Léčit, či neléčit radiologicky izolovaný syndrom?

S rozvojem poznatků o roztroušené skleróze (RS) se mezi odbornou veřejností otevírají nové otázky týkající se zahájení léčby a přístupu k syndromům, u nichž je doloženo zvýšené riziko a pravděpodobnost budoucího rozvoje onemocnění. Na kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) konaném ve dnech 25.–28. října 2017 v Paříži byl blok přednášek věnován právě otázce, zda léčit, či neléčit radiologicky izolovaný syndrom (RIS).

Demyelinizaci centrálního nervového systému (CNS) způsobenou poruchou imunitního systému je možno popsat jako „tichého zloděje“, který pomalu krade neuronální a buněčné funkce a jehož přítomnost je zjevná až při překročení určitého prahu pro manifestaci symptomů. U některých jedinců jsou na magnetorezonančním obrazu mozku náhodně objeveny anomálie svědčící pro autoimunitní postižení CNS (léze popsané počtem, lokalizací, velikostí a diseminací v čase), nicméně jedinci jsou klinicky asymptomatičtí. Tento stav je označován jako radiologicky izolovaný syndrom (RIS).

Profesor Darin T. Okuda z texaské univerzity v Dallasu se svou prezentací snažil obhájit stanovisko „pro“ zahájení léčby v případě nálezu na magnetické rezonanci, který se jeví jako obraz demyelinizace mozkové tkáně, ale pacient klinicky žádné známky nemoci nevykazuje. S cílem případně využít jedinečnou šanci včasné prevence další možné zánětlivé aktivity a progrese postižení.

Stávající diagnostická kritéria uznávají, že jedinci s RIS mají vysoké riziko rozvoje RS. Dřívější vědecká data uvádějí, že jedincům s RIS hrozí riziko nových zánětlivých demyelinizací v oblasti mozku a míchy. Pro časnou intervenci u RIS svědčí tato fakta:

• jedinečná možnost včasnou léčbou předejít nebo prodloužit čas do první demyelinizační ataky,
• stávající diagnostická kritéria připouštějí, že u pacientů s RIS je vysoké riziko a pravděpodobnost následného přechodu do RS.

První „pro“ koncept odráží intervenci založenou na pravděpodobnosti, tj. přístup k RIS s cílem redukovat pravděpodobnost následného rozvoje RS. Jak je známo, časné zahájení chorobu modifikující léčby (disease modifying therapy, DMT) je v případě onemocnění považováno za odůvodněné, odpověď na léčbu v časné fázi onemocnění je daleko výraznější. Cílem intervence v asymptomatické fázi je snížení morbidity a oddálení disability.

Profesor Okuda ve druhém „pro“ tomuto konceptu zdůraznil význam předejití tvorbě nových lézí. Každá demyelinizační léze je spojena s určitým axonálním poškozením. Radiologické změny bývají častější než četnost relapsů. Je známo, že změny objemu T2 lézí mají vypovídací hodnotu pro další průběh onemocnění. U pacientů s klinicky izolovaným syndromem, u nichž dochází k další progresi do sekundárně progresivní formy RS, je roční míra výskytu T2 lézí 3,6krát větší než u pacientů, u kterých se dále rozvine relabující remitující forma RS.

Třetí „pro“ koncept se věnuje pokrokům v zobrazovacích metodách a snahám o určení detailních charakteristik lézí, které by byly specifické pro dané onemocnění a mohly by i případně předpovídat závažnost postižení. Nález lézí s určitou geometrií, povrchem a případně s dalšími sekundárními charakteristikami by umožnil zvýšit míru specificity nálezu typického pro RS oproti jiným onemocněním bílé hmoty. U pacientů s RIS je možné oproti zdravým kontrolám prokázat určité metabolické změny v mozku a atrofii mozkové tkáně. Potvrzena byla časná neurodegenerace, specificky talamická atrofie předcházející prvním symptomům, které svědčí pro demyelinizaci v oblasti CNS. Určení detailních charakteristik lézí by mohlo pomoci specifikovat jejich původ.

