Léčba hypertenzní choroby a demence

Hypertenze muže vést k mírným kognitivním deficitum. Muže se to projevit obtížnějším zapamatováním si některých věcí. Tyto poruchy jsou provázeny zhoršením mozkového krevního prutoku do parietálních oblastí. V některých novějších studiích s antihypertenzní léčbou bylo pozorováno snížení výskytu demence při léčbě hypertenze (Syst-Eur, PROGRESS).

Úvod

Přes pokroky ve farmakoterapii hypertenze, zavedení nových a účinných léčiv a prokázaný prospěch ze snížení krevního tlaku na hodnoty nižší než 140/90 mm Hg je stávající situace v dosahování tohoto cíle neuspokojivá. V české republice jsou k dispozici data o hodnotách krevního tlaku, prevalenci, povědomí o léčbě hypertenze od roku 1985. Poslední dvě screeningová vyšetření proběhla v letech 1997/1998 a 2000/2001. Ve sledovaném období výrazně klesl systolický a diastolický krevní tlak v populaci (systolický tlak ze 133,6 na 128,8 mm Hg a diastolický z 84,1 na 81,4 mm Hg). Prevalence hypertenze významně klesla u obou pohlaví (u mužu z 51,9 % na 45,6 % a u žen z 42,5 % na 33,0 %). Významně stoupá povědomí o hypertenzi u obou pohlaví (u mužu ze 41,4 % na 62,1 % a u žen z 58,9 % na 73,8 %). Významně se zvýšilo procento hypertoniku, u kterých bylo dosaženo TK <140/90 mm Hg, z 3,9 % na 17 %. Mužeme říci, že ve sledovaném období 15–16 let významně klesl krevní tlak v naší populaci. Základním problémem však zustává nedostatečná kontrola krevního tlaku [1]. Přitom cílem není jen snížení krevního tlaku, ale také zpomalení rozvoje, ev. regrese orgánových projevu, a ovlivnění dalšího pruběhu vaskulárních komplikací hypertenze.

Jednou z mnoha diskutovaných oblastí léčby hypertenze je ovlivnění demence a kognitivní funkce. Demence postihuje 1 % populace; konkrétně 20 % lidí starších 80 let trpí demencí [2]. Výskyt demence se bude zvyšovat, větší část tohoto nárustu lze přičíst na vrub stárnutí populace, které se očekává v dalších letech.

Definice a příčiny demence

Demence je získaná porucha intelektu, paměti a osobnosti, bez poruch vědomí. Existuje několik typu demence, z nichž nejčastější je degenerativní demence – Alzheimerova choroba. Druhou nejčastější příčinou demence je cerebrovaskulární postižení, především CMP. Přibližně 25 % demencí je cévního puvodu [3]. U nových případu CMP postihuje zhoršení kognitivních funkcí více než 5 milionu pacientu ročně; 20–30 % pacientu po ischemické cévní mozkové příhodě trpí demencí. Riziko demence je zvýšené 5–9krát oproti osobám bez cévní mozkové příhody. Navíc okolo 16 % pacientu s CMP má predispozici k demenci, což naznačuje, že demence po CMP muže mít i degenerativní složku [4]. Tyto případy jsou nazývány „smíšený typ" demence a přispívají k dalšímu zvýšení počtu případu „vaskulární demence". Existují také sekundární příčiny demence, mezi něž patří tumory, záněty, traumata mozku, metabolické poruchy, endokrinní a toxické poruchy (tab. 1). Hlavní příznaky demence uvádí tab. 2.

Demence má podobné rizikové faktory jako CMP

Tato dvě onemocnění, CMP a demence po mozkové příhodě, jsou podmíněna stejnou „vaskulární příčinou" a mají podobný charakter, podobné rizikové faktory. Proto pusobíme-li preventivně proti CMP, pusobíme zároveň preventivně i proti vaskulární demenci. Mezi nejduležitějšími rizikovými faktory se věk zdá být nejvýraznější a samozřejmě také nejméně ovlivnitelný. Hypertenze je běžně označována za hlavní ovlivnitelný rizikový faktor CMP i dalších vaskulárních onemocnění. Proto je snížení krevního tlaku (TK) základním měřítkem prevence CMP. Hodnoty TK korelují s rizikem prvotní CMP jak u pacientu s normálním TK, tak u pacientu s hypertenzí. Snížením diastolického tlaku o 5 až 6 mm Hg lze očekávat, že snížení rizika CMP bude 35% až 40%. Navíc údaje z Framinghamské studie ukázaly, že zvýšený TK ve středním věku má vliv na budoucí riziko CMP, což dokazuje význam léčby hypertenze u pacientu ve středním věku. Proto se tedy léčba hypertenze odrazí v primární, právě tak jako v sekundární prevenci CMP, jak bylo prokázáno mnoha studiemi [5,6,7]. Léčba hypertenze v prevenci mozkových příhod muže hrát roli i v ovlivnění demence a kognitivních funkcí.

