Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: přehled a porovnání základních údajů

Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je enzym vyskytující se v celém organismu (nejvíce v plicním endotelu), který ovlivňuje rovnováhu mezi dvěma systémy regulujícími krevní tlak. Jedná se o systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a systém kalikrein-kinin (KK). Aktivace RAAS vede k zadržování vody a Na+ v organismu a ke zvýšení cévního tonu. Hlavními příčinami aktivace RAAS jsou pokles renálního prokrvení a sympatoadrenergní aktivace, která vede ke zvýšení syntézy reninu (proteáza vznikající v juxtaglomerulárních buňkách ledvin). Renin katalyzuje přeměnu angiotenzinogenu – globulinu vznikajícího v játrech – na dekapeptid angiotenzin I. Ten je účinkem ACE měněn na oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin II je hlavním spouštěčem RAAS se systémovým účinkem. Důsledkem je cévní vazokonstrikce způsobená jeho účinkem na hladkou svalovinu cév a zvýšení aktivity sympatoadrenergního systému. Zvýšení koncentrace angiotenzinu II v plazmě stimuluje syntézu aldosteronu v ledvinách s následnou retencí Na+, aktivací vazopresinu (antidiuretický hormon) a zadržováním vody v organismu. Angiotenzin II má i tkáňový účinek – zvýšení buněčné proliferace a růstu, které se v důsledku projeví jako srdeční a cévní hypertrofie.

Naopak aktivace systému KK zvyšuje koncentrace bradykininu, a tím vede k vazodilataci a vylučování Na+. Hypertrofie kardiovaskulárního systému se netýká pouze svalových buněk, ale dochází i ke zmnožování mezibuněčné hmoty – k intersticiální fibróze. Významnou měrou k ní přispívá také aldosteron. Srdeční hypertrofie zvyšuje u pacientů s arteriální hypertenzí riziko náhlé smrti, srdečního selhání a infarktu myokardu. Aktivace RAAS je zodpovědná i za ztrátu vazodilatační schopnosti cév, tzv. endoteliální dysfunkci. Endoteliální dysfunkce následně zaujímá svoje místo v patofyziologii aterosklerózy. Inhibice ACE vede ke zvýšení plazmatických koncentrací bradykininu, jehož účinky – vazodilatace a natriuréza – jsou opačné než účinky angiotenzinu II.

Inhibice ACE posunuje rovnováhu mezi RAAS a KK ve prospěch RAAS, což vede k vazodilataci, natriuréze a antiproliferativnímu účinku. Dochází ke snížení periferní cévní rezistence beze změn srdeční frekvence. Snižuje se preload, afterload a systolické napětí ve stěně komor se zvýšením srdečního výdeje. Neutrální efekt na tepovou frekvenci je vysvětlován inhibicí účinku angiotenzinu II na sympatoadrenergní systém. Inhibicí angiotenzinu II je bráněno rozpadu vazodilatačních kininů (bradykinin) a snižuje se výdej aldosteronu kůrou nadledvin. Dochází k poklesu tvorby vazokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a ke změnám tvorby kolagenu v srdečním svalu a cévních stěnách. Rozhodujícím faktorem pro účinek inhibitorů ACE je plazmatická koncentrace reninu. U pacientů s jeho vysokou hladinou (stenóza renální tepny, chronické srdeční selhání) je odpověď výrazná, naopak u pacientů s nízkou koncentrací reninu (senioři) je odpověď nižší [1, 2].

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) se liší ve svých účincích, v biologické dostupnosti, biologickém poločasu a ve způsobu eliminace. Většina ACEI se vyskytuje jako proléčiva, tedy absorbovány jsou jako neúčinné látky, které se stávají účinnými až po své esterifikaci v játrech. Účinné látky vznikající z proléčiv mají pak typickou polyfázickou eliminační kinetiku. Za protrahovanou terminální fázi je zodpovědná silná vazba inhibitoru na ACE, který se z jeho vazebného místa uvolňuje jen pozvolna.

