Natriuretické peptidy – diagnostika a léčba

V článku je podán přehled natriuretických peptidu, jejich pusobení za patologických stavu, význam určení v jednotlivých patologických situacích, určení prognostického významu. V léčebném užití jsou zmíněny inhibitory endopeptidáz, které brání rozpadu natriuretických peptidu – omapatrilat. Na závěr je popsán účinek a klinické použití nesiritidu lidského rekombinantního hormonu (hBNP), který je identický s endogenně produkovaným natriuretickým peptidem typu B (BNP).

Historie natriuretických peptidu sahá do roku 1981, kdy byl popsán extrakt ze srdečních síní, který zpusobuje natriurézu a vazodilataci. V roce 1984 byla popsána chemická struktura síňového natriuretického peptidu (ANP), v roce 1988 byl z mozku prasete izolován brain natriuretic peptid (BNP) a v roce 1990 central nervous system natriuretic peptid (C-natriuretic peptid, CNP) [4,5,6,8,22].

Atriální natriuretický peptid (ANP)

Při zvýšení tlaku v pravé síni při hypervolémii je secernován ze srdečních síní natriuretický peptid. ANP je C-reziduální peptid odvozený ze 126. aminokyselinového prekurzoru pro-ANP, který je skladován v sekrečních granulích. Jako N-terminální fragment ANP (N-ANP) se označuje zbytek pro-ANP po odštěpení vlastního ANP. N-ANP je odstraňován mnohem pomaleji, a tak cirkuluje v oběhu ve vyšší koncentraci než vlastní ANP. N-ANP je zvýšený již u pacientu s NYHA I, rovněž i u asymptomatické komorové dysfunkce. Je mnohem citlivějším ukazatelem této poruchy než samotný ANP [1]. Duvodem muže být lepší detekce N-ANP, protože má větší molekulární stabilitu a delší plazmatický poločas oproti ANP [2]. ANP a N-ANP byly rovněž zvýšené u pacientu s diastolickou dysfunkcí levé komory a odrážely typ plnění levé komory [3]. ANP i BNP se váží na dva typy receptoru: biologicky aktivní NPR-A a NPR-C receptor, který slouží k jejich odstraňování [4]. Vlastní degradace je uskutečněna enzymem neutrální endopeptidázou.

Účinky ANP spočívají v uvolnění vazokonstrikce cév, snížení plnicího tlaku, ve zvýšeném vylučování sodíku ledvinami, v inhibici sekrece reninu a aldosteronu a ve snížení produkce vazopresinu. ANP podporuje natriurézu a diurézu, dilatuje aferentní arterioly a kontrahuje eferentní arterioly, čímž dochází ke zvýšení glomerulární filtrace bez zvýšení prutoku ledvinami.

Mozkový natriuretický peptid (BNP)

BNP byl objeven v mozku prasete – odtud jeho jméno, ale u člověka je téměř výhradně vylučován ze srdce, především z komor [5]. Má podobné účinky jako ANP, proto tyto dva peptidy fungují jako duální kardiální natriuretický peptidový systém. Zvýšená hladina BNP je používána jako screenig pro detekci srdečního selhání [6] a koreluje dobře se závažností postižení funkce levé komory [7].

Oba peptidy potlačují uvolňování endotelinu [8]. ANP i BNP jsou významnými prediktory mortality u pacientu s chronickým srdečním selháním [9,10]. Dále bylo dokumentováno zvýšení ANP i BNP u pacientu s těžkým srdečním selháním a normální systolickou funkcí, což by svědčilo pro to, že samotná diastolická dysfunkce je dostatečná k aktivaci natriuretických peptidu [11].

Central nervous system natriuretický peptid (CNP)

Současná doba je ve znamení objevování dalších natriuretických peptidu, které jsou označovány CNP, DNP atd., a je zkoumán nejen jejich prediktivní význam, ale i jejich možné terapeutické využití.

CNP byl puvodně izolován z mozku v roce 1990 [12]. Má však mnohem větší distribuci a částečně se sám a jeho receptory nachází v periferních krevních cévách [13]. Existují dvě konečné formy tohoto peptidu, které jsou obě odvozeny ze 126. aminokyselinového preprohormonu [14]. Vyšší molekulární hmotnost má CNP-53, který převládá ve tkáních, zatímco CNP-22 se nachází především v plazmě a v mozkomíšním moku. To vede k hypotéze, že forma CNP-53 slouží spíše jako zásobní, zatímco CNP-22 cirkuluje v plazmě [15].