Prevalence demence

Výskyt demence roste s věkem, po dosažení 70 let dochází k výraznému vzestupu výskytu [8]. Zatímco u osob starších 65 let činí prevalence demence jen 5 %, u osob starších 85 let činí již 25 % a u osob starších 95 let 50 %. V USA se v roce 1997 vyskytlo 2,3 milionu případu a ročně přibývá 360 000 nových případu. Vzhledem k prodlužování lidského věku se očekává další nárust prevalence demence. Bez prevence bude stoupat počet dementních nemocných. V čR trpí Alzheimerovou chorobou asi 70 000–90 000 nemocných.

Hypertenze a demence

Hypertenze muže vést k mírným kognitivním deficitum. Muže se to projevit obtížnějším zapamatováním si některých věcí. Tyto poruchy jsou provázeny zhoršením mozkového krevního prutoku do parietálních oblastí.

Dvacetileté sledování mužu puvodně 50letých zjistilo, že ve věku 70 let byla kognitivní funkce nejlepší u osob s výchozím diastolickým tlakem nižším než 70 mm Hg, a naopak kognitivní funkce byla nejhorší u osob s iniciálním tlakem vyšším než 105 mm Hg [9]. Uvedená studie podporuje hypotézu, že hypertenze predisponuje k poklesu kognitivních funkcí a ke vzniku demence, i když s větším časovým odstupem. Proto je doporučováno monitorovat u starých nemocných s hypertenzí nejen krevní tlak, ale také kognitivní funkce. Další studie zjistila horší výsledky kognitivních testu u starších hypertoniku. Vyšší krevní tlak byl provázen „pomalejším myšlením", horší výsledky byly zjištěny v jednoduchých testech reakce, rozeznávání obrázku, číselných úkolu a speciální paměti. Rozdíly činily sice jen 10 %, ale je možné, že tyto nálezy ukazují na zvýšené riziko pozdější demence [10]. Výskyt asymptomatických mnohočetných malých cévních mozkových příhod se zvyšuje u hypertoniku, a ty mohou vést k demenci.

Demence a antihypertenzní léčba

Některé dřívější prospektivní randomizované studie léčby hypertenze u starších osob, porovnávající aktivní léčbu s placebem, snížený výskyt demence nenalezly.

Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) byla první kontrolovanou, dvojitě slepou studií léčby izolované systolické hypertenze starších osob s placebovou skupinou, které se účastnilo 4 736 pacientu starších 60 let. Byli zařazeni pacienti se systolickým tlakem 160–219 mm Hg a diastolickým pod 90 mm Hg. Použitým léčivem byl chlortalidon (12,5 mg/den), který mohl být kombinován s b-blokátorem při nedostatečném antihypertenzním účinku. Ačkoliv léčba vedla k výraznému poklesu cévních mozkových příhod, nebylo prokázáno ovlivnění kognitivních funkcí a snížení výskytu demence u nemocných aktivně léčených, přestože rozdíl krevního tlaku v aktivně léčené skupině a placebové skupině činil 11,5/4,1 mm Hg. Výskyt demence činil 1,6 % v aktivně léčené skupině a 1,9 % v placebové skupině [10].

Studie MRC (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults), dvojitě slepá, prospektivní studie léčby systolicko-diastolické hypertenze starších osob s placebovou skupinou, neprokázala významné snížení výskytu demence a snížení výskytu zhoršení kognitivních funkcí v podskupině nemocných zahrnujících 2 584 účastníku studie [11,12]. Základními léčivy v aktivně léčené skupině nemocných studie MRC byly diuretika a b-blokátory, které rovněž vedly ke snížení krevního tlaku oproti placebové skupině o 10,6/5,5 mm Hg.

Z novějších studií to byla studie SCOPE, která měla za jeden z cílu řešit otázku vztahu hypertenze ke kognitivním funkcím. Studie SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) měla za cíl zjistit, zda candesartan pusobí preventivně na kognitivní funkce u starších jedincu s mírnou a středně těžkou hypertenzí. Jednalo se o studii randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou, do které bylo zařazeno 4 964 pacientu s pruměrným věkem 76 roku a s pruměrným tlakem 166/90 mm Hg. MMSE (Mini Mental State Examination) skóre bylo nižší než 24. Candesartan se podával v dávce 8 mg a dle TK se dávky zvyšovaly na 16 mg a srovnávaly se s placebem. Dalším léčivem do kombinace byl hydrochlorothiazid 12,5 mg/den. Kognitivní funkce přes pokles krevního tlaku nebyly léčbou candesartanem ovlivněny ve srovnání s placebem [13].

Studie Syst-Eur (Systolic hypertension-Europe) byla prvou studií, která nalezla snížení výskytu demence při léčbě hypertenze [14]. Šlo o prospektivní, dvojitě slepou studii porovnávající léčbu izolované systolické hypertenze blokátorem kalciových kanálu nitrendipinem v dávce 10–40 mg/den (ev. v kombinaci s enalaprilem a hydrochlorothiazidem) s léčbou placebem. Studie Syst-Eur se účastnili pacienti starší 60 let s výchozím systolickým tlakem 160–219 mm Hg a diastolickým tlakem nižším než 95 mm Hg (izolovaná systolická hypertenze byla tehdy definována krevním tlakem ≥≥160 mm Hg a diastolickým tlakem <95 mm Hg). Pacienti byli sledování po dobu dvou let. Studie byla předčasně přerušena v únoru 1997, protože léčba nitrendipinem vedla k výraznému poklesu cévních mozkových příhod o 42 % a další pokračování studie nebylo eticky únosné.

