Obě fixní kombinace splňují podmínku, aby byly ve srovnání s odpovídajícími monokomponentními přípravky bioekvivalentní a aby mezi jednotlivými komponentami fixní kombinace nedocházelo k farmakokinetickým interakcím. Z hlediska farmakodynamického je prokázaná synergie účinku IKS plus LABA efektem třídy (class effect), tzn. že je mechanismus synergie, který byl prokázán in vitro, in vivo i klinickými studiemi, shodný pro obě fixní kombinace [30–32]. Kortikosteroidy příznivě zasahují do pusobení b2-mimetik tím, že zvyšují syntézu

b2-receptoru a zároveň snižují receptorovou desenzitizaci pro b2-mimetika. LABA aktivují kortikosteroidní receptor, který je vázaný v cytosolu v inaktivní formě v multiproteinovém komplexu. Tím je usnadněn vznik aktivního komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor za přítomnosti menšího množství kortikosteroidu. Navíc LABA zvyšují translokaci komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor do jádra buňky, kde dochází k uplatnění kortikosteroidu při genové transkripci. Fixní kombinace umožňuje i z hlediska plicní depozice homogenizaci komplementárního účinku obou léčiv.

Formoterol, který je jako LABA ve fixní kombinaci budesonid/formoterol, je téměř plným selektivním agonistou

b2-receptoru a díky své intermediární lipofilitě má unikátní farmakologický a klinický profil. Kombinuje rychlý nástup účinku, tj. do 3 minut po vdechnutí, srovnatelný s b2-mimetiky s krátkodobým účinkem (SABA), s dlouhodobým pusobením [33–35]. Proto je možné jej indikovat k záchranné léčbě, tj. léčbě podle potřeby, a samozřejmě i k léčbě udržovací, tj. dlouhodobé. Formoterol má prokázanou účinnost zvyšující se v závislosti na dávce a zároveň i bezpečnost u dospělých, kterým byla podávána denní dávka až 90 mg [36], i u dětí od 7 let věku, kterým byla podávána jednorázově odměřená dávka až 48 mg [37].

Salmeterol, který je selektivním částečným agonistou b2-receptoru, má proti tomu nástup účinku za 20 minut po vdechnutí, jeho obvyklá dávka je 50 mg 2x denně a jeho účinek se nezvyšuje s rostoucí dávkou. Rychlý nástup účinku a bezpečnost formoterolu jsou zachovány i ve fixní kombinaci s budesonidem, což přináší výhodu při zahájení terapie ve srovnání s fixní kombinací salmeterol/fluticason [38].

Základní vlastností astmatu je jeho variabilita. I u nemocného s intermitentním astmatem muže dojít při shodě nepříznivých okolností k těžké až k život ohrožující exacerbaci. Lehké exacerbace astmatu se léčí zvýšeným podáváním inhalačních bronchodilatancií s rychlým nástupem účinku, tj. RABA, a to bui samostatně, nebo v kombinaci s inhalačním anticholinergikem s krátkodobým účinkem, které představuje ipratropium bromid. Pokud je exacerbace těžší, je nutno k léčbě přidat systémově pusobící kortikosteroidy. Po zvládnutí exacerbace se doporučuje zintenzivnit léčbu bronchodilatancii a na několik dní až týdnu zvýšit i dávku IKS [1–4]. Na základě provedené metaanalýzy šesti klinických studií [39,40] není zatím doporučeno během exacerbace nahrazovat systémové podávání kortikosteroidu podáním inhalačním [3]. Je však prokázáno, že u nemocných, kteří jsou léčeni nízkými dávkami budesonidu v denní dávce 200 mg, vede včasné zvýšení dávky budesonidu na 800 mg při prvních známkách zhoršení astmatu po dobu 7 dní ke snížení tíže exacerbace a k prevenci dalších exacerbací [41]. Budesonid má prokázaný nástup účinku srovnatelný s perorálně podaným prednisolonem [42,43].

Na variabilitu astmatu je třeba flexibilně reagovat. Při lpění na fixní dávce dlouhodobé léčby jsou období, kdy je léčba poddávkována, nebo naopak zbytečně předávkována. Reakce ošetřujícího lékaře s sebou vždy nese určitou časovou prodlevu. Reakce samotného pacienta, tj. svépomocná léčba, je vždy rychlejší. K tomu je ale především zapotřebí dobrá edukace pacienta a vytvoření individuálního písemného akčního plánu, kde je uvedeno, kdy a jak má pacient upravit svou léčbu astmatu a kdy již má vyhledat zdravotnickou pomoc. Je prokázáno, že naplnění akčního plánu přináší zvýšení kontroly astmatu, snížení tíže a četnosti exacerbací a snížení počtu hospitalizací, snížení akutních návštěv u lékaře, snížení počtu zameškaných dnu ve škole i v zaměstnání. Tím je dosahováno i snížení finančních nákladu a zvýšení rentability léčby [44,45].