Pro vazbu natriuretických peptidu existují tři formy receptoru, které se liší v afinitě k jednotlivým peptidum. Receptor A (NPR-A) má větší afinitu pro ANP a BNP, zatímco NPR-B je více specifický pro CNP. Třetí receptor NPR-C slouží spíše pro clearance peptidu [16]. Od svého objevu v mozku prasete byl CNP a jeho receptor NPR-B identifikován v nejruznějších lidských tkáních, jako je centrální nervový systém, ledvinné tubulární buňky a cévní endoteliální buňky. Zajímavý je zejména nález CNP v endoteliálních buňkách, neboť v přiléhajících hladkých svalových buňkách se nachází ve vysoké koncentraci NPR-B. To vede k domněnce, že CNP muže pusobit lokálně v cévní stěně [13]. Sekrece CNP je vyvolána transformujícím rustovým faktorem, tumor necrosis faktorem, interleukinem-1 a rustovým faktorem pro fibroblasty [17]. CNP inhibuje angiotenzinem II stimulované uvolňování endotelinu [18]. Stanovení hladin CNP je limitováno jeho velmi krátkým biologickým poločasem eliminace – 2,6 minuty. U srdečního selhání nevykazuje plazmatická hladina CNP zvýšení [19], byla však popsána jeho zvýšená produkce ve tkáni myokardu [20]. To by znovu mohlo svědčit pro to, že pro patologické stavy jsou duležitější místní tkáňové koncentrace CNP. In vitro je účinek CNP především vazodilatační, a to více na žíly než arterie, dále inhibuje proliferaci hladkých svalových buněk [21]. Ve studiích se zvířaty snižuje arteriální tlak a srdeční výdej a rovněž snižuje tlak v pravé síni a plicním zaklínění. Nedochází však ke zvyšování tepové frekvence [22]. Podobné účinky byly pozorovány u člověka po podání vysokých dávek CNP [23]. Je však třeba dalšího výzkumu k objasnění přesnější role CNP u člověka, zejména v oblasti hypertenze a srdečního selhání. Vliv na místní cévní tonus by mohl být využit i v léčebném ovlivnění tohoto peptidu.

Natriuretické peptidy jako srdeční biomarkery

Pro diagnostiku v klinické praxi se ukázalo jako nejvýhodnější určovat BNP a NT-proBNP, které odhadují tíži onemocnění a prognózu nemocných lépe než ANP. Stanovení NT-proBNP je diagnosticky výhodnější pro delší biologický poločas eliminace než samotný BNP [6,9,24,25,27,28,32,36,40].

Stanovení ANP se nejeví jako výhodné, protože ANP se rychle vyplavuje z cytoplazmy, má malý vzestup syntézy de novo a velmi krátký biologický poločas 30–300 vteřin. BNP má naopak kontinuální vyplavování, značný vzestup syntézy de novo, delší biologický poločas, lepší stabilitu v oběhu než ANP a je produkován větší masou kardiomyocytu. Při srovnání vlastností BNP a NT-proBNP má BNP menší relativní molekulární hmotnost, kratší biologický poločas, horší stabilitu v oběhu, větší preanalytické požadavky a automatizované stanovení jednotlivých vzorku v reálném čase zatím není k dispozici, ale v budoucnosti snad bude. Existuje vysoká korelace mezi hladinami BNP a NT-proBNP, r <0,93 [57].

Pro stanovení BNP a NT-proBNP jsou dostupné sety od firmy Shionoga Shionoria na principu IRMA, Biomedica Austria na principu ELISA či Biosite Triage BNP. Existuje již automatizované stanovení BNP a NT-proBNP. Pro stanovení BNP jsou to firmy Abbott a Bayer, pro N-proBNP Roche. Referenční rozsahy jsou pro Shionorii 18–100 ng/l, pro Triage 70–110 ng/l, pro další výrobce je rozsah stratifikován podle věku a pohlaví pacientu. Stanovení BNP se na základě prokázaných dat stalo součástí algoritmu používaného pro diagnostiku srdečního selhání a bylo zařazeno do guidelines Evropské kardiologické společnosti [60].

Srdeční selhání

Diagnostika porušené funkce levé komory, hlavně v časných stadiích a u málo symptomatických nemocných, je svízelná zvláště v ambulantním provozu, kdy není vždy možné provést okamžité echokardiografické vyšetření. V pilotních studiích zvýšená plazmatická koncentrace BNP odlišila jiné příčiny dušnosti přesněji než ejekční frakce levé komory, ANP nebo NT-proANP. Senzitivita BNP je vyšší než 90 % a specificita 80–90 % [24,25]. V nedávno uveřejněné multicentrické studii, kde bylo vyšetřeno 1 586 nemocných na urgentím příjmu pro dušnost, byly nejvyšší plazmatické koncetrace BNP u nemocných s dušností na podkladě srdečního selhání, středně zvýšené u dušnosti nekardiálního puvodu u nemocných s anamnézou dysfunkce levé komory a nejnižší u pacientu bez známek srdečního selhání či poruchy funkce LK. Obdobně v této studii bylo zvýšení koncentrací BNP významnější u funkčních tříd NYHA III a IV ve srovnání s NYHA I a II [1,3,6,9,24,26, 29,32,35,41].