Vedle rizika další aktivity na magnetorezonančním zobrazení zde existuje vyšší pravděpodobnost akutních klinických exacerbací v budoucnosti a progrese neurologického postižení splňující parametry primárně progresivní RS. Čtvrté stanovisko „pro“ založil přednášející právě na možném oddálení první ataky či konverze RIS do agresivního fenotypu onemocnění. Doložena byla spojitost s věkem, pohlavím a oblastí postižení. „Při každé atace existuje riziko, že nedojde k úplné úzdravě. Předcházení atakám může redukovat budoucí dlouhodobou disabilitu. Mužské pohlaví, věk nižší než 37 let, míšní postižení či kombinace těchto okolností představují dokumentované rizikové faktory s vyšší pravděpodobností konverze RIS do definitivní RS. U jedinců s míšním postižením byla navíc doložena vyšší frekvence rozvoje do fenotypu primárně progresivní RS,“ vysvětlil profesor Okuda.

Další racionální body, které podporují léčebnou intervenci u RIS, mohou představovat dvojitě zaslepené randomizované klinické studie hodnotící oddálení klinických projevů při časném zahájení DMT u jedinců s RIS (studie TERIS v Evropě a studie ARISE v USA). Nabízí se určitě i otázka, jestli by náš přístup byl jiný, pokud by DMT nebyla tak nákladná a byla bezpečnější.

Rozpoznání pacientů s RIS představuje příležitost pro časné zahájení DMT, která by umožnila předcházet rozvoji zánětu a disability dané vlastní demyelinizací nebo prodloužit čas do jejich rozvoje. Stanovisko „pro“ je v souladu se snahou zdravotnických pracovníků předejít onemocnění, rozvoji disability se zachováním kvality života a zabránit předčasné smrti.

Druhé sdělení, jehož cílem bylo prezentovat stanovisko „proti“ zahájení terapie chorobu modifikujícími léky u pacientů s RIS, přednesla Dr. Christine Lebrun Frenay. Svoji přednášku zahájila otázkou, zda u autoimunitních onemocnění máme léčit tzv. incidentalomy ve smyslu náhodně zjištěných „bezpříznakovostí“. Jak prohlásil již Louis Pasteur: „Příroda je nejlepší lékař, vyléčí většinu nemocí a nikdy si nestěžuje na své kolegy.“

Radiologicky izolovaný syndrom byl poprvé formálně popsán v roce 2009 s cílem charakterizovat jedince, jejichž obraz na magnetické rezonanci se shoduje s tím, který můžeme nalézt u pacientů s RS, ale u nichž klinicky nemůžeme vyjádřit jakékoliv podezření na toto onemocnění. Tento syndrom se vyskytuje zřídka (dle dat z registrů se odhaduje na 0,1 %).

Otevřenou otázkou z pohledu intervence a zahájení léčby zůstává, zda i v této oblasti platí, že „dříve je lépe“. Existují i práce sledující oproti tomuto trendu, zda u všech pacientů začít s léčbou onemocnění RS v době stanovení diagnózy.

Je potřeba vzít v úvahu rovněž populační bias a odborné posouzení magnetorezonančního zobrazení. Nemáme žádné specifické symptomy demyelinizace, v kritériích jsou zařazena ta, na něž si pacienti stěžují a u nichž je podezření na demyelinizační proces vyjádřeno. Byly publikovány práce dokládající fokální mozkové abnormality nerozlišitelné od těch, které se vyskytují při RS, u asymptomatických příbuzných první linie pacientů s RS. Ačkoliv u těchto příbuzných existuje genetická dispozice k rozvoji demyelinizace, pro rozvoj klinicky relevantní patologie jsou evidentně kritické ještě další faktory.