Fixní kombinace fluticason/salmeterol je díky použitému IKS, kterým je fluticason, v dávkovém rozmezí 100–500 mg určena k podávání 2x denně a díky použitému LABA, kterým je salmeterol, není určena k vyššímu dávkování než 2 x 2 dávky denně. Salmeterol sám o sobě není lékem ke zvládnutí akutních astmatických obtíží. Aby nemocný mohl flexibilně reagovat na variabilní zlepšení či zhoršení astmatu, musel by mít k dispozici ruzné síly kombinace fluticason/salmeterol.

Fixní kombinace budesonid/formoterol v odměřené dávce 100/6 a 200/6 mg je díky použitému IKS určena k podávání 1–2x denně a použití formoterolu umožňuje dávku zvýšit až na 4 inhalace 2x denně [46]. Možnosti flexibilního dávkování kombinace budesonid/formoterol podle vývoje klinického stavu jsou ověřovány v klinických studiích označených AMD (adjustable maintenance dosing), do kterých bylo ve více než v 15 zemích zařazeno více než 10 000 pacientu s astmatem. Ve švédské šestiměsíční otevřené studii (SMART), do které bylo zařazeno 1 034 pacientu se středně těžkým astmatem, byla porovnávána účinnost a bezpečnost léčby budesonid/formoterol v odměřené dávce 100/6 mg, nebo v dávce 200/6 mg v režimech fixního dávkování (FD) a flexibilního dávkování (FLD). V rameni s FLD při zhoršení astmatu pacienti zvyšovali dávku budesonid/formoterol na 4 inhalace 2x denně po dobu 7–14 dnu. Zhoršení astmatu bylo definováno ve dvou po sobě následujících dnech jako nutnost použití záchranné léčby více než 3x denně nebo jako noční probuzení z duvodu astmatu nebo jako pokles ranní hodnoty PEF (vrcholový výdechový prutok) pod 85 % pruměrné výchozí hodnoty. Snížit dávku budesonid/formoterol na 1 inhalaci 2x denně mohl pacient, pokud kontrola astmatu byla dostatečná, což znamenalo 7 po sobě následujících dní používání záchranné léčby méně než 2x denně, žádné noční probouzení z duvodu astmatu, výskyt denních příznaku nebyl větší než před zhoršením a bylo dosaženo hodnoty ranní PEF nad 85 % pruměrné výchozí hodnoty (viz obr. 1,2). V rameni s FD užívali pacienti stále budesonid/ formoterol 2 inhalace 2x denně. Dávka budesonid/formoterol 100/6 mg byla určena pro pacienty, jejichž dávka IKS byla před studií 400–500 mg, dávka budesonid/formoterol 200/6 byla určena pro pacienty, jejichž dávka IKS před studií byla 501–1 000 mg. Studie prokázala, že FLD přináší ve srovnání s FD signifikantně nižší počet exacerbací, signifikantně nižší počet inhalací budesonid/ formoterol. Celkově byl počet inhalací při FLD nižší o 40 % a pruměrný denní počet inhalací byl jen 2,35 proti 4 ve větvi FD, což vedlo i ke snížení finančních nákladu na léčbu. Celkové finanční náklady na pacienta byly v rameni studie s FLD 349 † a v rameni studie s FD 445 †. Oba režimy byly pacienty stejně dobře snášeny [47,48].

Kanadská šestiměsíční AMD studie, do které bylo randomizováno 995 pacientu se středně těžkým astmatem, měla stejné uspořádání jako studie švédská a v režimu FLD potvrdila signifikantní snížení počtu exacerbací a potřeby užívání záchranné léčby i snížení denního počtu inhalací kombinace budesonid/ formoterol ve srovnání s režimem FD [49] a rovněž potvrdila snížení finančních nákladu v režimu FLD. Do další AMD studie provedené ve Velké Británii (ASSURE) bylo zařazeno 1 553 pacientu se středně těžkým astmatem. V jednoměsíčním vstupním období byli nemocní z IKS převedeni na kombinaci budesonid/formoterol v odměřené dávce 100/6 nebo 200/6 mg 2x denně 2 inhalace. Následovalo tříměsíční období, ve kterém byli pacienti randomizováni do režimu s FLD, nebo s FD. Studie byla mj. zaměřena na zhodnocení kvality života pacientu. Ta byla měřena pomocí specifického minidotazníku pro astma a u podskupiny 228 pacientu byla pomocí zvláštního modifikovaného dotazníku (mPEI – Patient Enablement Instrument) zkoumána schopnost pacientu uspokojivě se vypořádat se svým zdravotním stavem. Kvalita života pacientu byla v režimu FLD i FD stejná, ale výsledky specifického dotazníku byly v režimu FLD signifikantně lepší [50,51].