Asymptomatická porucha systolické funkce levé komory

Tato porucha funkce, která nevyvolává zatím příznaky srdeční nedostatečnosti, je stejně častá jako symptomatické srdeční selhání a snaha o jednoduchou diagnostickou metodu je zřejmá. Jsou to nemocní s diabetes mellitus, po srdečním infarktu, s terminálním renálním selháním nebo onkologičtí nemocní léčení antracykliny. Zde však určení plazmatických koncentrací je méně přesné, protože se hladiny u nemocných NYHA I a II překrývají [1,6,10, 26,27,32].

Diastolická dysfunkce

U nemocných s diastolickým selháním nebo srdečním selháním se zachovalou systolickou funkcí u starších nemocných, hypertoniku, nemocných s aortální stenózou, hypertrofickou nebo restriktivní kardiomyopatií stoupá plazmatická koncentrace BNP. Koncentrace BNP jsou však vyšší u pacientu se systolickou dysfunkcí než u izolované diastolické dysfunkce a nejvyšší jsou u kombinované systolické i diastolické dysfunkce. U pacientu se zachovalou systolickou funkcí koreluje hladina BNP s tíží diastolické dysfunkce. Postupně narustá u porušené relaxace a nejvyšší je u pacientu s restrikčním plněním levé komory [27,33,35,40,62].

Pravostranné srdeční selhání

Vzestup BNP u onemocnění pravé komory či stavu, které vedou k postižení pravé komory, není tak jednoznačný jako u levostranného selhávání, ale muže nastat například u plicní embolie [26,56]. U pacientu, kteří mají současnou dysfunkci levé i pravé komory srdeční, byly nalezeny vyšší hladiny BNP než u pacientu s pouhou levokomorovou dysfunkcí [58].

BNP jako prognostický ukazatel

Pacienti se srdečním selháním (SS) a vysokými plazmatickým koncentracemi BNP mají vysokou kardiovaskulární i celkovou mortalitu bez závislosti na věku, funkční klasifikaci NYHA, předchozích infarktech myokardu, ejekční frakci či maximální spotřebě kyslíku při zátěži. Zvýšení BNP je prediktivním faktorem náhlé smrti, se zvýšením četností hospitalizací či s nutností srdeční transplantace [10,28].

BNP poskytuje stejnou prognostickou informaci i pro diastolické srdeční selhání.

Pacienti, u kterých navzdory intenzivní léčbě srdečního selhání přetrvává zvýšená hladina BNP, mají riziko nepříznivého vývoje.

BNP je také nezávislým prognostickým ukazatelem mortality pacientu s asymptomatickou dysfunkcí levé komory a je nadřazený hladině noradrenalinu nebo objemum levé komory.

U pacientu s akutním srdečním selháním je BNP nezávislým prediktorem kardiovaskulární mortality a je také předpovědním ukazatelem dalšího klinického vývoje u pacientu hospitalizovaných s dekompenzovaným srdečním selháním. Pomocí měření hladiny BNP před propuštěním lze identifikovat pacienty, kteří mají nízké riziko rehospitalizace v pruběhu následujícího měsíce [59].

BNP má prognostickou výpovědní hodnotu také u jiných onemocnění či syndromu, než je srdeční selhání. Zvýšené hodnoty BNP po akutním srdečním infarktu odhalují pacienty s horší prognózou, pozdějším rozvojem srdečního selhání, remodelací LK a úmrtím, bez ohledu na jejich věk. Dokonce pacienti s nestabilní anginou pectoris bez známek nekrózy mají při zvýšené hladině BNP vyšší riziko úmrtí.

Rovněž ve velkých farmakologických studiích u pacientu se srdečním selháním – ANZ Heart Failure Study (NYHA II.–III) a COPERNICUS (NYHA IV) byl medián NT-proBNP prediktorem mortality pacientu. Dosud největší neurohumorální databázi ze studií u srdečního selhání má studie Val-HeFT. BNP a noradrenalin byl stanoven u 4 300 pacientu z 5 010. BNP byl statisticky významným prediktorem mortality [62].

BNP či NT-proBNP mají významnou roli při určení prognózy pacienta, dále se využívají k monitoraci léčby pacientu s chronickým srdečním selháním. První slibné výsledky léčby chronického srdečního selhání vedené podle hladin BNP či NT-proBNP budou vyžadovat ověření na větších klinických souborech.