ACEI snižují u hypertoniků systolický i diastolický tlak snížením periferního cévního odporu, který není provázen reflexní tachykardií ani snížením srdečního výdeje. Ze všech léčiv užívaných v terapii hypertenze ACEI nejúčinněji působí na snížení cévní a srdeční hypertrofie a intersticiální fibrózy. ACEI neovlivňují metabolismus lipidů ani cukrů, naopak příznivě ovlivňují inzulinovou rezistenci a zpomalují progresi diabetické neuropatie. Při současné terapii diuretiky jsou ACEI schopny zabránit ztrátám draslíku. ACEI snižují mortalitu u pacientů s chronickým srdečním selháním a se systolickou dysfunkcí levé komory. U těchto pacientů snižují riziko výskytu fatálního infarktu myokardu. Podání ACEI v akutní fázi infarktu myokardu snižuje aktivitu RAAS i sympatoadrenergního systému, tedy je prospěšné. Měly by být podány v prvních 24 hodinách. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez známek srdečního selhávání snižují ACEI riziko kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a srdečního selhání. ACEI snižují riziko nefropatie u diabetiků bez proteinurie a měly by být použity u nemocných v sekundární prevenci cévní mozkové příhody jak u hypertoniků, tak u normotoniků [2]. Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě ACEI je suchý kašel. Dle různých pramenů se vyskytuje až u 15 % pacientů, pouze ve 3 % je však klinicky natolik významný, aby byl důvodem k přerušení terapie. Pravděpodobnou příčinou kašle je inhibice rozkladu kininů (bradykinin) v bronchiální sliznici. Dalším závažným, ale vzácným nežádoucím účinkem, který je důvodem pro přerušení terapie, je angioedém, který se objevuje až po určité době od zahájení terapie. Podání ACEI při nedostatku Na+ a hypovolémii, např. při terapii diuretiky, může vyvolat masivní pokles krevního tlaku s poruchami mozkového a koronárního prokrvení. Při současném podávání draslíku či kalium šetřících diuretik hrozí rozvoj hyperkalémie. Současné podávání nesteroidních antiflogistik snižuje antihypertenzní účinek ACEI [2].

V případě snížené funkce ledvin je třeba přistupovat k léčbě opatrně a zvážit možné snížení dávek těch ACEI, které jsou vylučovány pouze renálně. U těch, které mají způsob vylučování renální i hepatální, nebývá snížení dávek třeba, druhý orgán zajistí dostatečnou eliminační kapacitu. Kontraindikací podání ACEI je těžká oboustranná stenóza renálních arterií, hypotenze, hypovolémie (viz výše) nebo intenzivní diuretická terapie, aortální stenóza, hypertrofická kardiomyopatie, těžká ledvinná nedostatečnost, nekontrolovatelná hyperkalémie, 2. a 3. trimestr gravidity (malformace a poruchy ledvin plodu) a laktace [1, 2]. Souhrnný přehled farmakologických vlastností ACEI dostupných v ČR je uveden v tab. 1 [3–16]. Klinická účinnost jednotlivých látek byla hodnocena podle databáze MICROMEDEX [4] pro 3 základní indikace: hypertenze, chronické srdeční selhání a infarkt myokardu. Z dosud provedených randomizovaných kontrolovaných klinických studií vyplývá, že ACEI zlepšují přežití u pacientů po akutním infarktu myokardu (AIM). Není však zcela jasné, zda je klinický přínos pro nemocné stejný po podání všech ACEI, neboť nebyly provedeny randomizované studie, které by přímo (head-to-head) srovnávaly jednotlivé ACEI. Rozdílnou mortalitu v klinických studiích s ACEI je možné vysvětlit spíše rozdílnými kritérii při zařazování pacientů než výběrem léčiva.

Pilote a kol. provedli retrospektivní kohortovou studii se 7512 pacienty staršími 65 let po AIM, kterým byl podán ACEI (enalapril, fosinopril, kaptopril, lisinopril, quinapril, perindopril nebo ramipril) [17]. Z analýzy vyplynulo, že pacienti užívající enalapril, fosinopril, kaptopril či quinapril mají vyšší 1roční mortalitu než pacienti užívající ramipril. Nicméně publikace vyvolala řadu polemik a odborných komentářů, ve kterých bylo poukazováno na metodologické nedostatky studie [18, 19]. Rozdíl v mortalitě ve výše uvedené studii je možné vysvětlit např. rozdílnou komedikací, neboť β-blokátory a statiny nejvíce užívali pacienti, kteří zároveň užívali ramipril.