Doktorka Lebrun Frenay rovněž zopakovala, že jako rizikové faktory klinické konverze jsou uváděny v diagnostických kritériích z roku 2009 mužské pohlaví, mladší věk a přítomnost míšních lézí. Diagnóza RIS by měla být stanovena opatrně, spíše na základě vyloučení jiných možností než jako výchozí. Incidence chybně stanovené diagnózy RS a obzvláště RIS se zvyšuje.

S rozvojem zobrazení magnetickou rezonancí a s rostoucím počtem publikací věnujících se RIS je do RS center k potvrzení RIS nebo RS posíláno s abnormalitami zobrazení mozku stále více pacientů. Prospektivní studie (Lebrun Frenay, Neurol Ther 2014) zaměřená právě na sledování výskytu RIS, RS, dále na citlivost, specificitu a prediktivní hodnotu McDonaldových kritérií u těchto pacientů ukázala, že z 220 pacientů, u nichž se předpokládal RIS, jich pouze 35,4 % splňovalo McDonaldova kritéria z roku 2010 a jen 8 % mohlo být kategorizováno jako RIS, 10 % z nich již mělo RS. U většiny pacientů se jednalo buď o nespecifické T2 léze, nebo o nezánětlivé onemocnění, chybná diagnóza vzešla z nesprávné aplikace McDonaldových kritérií na historickou neurologickou dysfunkci bez objektivního neurologického zhodnocení, na základě zkreslujících zobrazení na MR aj. Ve sledování 23 RS center bylo identifikováno 110 jedinců bez onemocnění RS, nicméně 70 % z nich již dostávalo DMT.

Je důležité sledovat příznaky, prodromy, které mohou signalizovat určitý vývoj, a změny – paroxysmální symptomy, určité psychiatrické poruchy, kognitivní dysfunkce aj. „Má význam poslouchat pacienty, je pravděpodobné, že si před vlastním nástupem onemocnění budou více stěžovat,“ vysvětlila Dr. Lebrun Frenay. Existuje řada prací, které dokládají například horší výsledky ve škole u pacientů, u nichž se později rozvinula RS, oproti zdravým kontrolám či určitý kognitivní deficit ještě před klinickou i radiologickou manifestací onemocnění (Sinay, Mult Scler 2015; Cortese, ECTRIMS 2015).

Klinický průběh RS je velmi variabilní, další přesný vývoj RIS není zatím znám a ke klinické manifestaci nemusí nikdy dojít, tudíž léčba nemusí být potřeba. Je doporučen extenzivní screening ve smyslu „wait and follow“, ale ne zahájení off label terapie. Aktivita onemocnění může zůstat němá po dlouhou dobu, nebo dokonce po celý život. Jak již bylo uvedeno, dvě dvojitě zaslepená klinická hodnocení fáze III (studie ARISE a TERIS) se snaží zhodnotit význam časného podávání dimetylfumarátu, resp. teriflunomidu, pro dobu do rozvinutí klinické ataky. K definování prognostických markerů a pacientů s RIS, u nichž je podávání DMT odůvodněné, budou nezbytné další epidemiologické studie.

Doktorka Lebrun Frenay závěrem shrnula, že je stále ještě hodně toho, co musíme udělat – zlepšit charakterizaci RIS, v rámci mezinárodní spolupráce se dozvědět, co se stane za deset patnáct let, ne pouze za pět let, vytvořit algoritmus rizik. Více si všímáme lézí RS, pravděpodobně malou pozornost věnujeme symptomům RS. Zatím je doporučeno pacienty s RIS sledovat, individuální zahájení léčby není doporučeno. Probíhající studie ARISE a TERIS nám snad přinesou odpovědi na další otázky.

Doktorka Christine Lebrun Frenay zakončila své vystoupení mottem SunTzu (Umění války): „Vyhrají ti, kteří vědí, kdy bojovat, a kdy ne.“

Závěrem se panel neurologů přiklonil k názoru doktorky Lebrun Frenay, že radiologicky izolovaný syndrom nemá být léčen. Pro koncept „ano“ je nutné vyčkat dalších dat.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová