Přeskočit na obsah

Monoklonální protilátky a další biologická léčiva užívaná v imunosupresivní léčbě

Monoklonální protilátky se široce uplatňují nejen v diagnostice, ale i v terapii celé řady onemocnění. Kromě jejich použití v transplantační medicíně a v onkologii nelze opomenout ani jejich úlohu v léčbě autoimunitních chorob. V našem článku se zmiňujeme o typech a efektorových mechanismech terapeuticky využívaných monoklonálních protilátek a dalších biologických léčiv registrovaných k léčbě autoimunitních chorob v České republice a uvádíme i preparáty, které zde ještě schváleny nebyly.

Úvod
Imunitní systém je v organismu zcela unikátní a nezastupitelný svou schopností rozpoznávat a eliminovat látky tělu cizí. Díky této vlastnosti je intenzivně zkoumáno možné využití produktů imunitního systému v léčbě chorob. Již před více než 100 lety, krátce po jejich objevení Emilem von Behrin gem, byl rozpoznán potenciální terapeutický význam protilátek. Pojem imunoterapie byl zaveden do lékařské praxe v roce 1906 Paulem Ehrlichem, ale trvalo téměř dalších 100 let, než byly některé imunoterapeutické postupy zavedeny do klinické praxe. Dalším významným datem pro rozvoj imunoterapie pak byl rok 1974, kdy Caesar Milstein a George F. Köhler objevili postup přípravy monoklonálních protilátek. Podstatou jejich objevu bylo spojení nesmrtelné myelomové buňky a B lymfocytu produkujícího specifické protilátky. Namnožením a selekcí takto spojených buněk vznikla hybridomová linie, která byla nesmrtelná a produkovala protilátky určité specifity ( obr. 1 ). Za tento objev pak byli oba vědci v roce 1984 odměněni Nobelovou cenou [1]. Kromě monoklonálních protilátek zmiňuje me v našem článku i další látky užívané v imunosupresivní terapii, které jsou společně s nimi řazeny mezi tzv. biologická léčiva. Jsou to přípravky vyrobené metodou genetického inženýrství, které cíleně modifikují biologickou odpověď. Jedná se zejména o fúzní proteiny, a dále pak o účinnou látku anakinra (antagonista receptoru pro interleukin 1), která je v ČR registrována pro léčbu revmatoidní artritidy.
                         Kliknutím obrázek zvětšíte
Genetické inženýrství monoklonálních protilátek
Monoklonální protilátky jsou protilátky produkované jen jedním klonem B lymfo cy tu, a vykazují tak shodnou antigenní speci fitu. Tyto protilátky si našly své místo v diagnostice a mají i obrov ský terapeutický potenciál. Široké použití nalezly zejména v onkologii, ale lze je s velkým úspěchem použít i tam, kde je třeba tlumit nežádoucí zánětlivou reakci (transplantologie, autoimunitní a infekční choroby) [2].
První experimentálně používané mono klonální protilátky byly produkovány hyb ridomovou technologií a jednalo se o cizorodé – myší – proteiny. Po jejich podání pacientům docházelo k imunitní reakci a k produkci protilátek označovaných jako HAMA (human anti-mouse antibodies). Tyto protilátky nejen že znemožňují navázání monoklonální protilátky na cílový antigen, ale mohou také vést k sérové nemoci nebo k anafylaxi. Z tohoto důvodu bylo věnováno velké úsilí rozvoji technologií, jež by umožnily snížit imunogenicitu monoklonálních protilátek. Výsledkem byly protilátky chimérické nebo humanizované, v nichž je část molekuly, která nekóduje oblasti vázající antigen, nahrazena úsekem lidského imunoglobulinu. V případě chimérické protilátky je myšího původu Fab úsek imunoglobulinu, u humanizovaných protilátek to pak jsou jen CDR oblasti (complementarity determining region), které reagují s antigenními epitopy ( obr. 2 ).
Při jejich přípravě je nejprve získána hybridomová linie produkující myší protilátky dané specifity. Z této linie je připravena RNA a reverzní transkripcí pak cDNA. Pomocí polymerázové řetězové reakce je namnožen úsek kódující vazebné místo pro antigen. Touto částí genetické informace je nahrazen odpovídající úsek v genu pro lidský imunoglobulin. Vzniklý gen je vložen do vhodné savčí buňky, která tak syntetizuje chimérickou nebo humanizovanou protilátku. Jsou vypracovány technologie schopné vyrábět plně lidské monoklonální protilátky a je možné připravit i tzv. bivalentní (bispecifické) monoklonální protilátky, které mají dvě ramena s různou antigenní specifitou, nebo protilátky, které jsou konjugovány s další účinnou látkou [1–3].
V našem článku pojednáváme i o léčivech označovaných jako fúzní (chimérické) proteiny. Jedná se o proteiny vzniklé prostřednictvím spojení dvou a více genů, které kódují různé bílkoviny. V našem případě je výsledná struktura zpravidla složena z Fc fragmentu lidského imunoglobulinu a další komponenty, která cíleně ovlivňuje konkrétní děje v organismu [4].

Názvosloví monoklonálních protilátek
Poměrně zajímavou kapitolou je názvosloví monoklonálních protilátek. Již samotný název totiž při znalosti tohoto názvosloví napoví, o jaký typ protilátky se jedná, případně i proti čemu je namířená. První část názvu monoklonální protilátky je variabilní. Po ní následuje část, která označuje cíl monoklonální protilátky. Například -tu(m)- libovolný tumor, -vi(r)- pro libovol ný v irový antigen a nebo (v našem případě nejčastěji) -li(m)- pro složku imunitního systému. Další písmeno nebo slabika osvětluje původ monoklonální protilátky. Nejčastěji se setkáme s -u- pro protilátky lidského původu, s -o- pro původ myší, -zu- označuje humanizované, -e- křeččí a -xi- chimérické monoklonální protilátky. Název j e vždy zakončen příponou -mab ( tab. 1 ).
                   Kliknutím obrázek zvětšíte

Pro názornost rozebereme název infliximab. Ten je složen z předpony inf-. Slabika -li- značí zacílení na složku imunitního systému (zde konkrétně TNF- a ) a další slabika -xi- pak označuje chimérickou protilátku [4].
Biologická léčiva ze skupiny fúzních proteinů jsou pak označována názvem s příponou -cept (abatacept, etanercept).

Mechanismus účinku
Monoklonální protilátky mají schopnost reagovat s konkrétním antigenem, proti němuž jsou namířeny. Tato reakce může vést k celé řadě dalších dějů, které mohou být terapeuticky využity. Pokud je jejich cílovým antigenem solubilní molekula (např. toxin nebo receptorový ligand), dochází k  neutralizaci tohoto antigenu. Jestliže je cílová struktura receptorem na buněčném povrchu, dochází k zablokování signální cesty, která je s touto molekulou spojena.
Častěji je však cílem léčby likvidace určité skupiny buněk (depleční mechanismus). Za efektorový mechanismus, kterým k likvidaci dochází, pak zodpovídá Fc fragment monoklonální protilátky. Likvidace buňky probíhá prostřednictvím fagocytózy, ADCC (na protilátkách závislá cytotoxická reakce) nebo aktivací komplementu s následnou tvorbou MAC (membránu atakující komplex). Třetím zvažovaným cytotoxickým mechanismem, který může monoklonální protilátka navodit, je rozvoj vlastní imunitní reakce tvorbou antiidiotypových protilátek. Vazba monoklonální protilátky na buněčný povrch však může indukovat i její apoptózu. Jestliže jsou cílové struktury na povrchu dané buňky zastoupeny jen v malé míře nebo jsou rychle internalizovány, je k jejich likvidaci výhodné využít protilátky, jež jsou konjugovány s  léčivy, radioizotopy nebo s toxiny [1, 2, 5], viz tab. 2 .
          Kliknutím obrázek zvětšíte
Monoklonální protilátky a další biologická léčiva v imunosupresivní léčbě
V léčbě autoimunitních chorob a při prevenci rejekce v transplantologii se uplatňuje velké množství imunosupresiv, která mají často celou řadu nežádoucích účinků. Monoklonální protilátky a další biologická léčiva představují výhodnou alternativu a zpravidla jsou dobře tolerovány. Cílovými strukturami, které chceme jejich pomocí zpravidla ovlivnit, jsou diferencia č ní antigeny lymfocytů, cytokiny, buněčné adhezní molekuly a receptory pro cytoki ny. Prvním takto použitým imunosupresivem byl muromonab (OKT3), cílený proti CD3 znaku T lymfocytů a užívaný zejména v transplantologii, ale byl s úspěchem po užíván i v léčbě autoimunitních chorob, jako je např. aplastická anémie, hemofagocytující lymfohistiocytóza aj. Po něm následovala řada dalších. Z velkého množství protilátek, které byly dosud vyrobeny a teoreticky by bylo možné použít je v léčbě, však své klinické uplatnění v humánní medicíně našla jen nepatrná část ( tab. 3 ). O některých z nich se dále zmíníme [2, 5, 6]. Přehled fúzních proteinů užívaných v imu nosupresivní léčbě je uveden v tab. 4 .
Léčiva namířená proti TNF- a
TNF- a (tumor nekrotizující faktor a ) je produkován hlavně aktivovanými makrofágy. Má celou řadu biologických účinků, zejména v zánětlivé reakci organismu. Stimuluje tvorbu prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, INF- g ), zvyšuje permeabilitu endotelu a expresi adhezních molekul na endotelu a leukocytech, podílí se na aktivaci neutrofilů a eozinofilů, na uvolnění prokoagulačních faktorů, na inhibici aktivity lipoproteinové lipázy v adipocytech a na stimulaci aktivace a diferenciace osteoklastů. Problematické je jeho působení zejména u chronických zánětlivých procesů, kde se stává jedním z faktorů, které udržují zánět ve stavu aktivity, a brání tedy jeho ukončení a vyhojení. Z hlediska léčby autoimunitních onemocnění je proto velmi výhodné působení TNF- a blokovat. Toho lze v současnosti docílit několika cestami. K dispozici máme monoklonální protilátky proti TNF- a (adalimumab a infliximab) a solubilní receptor pro TNF- a (etanercept) [6, 7].

Infliximab
Infliximab je chimérická lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka namířená proti TNF- a .

Indikace
Třemi základními indikacemi pro použití infliximabu jsou revmatoidní artritida (RA), ankylozující spondylartritida a Crohnova choroba. U revmatoidní artritidy je infliximab indikován v kombinaci s methotrexátem u pacientů se středně těžkou až těžkou RA, kteří neměli uspokojivou odpověď na léčbu methotrexátem. U ankylozující spondylartritidy má být podáván pacientům s vysokou aktivitou nemoci, kde selhala konvenční léčba. Zde je používán v monoterapii. U Crohnovy nemoci je indikován v případech, kde je průběh onemocnění refrakterní na jinou terapii nebo je komplikován perianální píštělí, která není indikována k chirurgickému řešení. Mimo tyto 3 základní indikace může být infliximab po užit u středně těžké a těžké ulcerózní koli tidy nereagující na konvenční terapii a u tzv. indeterminované kolitidy (záněty tračníku, kde není jednoznačný závěr, zda se jedná o ulcerózní nebo Crohnovu kolitidu). Dalšími indikacemi jsou závažné a aktivní formy psoriatické artritidy a psoriázy, které nereagují na standardní léčbu.

Farmakokinetika a způsob podání
Aplikace probíhá prostřednictvím intra venózní infuze, která má trvat alespoň 2 hodiny. Tu pak opakujeme dle diagnózy v několikatýdenních odstupech. Preparát vykazuje velkou afinitu k TNF- a a váže nejen volný cytokin, ale uvolňuje i ten, co byl už navázán na receptor. Po intravenózním podání je preparát distribuován převážně v cévním kompartmentu.

Nežádoucí účinky a kontraindikace
Na prvním místě je třeba zmínit zejména možnou alergickou reakci po i.v. podání, způsobenou protilátkami namířenými proti této chimérické protilátce. Není bez zajímavosti, že riziko infuzních reakcí lze snížit současnou aplikací kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. Podle výsledků studie ACCENT II naopak současné podávání antibiotik zvyšuje riziko potransfuzních komplikací dvoj- až trojnásobně. V průběhu terapie se může vyskytnout lupus-like syndrom. Ten je doprovázen tvorbou anti-dsDNA protilátek (double strand DNA, dvouvláknová DNA) a vyžaduje ukončení léčby tímto preparátem. Podání infli ximabu je dále kontraindikováno u paci entů s demyelinizačním onemocněním, malignitou a středně těžkou a těžkou kardiální insuficiencí. Popisován je také možný rozvoj cytopenie a vzácně i malignit. Poměrně časté jsou neurologické potíže jako bolesti hlavy a vertigo, dyspeptické potíže, bolesti v místě aplikace a myalgie. Další relativně častou komplikací jsou infek ce, i když riziko vážných infekcí je poměr ně malé. Nejzávažnější infekční kompli kaci představuje tuberkulóza. TNF se významně podílí na obraně proti této infekci a jeho zablokováním dochází ke zvýšení rizika manifestace latentní infekce. Z tohoto důvodu je před zahájením léčby nutné pečlivé vyšetření pacienta včetně laboratorního vyšetření tzv. quantiferonem. Tento test zjišťuje reaktivitu imunitního systému na anti geny mykobakterií, které vakci nační kmen BCG neobsahuje . Do určité míry tedy lze odlišit anamnestickou odpověď po očkování od latentní infekce mykobakteriemi. Podávání preparátu není doporučováno v těhotenství a v době kojení. Některé nejnovější studie však ukazují, že preparát je relativně bezpečný a infliximab není do mateřského mléka vylučován [6–9].

Adalimumab
Adalimumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG1, produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků, zaměřená proti TNF- a . Vazba na solubilní i membránově vázaný TNF- a se děje s vysokou afinitou a specifitou, a blokuje tím jeho interakci s buněčnými receptory p55 a p75.

Indikace
Přípravek je indikován k léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylartritidy, Crohnovy choroby, psoriatické artritidy a psoriázy. Kritéria pro zahájení léčby jsou obdobná jako u infliximabu. U revmatoidní artritidy je optimální aplikovat adalimumab s methotrexátem, protože tak dosáhneme vyšší účinnosti.

Farmakokinetika a způsob podání
Přípravek se zpravidla aplikuje do pod koží, odkud se relativně pomalu absorbuje. Aplikace obvykle probíhá každý druhý týden. Maximálních plazmatických koncentrací bývá dosaženo po 5 dnech . Adalimumab je odbouráván imunitním systé mem ve formě komplexů s TNF- a . Biolo gický poločas se pohybuje kolem 10–13 dnů a lze ho asi o 5 dnů prodloužit při současném podávání methotrexátu.

Nežádoucí účinky a kontraindikace
Kontraindikace i nežádoucí účinky jsou obdobné jako při léčbě infliximabem, v případě léčby adalimumabem je však výrazně omezen problém imunogenicity. Přesto může docházet k tvorbě antiidiotypových protilátek, které mohou lehce snižovat účinnost adalimumabu. Léčba je rovněž kontraindikována v těhotenství a během kojení [6, 8, 9, 11].

Etanercept
Etanercept je fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG1 a z extracelulární domény receptoru p75 pro tumor nekrotizu jící faktor. Jeho molekula má dime rickou strukturu, což zvyšuje jeho afinitu k TNF- a .

Indikace
Preparát je určen k léčbě středně těžkých a těžkých forem revmatoidní artritidy tehdy, jestliže odpověď na léky modifikující chorobu (DMARDs) je nedostatečná. Lze ho podávat společně s methotrexá tem nebo samostatně, je-li je léčba met ho trexátem kontraindikována. Etanercept je dále indikován k léčbě polyradikulární juve nilní revmatoidní artritidy s nedosta tečnou odpovědí na methotrexát u paci en tů starších 4 let (v léčbě pacientů do 4 let věku nebyl studován). Další indikací jsou aktivní formy psoriatické artritidy a ankylozující spondylartritidy, kde rovněž nebylo dosaženo uspokojivých výsledků při aplikaci jiných DMARDs. Také středně těžká a těžká plaková psoriáza může být léčena etanerceptem, jestliže nebylo dosaženo uspokojivých výsledků celkovou terapií zahrnující PUVA, cyklosporin či metho t rexát. Nadějné se jeví i jeho použití u myasthenia gravis. Ve formě kazuistických sdělení nebo otevřených malých studií byly publikovány úspěšné aplikace i v terapii uveitid, periferní demyelinizační neuropatie, juvenilní sarkoidózy aj.

Farmakokinetika a způsob podání
Přípravek je zpravidla aplikován subkutánně 1krát nebo 2krát týdně. Z místa aplikace se resorbuje poměrně pomalu a maximální koncentrace v plazmě dosahuje asi za 48 hodin. Biologická dostupnost je přibližně 76 %.

Nežádoucí účinky a kontraindikace
Léčba je kontraindikována při známé přecitlivělosti na účinnou látku a při aktivní infekci. Jako u předchozích látek je z nežádoucích účinků třeba zmínit hlavně komplikace infekční (zejména možnou TBC a reaktivaci viru hepatitidy B), alergické reakce a možný rozvoj malignit (lymfomy). Hrozí zde rovněž riziko zhoršení demyelinizačního onemocnění CNS nebo jeho rozvoje. Nedoporučuje se současné podávání s anakinrou a abataceptem, protože při jejich společné aplikaci dochází k výraznému zvýšení nežádoucích účinků [6, 9, 12].

Léčiva namířená proti B lymfocytům
Původně byly tyto monoklonální protilátky vyvinuty k léčbě maligních lymfoproliferací z B řady. Z úvah o možné účasti B lymfocytů při produkci autoprotilátek a prezentaci autoantigenů vyplynulo také jejich indikační rozšíření na autoimunitní choroby.

Rituximab
Rituximab je chimérická myší/lidská IgG1 monoklonální protilátka namířená proti znaku CD20. Tato molekula je charakteristickým znakem B lymfocytů, jeho funkce však zatím není zcela jasná. Plazmatické buňky ale znak CD20 již neexprimují. Ritu ximab se váže svou Fab částí na moleku ly CD20 a jeho Fc fragment pak zodpovídá za efektorovou imunitní reakci, která vede k lýze B lymfocytů již výše zmíněnými mechanismy. Podání rituximabu hubí B lymfocyty in vitro a vede k jejich kom pletní depleci v periferní krvi in vivo . Deplece B lymfocytů není doprovázena zřejmým snížením počtu i dalších krevních elementů. Účinek rituximabu na produkci protilátek je méně přesvědčivý. Sérové hladiny IgG, IgA a IgE se snižují jen málo. O něco více se snižují hladiny IgM. U revmatoidní artritidy ovšem bylo pozorováno snížení revmatoidního faktoru ve všech izotypech. Nejzřejmější snížení tvorby autoprotilátek bylo pozorováno u pacientů léčených rituximabem pro Wegenerovu granulomatózu, i když ke snížení titru autoprotilátek dochází velmi pomalu, řádově v měsících. Pravděpodobně však snížení tvorby protilátek není hlavním mechanismem působení rituximabu u autoimunitních chorob. Hlavně se zde nejspíše uplatňuje jejich deplece v prozánětlivých a imunoregulačních dějích, na kterých se podílejí dendritické buňky a T lymfocyty.

Indikace
Rituximab byl první monoklonální pro tilátkou schválenou FDA k humánnímu po užití v onkologii, konkrétně k léčbě nehodg kinských maligních lymfomů. Obdobně povzbudivých výsledků pak bylo dosaženo i v léčbě dalších malignit spojených s přítomností CD20 pozitivních B buněk (chronická lymfatická leukémie, Hodgki no va nemoc a Waldenströmova makroglo bulinémie). Kromě nehodgkinských lymfomů je druhou jednoznačnou indikací revma toidní artritida. Zde je v kombinaci s met ho trexátem indikován u pacientů s těžkou aktivní formou nemoci, kteří netolerovali jiné protirevmatické léky včetně anti-TNF léč by. Z terapie rituximabem však mají významný prospěch i pacienti s dalšími autoimunitní mi chorobami, jako je např. idiopatická trom bo cytopenická purpura, autoimunitní hemo ly tická anémie, systémový lupus erythema to des, Wegenerova granulomatóza, smíšená kryoglobulinémie a polymyositis/dermatomyositis. Méně přesvědčivé bylo jeho po užití u diagnóz jako membranózní nefro patie, myasthenia gravis a těžké atopické dermatitidy.

Farmakokinetika a způsob aplikace
Léčivo je podáváno intravenózně, pomalou infuzí, které má předcházet podání antipyretik, antihistaminik a eventuálně i podání kortikosteroidů. Odhadovaná terminální doba eliminačního poločasu je asi 20–22 dnů.

Nežádoucí účinky a kontraindikace
Mezi nežádoucí účinky provázející intravenózní aplikaci rituximabu patří zimnice, horečky a hypotenze, které vznikají pravděpodobně v důsledku uvolnění cytokinů (IL-6 a TNF- a ). Tyto nežádoucí účinky jsou většinou mírné a dobře reagují na zpomalení infuze. Mnohem závažnější, ale naštěstí vzácný, je rozvoj hypoxie a kardiovaskulárního kolapsu, těžké mukokutánní reakce a rozvoj syndromu z rozpadu tumoru. Tyto komplikace však jsou popisovány pouze u pacientů s lymfomy. Výskyt infekčních komplikací není přesvědčivě zvýšen. Léčba je pochopitelně kontraindikována při známé přecitlivělosti na rituximab. Podávání v těhotenství a při kojení není doporučeno [6, 9, 13, 14].

Léčiva namířená proti aktivačním markerům T lymfocytů
Léčiva z této skupiny jsou namířena jen na určitou část T lymfocytů, které mají aktivační znaky, a lze tudíž předpokládat jejich aktuální angažovanost v imunitní reakci (autoimunitní, event. transplantační). Po jejich podání nedochází tedy k eliminaci všech T lymfocytů, jako je tomu např. po podání anti-CD3 protilátky (muromonabu), ale jen těch, které nesou aktivační markery.

Abatacept
Abatacept je fúzní protein složený z extracelulární části lidského CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) a fragmentu Fc domény lidského IgG1. Jeho použití v terapii vychází z faktu, že klidový T lymfocyt vyžaduje pro svou aktivaci ale spoň 2 signály. První signál (antigen spe cifický) je dodán prostřednictvím antigen pre zentující buňky a interakce TCR (T cell receptor, T buněčný receptor) a MHC (major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní systém). Druhý signál je kostimulační a vzniká po spojení kostimu lačního ligandu na APC (antigen prezen tující buňka) a koreceptoru na T buňce. Z terapeutického hlediska je zajímavá interakce mezi CD80 a CD86 na antigen prezentující buňce a CD28 na naivním T lymfocytu. Tato interakce je nezbytná pro aktivaci T lymfocytu. Krátce po své aktivaci exprimuje T lymfocyt molekulu CTLA4, která je homologní s CD28, ale CD80/86 váže s větší afinitou. Dochází ke kompetici s CD28, a tím k ukončení aktivace T lymfocytu. Abatacept je schopen vázat se na CD80/86, čímž blokuje jeho interakci s CD28 na T lymfocytu, a inhibuje tak proliferaci a aktivaci T lymfocytů.

Indikace
Abatacept je v kombinaci s methotrexátem indikován k léčbě středně těžké a těžké revmatoidní artritidy po selhání konvenční terapie včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF.

Farmakokinetika a způsob aplikace
Preparát je aplikován formou 30minutové i.v. infuze. Jeho poločas v organismu je asi 13 dnů a na jeho hladiny nemá vliv podávání nesteroidních revmatik, glukokortikoidů, látek blokujících TNF ani methotrexátu. Abatacept nemá být podáván s jiným biologickým léčivem, protože současná terapie zvyšuje riziko infekčních komplikací.
Kontraindikace a nežádoucí účinky
Aplikace abataceptu se zatím zdá poměrně bezpečná. Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem jsou bolesti hlavy a nevolnost. Nebyly pozorovány známky imunogenicity ani zvýšený výskyt TBC (přesto by měli pacienti být před zahájením léčby z hlediska latentní TBC vyšetřeni). Výskyt infekcí a malignit je při léčbě abataceptem jen velmi málo zvýšen. Dále se vyskytly komplikace v průběhu infuze, nejčastěji bolesti hlavy a hypertenze. Ženy léčené tímto preparátem by neměly kojit ani otěhotnět [6, 9, 15, 16].

Protilátky proti receptoru pro interleukin 2
Interleukin 2 (IL-2) byl poprvé popsán Morganem v roce 1976 v supernatantu aktivovaných lymfocytů periferní krve. Je produkován aktivovanými CD4 pozitivními T lymfocyty a je schopen aktivovat řadu klíčových buněk imunitního systému včetně T a B lymfocytů, NK buněk a buněk monocytomakrofágového systému. Současné možnosti molekulární biologie nám nabídly rekombinantní IL-2 i inhibitory jeho receptoru. V roce 1981 byla vyvinuta první myší monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-2, která byla nazvána anti-Tac (vázala se jen na aktivované T lymfocyty). Dnes již víme, že se jednalo o podjednotku a receptoru pro IL-2, kterou dnes také označujeme CD25. Zdá se, že monoklonální protilátky nejen brání navázání IL-2 na receptor, ale také iniciují cytotoxickou reakci. V situacích, jako je orgánová rejekce po transplantaci, autoimunitní nemoci zprostředkované T buňkami a některé hematologické malignity, je tato receptorová podjednotka trvale exprimována na buněčných površích. V současné době máme k dispozici 2 látky se specifitou proti IL-2 receptoru – daklizumab a basiliximab. Obě látky si již našly své místo zejména v transplantologii [17].
Basiliximab
Basiliximab je chimérická myší/lidská monoklonální protilátka třídy IgG1 specificky namířená proti CD25.

Indikace
Basiliximab je určen k prevenci akutní rejekce po alogenní transplantaci ledviny. Užívá se v kombinaci s dalšími imunosupresivy, mezi kterými nechybí cyklosporin a glukokortikoidy. S úspěchem byla tato protilátka podána také pacientům, kteří trpí onemocněním myasthenia gravis a scle rosis multiplex.

Farmakokinetika a způsob podání
Přípravek je aplikován intravenózně formou injekce nebo krátké infuze ve 2 dávkách. Po aplikaci se léčivo s velkou afinitou váže na CD25 a tato blokáda trvá asi 4–6 týdnů.

Nežádoucí účinky a kontraindikace
Podání basiliximabu je opět kontraindikováno při známé alergii a u těhotných a kojících žen. V průběhu aplikace se může vyskytnout anafylaktoidní reakce doprovázená bronchospasmem, tachykardií, hypotenzí, kopřivkou s možným selháním dechu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky však byly bolesti hlavy, anémie, hypertenze, obstipace, průjmy, nauzea a infekty horních cest dýchacích a močových cest. Výskyt malignit a závažných infekcí byl ve studiích u transplantovaných pacientů dán spíše ostatními podávanými imunosupresivy [9, 18–20].

Daklizumab
Daklizumab je humanizovaná lidská/ myší IgG1 monoklonální protilátka namířená proti podjednotce a receptoru pro IL-2 (CD25).

Indikace
Přípravek je v současné době indikován v kombinaci s další imunosupresivní léčbou zahrnující kortikosteroidy a cyklosporin k profylaxi rejekce po alogenní transplantaci ledviny u pacientů, kteří nejsou vysoce imunizováni. S úspěchem byl daklizumab zkoušen i u pacientů s neinfekční uveitidou a psoriázou.

Farmakokinetika a způsob aplikace
Daklizumab se aplikuje formou i.v. infuze trvající 15 minut. Dle doporučených schémat pro transplantace (5 dávek) přetrvává jeho efekt déle než 90 dní po transplantaci.

Kontraindikace a nežádoucí účinky
Podávání přípravku je kontraindikováno při známé přecitlivělosti na daklizumab. Závažným nežádoucím účinkem je opět možný rozvoj anafylaktoidní reakce v průběhu podání daklizumabu. Oproti tomu výskyt nádorových a infekčních komplikací se při jeho podávání v transplantologii nejeví jako příliš významný. V těhotenství a při kojení nemá být léčivo aplikováno [9, 18, 20].

Antagonista receptoru pro interleukin-1
Inhibice cytokinových receptorů je kro mě již zmíněného receptoru pro IL-2 také cílem léčiva nazývaného antagonista receptoru pro interleukin 1 ( IL-1). Receptor pro IL-1 byl pro svoji důležitou úlohu v rozvoji zánětu jedním z prvních cílů výzkumu v oblasti imunomodulační terapie, ze kterého vznikla účinná látka anakinra.

Anakinra
Anakinra je rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1, která funguje jako antagonista receptoru pro IL-1. Tento cytokin má klíčovou roli v rozvoji zánětu (rekrutuje neutrofily, aktivuje makrofágy a stimuluje diferenciaci T a B lymfocytů).

Indikace
Preparát se v několika studiích osvědčil v léčbě revmatoidní artritidy, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s methotrexátem. Je pro tuto indikaci registrován. Nutnost denní aplikace však z anakinry udělala lék druhé volby.

Způsob podání
Vzhledem ke krátkému poločasu účinku je nutná denní subkutánní aplikace a k její účinnosti je třeba zablokovat ale spoň 95 % receptorů pro IL-1. Preparát má být aplikován v přibližně stejnou denní dobu a místa aplikace se mají měnit.

Nežádoucí účinky
Nejvýznamnějším nežádoucím účinkem byly reakce v místě aplikace a jen velmi mírně byl zvýšen výskyt infekcí. Možný je pochopitelně i rozvoj alergické reakce a dále byla pozorována neutropenie. Nežádoucí je jeho současná aplikace s etanerceptem, protože bylo pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí [6, 9].

Léčiva namířená proti adhezním molekulám
Předpokladem pro interakci buněk při imunitních reakcích jsou vzájemné mezibuněčné kontakty zprostředkované adhez ními molekulami. Je proto nasnadě, že blokáda adheze patří mezi cíle různých imunomodulačních zásahů.

Efalizumab
Efalizumab je humanizovaná IgG1 protilátka proti CD11a podjednotce adhezní molekuly LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1). Jejím navázáním na tuto molekulu nastává zablokování inter akce mezi LFA- 1 a další adhezní molekulou ICAM-1, čímž dochází k zásahu do adheze T lymfocytů na jiné typy buněk. Mimořádně zvýšená exprese ICAM-1 je obzvláště pozorována v psoriatických ložiscích.

Indikace
Léčivo je určeno k terapii těžkých a středně těžkých forem psoriáz, které jsou rezistentní ke standardní léčbě včetně léčby cyklosporinem, methotrexátem a PUVA, nebo k terapii pacientů, kteří tuto léčbu netolerují.

Farmakokinetika a způsob aplikace
Přípravek má být aplikován formou sub kutánní injekce 1krát týdně po dobu 12 týdnů. Maximální plazmatické koncentrace je po subkutánním podání dosaženo za 1–2 dny.

Kontraindikace a nežádoucí účinky
Podávání efalizumabu je kontraindikováno u pacientů se známou alergií na přípravek, s těžkou infekcí, imunodeficiencí, malignitou v anamnéze a při specifických formách psoriázy. Aplikace může být spojena s infekčními komplikacemi, exacerbací psoriázy, rozvojem anémie a trombocytopenie a polyradikuloneuropatie. Častěji se setkáváme s bolestmi hlavy, reakcemi v místě vpichu, myalgiemi a s bolestmi zad. Opět není doporučeno podávat léčivo těhotným a kojícím ženám. Po podávání přípravku zatím nebylo pozorováno zvýšení incidence malignit [9, 21, 22].

Natalizumab
Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti další ze skupiny adhezních molekul, a to proti a 4 -integrinu. Tento integrin je vysoce exprimován na površích leukocytů (s výjimkou neutrofilů). Natalizumab vstupuje do interakce mezi a 4 b 1 - a a 4 b 7 - integriny a jejich receptory VCAM-1 a mukozální adresino vou buněčnou adhezní molekulou 1 (MAdCAM-1). Interakce mezi a 4 b 1 a VCAM-1 je důležitá pro přestup leukocytů do CNS, interakce mezi a 4 b 7 a MAdCAM-1 pak pro migraci do střeva. Migrace leukocytů do lézí u roztroušené sklerózy je umožněna právě expresí VCAM-1. Má se za to, že natalizumab kromě této migrace dále blokuje interakci mezi a 4 b 1 a proteiny extracelulární matrix, jako je fibronektin a oreopontin, a tak inhibuje již probíhající zánět.

Indikace
Natalizumab je určen k léčbě pacientů s vysoce aktivní relabující-remitující roztroušenou sklerózou tehdy, jestliže se tato forma choroby rozvíjí velmi rychle nebo selhala léčba interferonem b . Podává se v monoterapii. Preparát byl zkoušen i v léčbě pacientů s Crohnovou chorobou, ale výsledky zde zdaleka nebyly tak přesvědčivé.

Zůsob aplikace
Léčivo se aplikuje 1krát za 4 týdny i.v. infuzí, která má trvat asi hodinu.

Kontraindikace a nežádoucí účinky
Kontraindikace jsou obdobné jako u ostatních monoklonálních protilátek (známá hypersenzitivita, malignity a závažné infekce). Použití natalizumabu může být spojeno s rozvojem progresivní multifokální leukoencefalopatie a u pacientů s tímto onemocněním je podávání natalizumabu kontraindikováno. Nejčastěji jsou pozorovány infekty močových a dýchacích cest, kopřivka, bolesti hlavy, závratě a artralgie [9, 25, 26].

Alemtuzumab
Alemtuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka se specifitou proti adhezní molekule CD52. Tento znak je exprimován na T i B lymfocytech periferní krve. Po navázání alemtuzumabu dochází k likvidaci buňky imunitními mechanismy (viz výše).

Indikace
Preparát je schválen k léčbě chronických lymfocytárních leukémií z B buněk. Dlouho je používán v transplantologii, ojedinělé jsou studie u autoimunitních chorob, např. u Wegenerovy granulomatózy. Objevují se studie, které naznačují možnost jeho užití v léčbě roztroušené sklerózy.

Způsob podání
Léčivo aplikujeme formou intravenózní infuze.

Kontraindikace a nežádoucí účinky
Kontraindikace jsou obdobné jako u ostatních monoklonálních protilátek. Opět se po podání alemtuzumabu může vyskytnout infuzní reakce a dále je třeba myslet zejména na infekční komplikace a na rozvoj lymfopenie [9, 20, 25, 29].

Léčiva namířená proti komplementovým složkám
Aktivace komplementu hraje podstatnou roli v efektorových mechanismech imunity. Tvorba membranolytického komplexu má úlohu v antiinfekční imunitě, ale též v patogenezi řady chorob, zejména hematologických. Cílená blokáda komplementu je tak dalším léčebným mechanismem.

Ekulizumab
Ekulizumab je humanizovaná IgG2/4 k monoklonální protilátka se specifitou proti C5 složce komplementu. Jeho vazba vede k zablokování štěpení C5 složky a tvorby komplexu C5b-9 terminální fáze aktivace komplementu.

Indikace
Přípravek je registrován k léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie. Toto onemocnění je relativně vzácné a je podmíněno somatickou mutací hematopoetické kmenové buňky v genu PIG-A, který zodpovídá za ukotvení některých proteinů k buněčné membráně krevních elementů. Jde zejména o CD59 a CD55, jejichž nedostatek se projeví hlavně na erytrocytech jejich nadměrným sklonem k hemolýze komplementem.

Farmakokinetika a způsob aplikace
Ekulizumab je aplikován formou intravenózní infuze a jeho odbourávání se děje prostřednictvím retik

Seznam použité literatury

  • [1] Cwiertka K, Trojanec R, Špačková K, Hajdúch M. Terapeutické monoklonální protilátky v onkologii. Klin Farmakol Farm 2004; 18: 165–170.
  • [2] Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. Nucleus HK 2004; 802–804.
  • [3] Harris M. Monoklonální protilátky jako účinné terapeutické prostředky při nádorových onemocněních. The Lancet Oncology 2004; 3: 214–227.
  • [4] Wikipedia, www.en.wikipedia.org
  • [5] Russell SJ, Llewelyn MB, Hawkins RE. Principles od antibody therapy. BMJ 1992; 305: 1424–1429.
  • [6] Pavelka K. Biologická léčba revmatoidní artritidy a dalších revmatických onemocnění. Remedia 2005; 15: 55–66.
  • [7] Zbořil V. Infliximab v klinické léčebné praxi. Klin Farmakol Farm 2005; 19: 67–71.
  • [8] Suchý D, Mayer O. Biologická léčba revmatoidní artritidy. Klin Farmakol Farm 2005; 19: 182–185.
  • [9] Databáze SPC, www.emea.europa.eu
  • [10] Stengzel JZ, Arnold HL. Is infliximab safe to use when brestfeeding? World J Gastroenterol 2008; 14: 3085–3087.
  • [11] Mayer O, Suchý D, Brabcová H. Adalimumabum. Remedia 2005; 15: 3–9.
  • [12] Rovin J. Etanercept treatment in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: 300–304.
  • [13] Eisenberg R, Looney RJ. The terapeutic potential of anti-CD20. ”What do B cells do?“ Clin Immunol 2005; 117: 207–213.
  • [14] Yazici Y, Abrahamson SB. Rheumatoid artritis treatment and monitoring of outcomes – Where are we in 2007? Controversies and opportunities. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007; 65: 300–305.
  • [15] Vencovský J. Abatacept v léčbě revmatoidní artritidy. Remedia 2007; 17: 455–463.
  • [16] Vital EM, Emery P. Abatacept in treatment of rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag 2006; 2: 365–375.
  • [17] Church AC. Clinical advances in therapies targeting the interleukin-2 receptor. Q J Med 2003; 96: 91–100.
  • [18] Pascual J, Marcén R, Ortun~o J. Anti-interleukin-2 receptor antibodies: basiliximab and daclizumab. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1756–1760.
  • [19] Kakoulidou M, Pirskanenn-Matell R, Lefvert AK. Treatment of a patient with myasthenia gravis using antibodies against CD25. Acta Neurol Scand 2008; 117: 211–216.
  • [20] Buttmann M, Rietmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. Expert Rev Neurother 2008; 8: 433–455.
  • [21] Sheldon JR, Bello-Quintero CE. Advancements in treatment of psoriasis: Role of biologic agents. J Manag Care Pharm 2004; 10: 318–325.
  • [22] Papp KA. The long-term efficacy and safety of new biological therapies for psoriasis. Arch Dermatol Res 2006; 298: 7–15.
  • [23] Brodsky RA. Advances in the Diagnosis and Therapy of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood Rev 2008; 22: 65–74.
  • [24] Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355: 1233–1243.
  • [25] Johnston B, Conly J. Alemtuzumab and natalizumab: the monoclonal antibody story continues. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006; 17: 327–329.
  • [26] Hutchinson M. Natalizumab: A new treatment for relapsing remitting multiple sclerosis. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 259–268.
  • [27] Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Pegol for the Treatment of Crohn s Disease. Rev Med Interne 2007; 28: 852–861.
  • [28] Oikonomou I, Shen B, Corey AS. Are we moving forward in the biological treatment of Crohn s disease? Time will tell. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 147–149.
  • [29] Hirst CL, Pace A, Pickersgill TP, et al. Campath 1-H treatment in patients with aggressive relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol 2008; 255: 231–238.
  • [30] Jenneck C, Novak N. The safety and efficacy of alefacept in the treatment of chronic plaque psoriasis. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 411–420.
  • [31] Ding C, Jones G. Anti-interleukin-6 receptor antibody treatment in inflammatory autoimmune diseases. Rev Recent Clin Trials 2006; 1: 193–200.
  • [32] Oshugi Y. Recent advances in immunopatho-physiology of interleukin-6: an innovative therapeutic drug, tocilizumab (recombinant humanized anti-human interleukin-6 receptor antibody), unveils the mysterious etiology of immune-mediated inflammatory diseases. Biol Pharm Bull 2007; 30: 2001–2006.
  • [33] Halpern WG, Lappin P, Zanardi T, et al. Chronic administration of belimumab, a BLyS antagonist, decreases tissue and peripheral blood B-lymphocyte populations in cynomolgus monkeys: pharmacokinetic, pharmacodynamic, and toxicologic effects. Toxicol Sci 2006; 91: 586–599.
  • [34] Goetz R, et al. Kapitoly z lékařské biologie I. H&H 1995; 72–75.

Sdílejte článek

Doporučené