Podobné výsledky přinesla i německá šetiměsíční studie srovnávající dosažený stupeň kontroly astmatu a kvality života 3 657 randomizovaných pacientu se středně těžkým astmatem [52]. FLD kombinace budesonid/formoterol 200/6 mg, které bylo podáváno 1 679 pacientum s pruměrem 2,63 dávky/den, se projevilo i v nižších celkových finančních nákladech na léčbu (158 †) ve srovnání s FD, které bylo podáváno 1 618 pacientum, kde pruměr 3,82 dávky/den zvýšil celkové finanční náklady na 263 †.

Recentně byly publikovány výsledky mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené/otevřené, paralelní, aktivně kontrolované klinické studie (SUND) zkoumající účinnost a bezpečnost fixního a flexibilního dávkování kombinace budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler 200/6 mg) srovnávaného s fixním dávkováním kombinace salmeterol/fluticason (Seretide Diskus 50/250 mg) u adolescentních a dospělých nemocných se středně těžkým a těžkým astmatem [53]. Před vstupem do studie byli nemocní léčeni denní dávkou IKS 500–1 200 mg. V první čtyřtýdenní fázi studie byla ve dvojitě zaslepeném schématu hodnocena účinnost FD budesonid/formoterol a salmeterol/ fluticason. V další šestiměsíční otevřené fázi byla kombinace salmeterol/fluticason podávána v režimu FD 2x denně 1 dávka 224 pacientum, kombinace budesonide/formoterol byla v režimu FD 2x denně 2 dávky podávána 215 pacientum a ve třetím rameni studie byla kombinace budesonid/formoterol v režimu FLD podávána 219 pacientum. Toto třetí rameno s flexibilním dávkováním bylo ještě rozděleno na dvě podskupiny, kdy nemocní mohli snížit dávkování až na 2x denně 1 dávku, nebo zustat na 2x denně 2 dávky, ale v případě potřeby mohli pacienti z obou podskupin zvýšit dávkování až na 2x denně 4 dávky. Kritéria pro zvýšení či snížení dávky byla stejná jako u výše popsané švédské studie SMART. Jako úlevový lék byl ve všech ramenech studie používán inhalační terbutalin. Hlavní sledovanou proměnnou během šestiměsíčního období byla pravděpodobnost týdne s dobře kontrolovaným astmatem (well controlled asthma week – WCAW), který byl definován jako týden zcela bez nočního probuzení z duvodu astmatu, zcela bez exacerbací, bez změny léčby astmatu pro nežádoucí účinky léku plus splnění nejméně dvou kritérií z následujících: skóre příznaku astmatu větší než 1 nejvíce ve dvou dnech, použití úlevové léčby méně než ve dvou dnech, maximálně 4 dávky úlevové léčby za týden, ranní ≥ PEF ≥80 % náležité hodnoty. Jako vedlejší sledované proměnné byl sledován výskyt exacerbací, použití studované medikace, použití úlevové medikace, hodnoty funkce plic (PEF a FEV1), buzení pro astma, skóre příznaku a týdny s totální kontrolou astmatu (total control asthma weeks – TCAW). Jako těžké exacerbace byly hodnoceny klinické události, které vyžadovaly více než třídenní léčbu perorálními kortikosteroidy nebo vyhledání lékařské pohotovosti nebo hospitalizaci. TCAW byl definován jako týden bez příznaku astmatu, nočního buzení a exacerbací, bez užití úlevové léčby a s ranní hodnotou PEF ≥80 % náležité hodnoty. Z analýzy celé studie vyplývá progresivní nárust WCAW ve všech ramenech studie, rovněž v procentech pacientu s TCAW nebyl prokázán statisticky významný rozdíl. Budesonid/formoterol v režimu FD ve srovnání s FD salmeterol/fluticason navozuje výraznější zlepšení funkce plic, ale v ostatních parametrech byla dosažena stejná úroveň kontroly astmatu. Budesonid/formoterol v režimu FLD ve srovnání s FD salmeterol/fluticason zajišťuje lepší kontrolu astmatu, neboť flexibilní dávkování snížilo počet těžkých exacerbací o 40 %, snížilo pravděpodobnost další exacerbace a snížilo četnost užívání úlevové medikace. Pruměrný počet inhalací budesonid/formoterol byl v režimu FLD signifikantně nižší než v režimu FD, proto byl režim FLD i ekonomičtější. Mezi jednotlivými rameny studie nebyly shledány rozdíly v bezpečnosti podávaných léku.

Studie SUND srovnávala kombinace budesonid/formoterol a salmeterol/fluticason podávané z jednoho inhalátoru. Tím se lišila od studie EDICT srovnávající kombinaci salmeterol/fluticason s odděleným podáváním budesonidu a formoterolu [54]. Významné snížení počtu exacerbací souvisí se včasným 2–4násobným zvýšením dávky kombinace budesonid/formoterol, což potvrdily i ostatní AMD studie [47–49]. Je prokázáno, že dvojnásobné zvýšení dávky samotného IKS nebo i dvojnásobné zvýšení kombinace salmeterol/fluticason během zhoršení astmatu není dostatečně účinné [55].

Dosavadní studie s flexibilním dávkováním kombinace budesonid/formoterol prokázaly, že flexibilní dávkování vede k lepší kontrole astmatu ve srovnání s fixním dávkováním kombinace budesonid/formoterol a i s fixním dávkováním kombinace salmeterol/fluticason. Včasné zvýšení dávky budesonid/formoterol při prvních známkách zhoršení astmatu vede ke snížení počtu exacerbací a ke snížení pravděpodobnosti další exacerbace. Flexibilní dávkování je navíc ve srovnání s fixním dávkováním ekonomičtější. Možnost podávání kombinované léčby v jednom inhalátoru výrazně zjednodušuje léčbu u skupin nemocných, u kterých podávání kombinované léčby ve dvou oddělených inhalátorech zvyšovalo riziko nedodržování léčebného režimu, nebo dokonce používání samotného b2-mimetika bez protizánětlivé léčby. Problémovými skupinami jsou z tohoto pohledu především starší lidé a adolescenti [56].

Zatím nejnovějším vývojem v tomto pojetí léčby jsou studie, které sledují možnost použití kombinace budesonid/formoterol jak pro léčbu dlouhodobou, tak pro jednotlivé podání navíc podle potřeby při případných obtížích. Tento přístup má své opodstatnění ve vlastnostech použitého b2-mimetika – formoterolu. Rychlost nástupu účinku umožňuje použít formoterol i jako úlevový lék místo b2-mimetika s krátkodobým účinkem. Dosud provedené studie (STEAM trvající 6 měsícu, STEP a STAY trvající 12 měsícu), které jsou skupinově označovány jako SiT (Single-inhaler Therapy) – léčba jedním inhalátorem, do kterých bylo zařazeno celkem 5 347 pacientu se středně těžkým až těžkým astmatem, ukazují slibné výsledky jak z hlediska celkové kontroly nemoci, tak při řešení a prevenci exacerbací u všech tíží astmatu [57]. Výsledky SiT studií mění náš tradiční přístup k léčbě exacerbací, kdy dosud léčíme již exacerbaci klinicky rozvinutou. Ukazuje se, že výhodnější je léčit exacerbaci v jejím iniciálním stadiu (obr. 3). Je však zřejmé, že použití flexibilních režimu léčby mimo definované situace v klinických studiích, tedy v běžné klinické praxi,  s sebou ponese vyšší nároky na kvalitní edukaci nemocných a na jejich dobrou znalost variabilní podstaty nemoci a výbornou spolupráci s ošetřujícím zdravotnickým personálem.

Včasná a dlouhodobá léčba fixní kombinací je schopna zajistit části nemocných nejen plnou, ale i úplnou, tj. totální kontrolu astmatu, jak prokázaly výsledky dvanáctiměsíční studie GOAL, kde byla nemocným podávána kombinace salmeterol/fluticason [58]. Je velmi pravděpodobné, že v budoucnu dojde k dalším změnám celosvětových doporučení pro léčbu astmatu a že fixní kombinace bude indikována pro všechna stadia perzistujícího astmatu.

Flexibilní dávkování a léčba jedním inhalátorem jsou bližší reálnému životu, reálné klinické praxi, kdy mnoho pacientu s perzistujícím astmatem užívá IKS, i přes naše doporučení, intermitentně, nebo dokonce periodicky, a v případě obtíží používá pouze SABA. Léčebné schéma s jedním inhalátorem zajistí těmto pacientum i dodání IKS, výrazně zjednoduší léčebné schéma a zlepší kontrolu astmatu.