Během těchto 2 let došlo k rozvoji demence u 32 nemocných, přičemž výskyt byl ve skupině nemocných léčených nitrendipinem o 50 % nižší – 21 vs 11 nemocných. Došlo tedy k výraznému snížení vzniku demence, ale absolutní čísla výskytu jsou malá. Po přerušení dvojitě slepé studie pokračovala studie s možností stejné léčby i v placebové větvi (nitrendipin, 2. stupeň enalapril, 3. stupeň hydrochlorothiazid), v jaké pokračovali nemocní aktivně léčené skupiny. Pacienti byli sledováni ke zjištění účinnosti a bezpečnosti léčby dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálu.

Forettová s kol. analyzovala obě fáze studie, tj. dvojitě slepou fázi i otevřenou fázi trvající 1,9 roku, tedy celkem 3,9 let [15]. Celkový počet nemocných, u nichž vznikla demence, se zdvojnásobil ze 32 na 64 nemocných, z nichž 41 nemocných mělo Alzheimerovu chorobu. Krevní tlak zustal v dřívější placebové skupině vyšší i v prodloužené otevřené části studie, kdy všichni byli léčeni aktivní léčbou; rozdíl krevního tlaku mezi oběma skupinami činil 7,0/3,2 mm Hg. Při posledním měření činil pruměrný krevní tlak v aktivně léčené skupině 149,1 Ī9,7 mm Hg, v kontrolní skupině 156,1 Ī12,0 mm Hg (tab. 3). Krevní tlak zustal v dřívější placebové skupině vyšší i v prodloužené části studie, kdy všichni byli léčeni aktivní léčbou. Autorka se domnívá, že lipofilní blokátory kalciových kanálu, které procházejí hematoencefalickou bariérou, mohou snížit nadměrné množství kalciových iontu v neuronech, a tak by mohly bránit vzniku demence.

Demence u nemocných po cévní mozkové příhodě nebo TIA

Studie PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) sledovala jako jeden ze sekundárních cílu vliv perindoprilu na prevenci zhoršení kognitivních funkcí a vznik demence po cévní mozkové příhodě nebo TIA. Jedná se tedy o sekundární prevenci nemocných s již manifestním cerebrovaskulárním onemocněním. Studie PROGRESS byla randomizovanou studií 6 105 nemocných po cévní mozkové příhodě nebo TIA v posledních 5 letech porovnávající vliv aktivní léčby (perindopril nebo perindopril + indapamid) s léčbou placebem. Tato léčba byla přidána ke stávající léčbě zahrnující jiná antihypertenziva, hypolipidemika, kyselinu acetylsalicylovou a jiná léčiva. Sledování probíhalo po dobu 3,9 roku. Do studie byli zařazeni hypertonici i normotonici.

Ve studii PROGRESS bylo provedeno screeningové vyšetření testem MMSE („Mini Mental State Examination") [16]. Maximální možný počet byl 30 bodu, skóre pod 24 svědčí pro demenci. Výsledky studie PROGRESS zaměřené na výskyt demence ukazuje tab. 4.

Vznik demence byl aktivní léčbou významně snížen o 34 % u nemocných, u nichž došlo ke vzniku recidivy cévní mozkové příhody. U nemocných po cévní mozkové příhodě, u nichž nedošlo k recidivě, neměla aktivní léčba žádný vliv na vznik demence. Vznik demence byl nejvíce ovlivněn u nemocných s recidivou cévní mozkové příhody bez výchozí poruchy kognitivních funkcí, kde snížení rizika bylo 50%. Léčba perindoprilem a/nebo kombinací perindoprilu s indapamidem byla účinná v prevenci vzniku demence a narušení kognitivních funkcí u pacientu po cévní mozkové příhodě a měla by být doporučena u všech nemocných s cerebrovaskulárním onemocněním jako prevence zhoršení kognitivních funkcí [7].

Indikace k léčbě perindoprilem a indapamidem zahrnují všechny nemocné po cévní mozkové příhodě nebo TIA, bez ohledu na to, zda mají hypertenzi nebo ne, zda se jedná o nemocné po ischemické nebo hemoragické cévní mozkové příhodě, bez ohledu na to, zda jsou léčeni kyselinou acetylsalicylovou, statiny nebo jinými antihypertenzivy, nemocné mladší i starší 65 let, muže i ženy. Léčba by měla být zahájena perindoprilem a dále přejít na kombinaci s indapamidem v co nejkratší době.

Připravuje se studie DEPHY (Dementia Prevention in Hypertension), která porovná ruzná antihypertenziva u starších osob s hypertenzí a má sledovat jejich vliv na vznik demence.