V současné době probíhají 3 velké multicentrické studie, BATTLE-SCARRED, RABBIT a STARS, jejichž cílem je porovnat léčbu srdečního selhání vedenou podle hladiny BNP s klasicky vedenou léčbou podle symptomatologie či echokardiografie. Jejich úkolem je rovněž stanovit optimální cílovou hladinu BNP [61].

BNP muže sehrávat také roli v indikaci pacientu k transplantaci srdce.

Nedá se říci, že BNP/NT-proBNP bude oním zlatým grálem nebo křišťálovou koulí, které nám jednoznačně určí diagnózu nebo prognózu nemocného se srdečním selháním, ale zcela jistě bude patřit mezi jedny z velmi užitečných ukazatelu, které při dynamickém sledování mohou předpovědět nepříznivý pruběh onemocnění a určit účinek léčby srdečního selhání. Jedním z problému je, že nemáme stanoveny přesné diskriminační hodnoty. V literatuře jsou nejčastěji uváděny hodnoty 80–100 pg/ml, ale ty mohou být vyšší například u starších zdravých žen. Dnes mužeme konstatovat, že normální hodnota plazmatické koncetrace BNP vylučuje srdeční selhání, a naopak vysoké hodnoty tuto diagnózu potvrzují [29,32, 35,61].

Léčebné možnosti použití natriuretických peptidu a inhibitoru endopeptidáz

Podávání lze rozdělit na:

– podání natriuretických peptidu: humánní BNP – nesiritid,

– zabránění odbourávání natriuretických peptidu podáním inhibitoru neutrálních endopeptidáz – candoxatrilu, nebo duálních inhibitoru vazopeptidáz a angiotenzin konvertujícího enzymu – omapatrilatu.

Podání natriuretických peptidu

V léčbě srdečního selhání se prakticky podávání ANP nevyužívá, zatím existují data pro podávání BNP, a to nesiritidu, lidského rekombinantního hormonu (hBNP), který je identický s endogenně produkovaným natriuretickým peptidem typu B (BNP) (obr. 2).

Ve studii NATRECOR byl nesiritid podáván pacientum zejména s těžším srdečním selháním – převládaly stupně III a IV dle klasifikace NYHA s ejekční frakcí pod 35 %. Po léčbě došlo k hemodynamickému zlepšení – snížení tlaku v zaklínění, centrálního žilního tlaku, systémové vaskulární rezistence a ke zvýšení indexu srdečního výdeje [46].

Ve studii NESIRITIDE Study Group byl podáván hBNP ve dvou dávkách, nebo placebo ke standardní terapii 127 pacientum se symptomatickým srdečním selháním, tlakem v zaklínění více než 18 mm Hg a srdečním indexem nižším než 2,7 l/m2. Po obou dávkách BNP došlo ke snížení tlaku v zaklínění a ke zlepšení klinického stavu: zmenšení dušnosti a slabosti [49].

Ve srovnávacích studiích testujících nesiritid vuči dobutaminu u pacientu s akutně dekompenzovaným srdečním selháním byl u nesiritidu nižší počet rehospitalizací a kratší doba léčby a po menší dávce nesiritidu nižší šestiměsíční mortalita než u dobutaminu [45,51, 52,53].

Další studie – PRECEDENT – srovnávající dobutamin a nesiritid – se zabývala rizikem vzniku arytmií. Rovněž v této práci bylo méně arytmií pozorováno po podání nesiritidu [30].

Studie VMAC (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) u 489 nemocných s dekompenzovaným srdečním selháním srovnávala nesiritid, nitrožilní nitroglycerin, nebo placebo. Při podání nesiritidu došlo k výraznějšímu poklesu středního tlaku v zaklínění ve srovnání s nitroglycerinem ve 3. a 24. hodině. Zmírnění dušnosti bylo obdobné po nesiritidu i nitroglycerinu, ale nebylo pozorováno po placebu. Vzhledem k tomu, že ve studii VMAC byla užita nižší dávka nesiritidu, byla symptomatická hypotenze pouze v 5 % případu, obdobně jako po nitroglycerinu [43].

Na základě těchto pozitivních výsledku byl nesiritid schválen FDA v červenci 2001 jako účinná terapie pro pacienty s akutně dekompenzovaným srdečním selháním, ale jeho úloha musí být ještě prokázána dalšími studiemi [32].

Nyní probíhá studie PROACTION, která hodnotí účinek nesiritidu na rehospitalizace a prognózu pacientu se srdečním selháním, a studie FUSION zaměřená na účinek nesiritidu jako intermitentní ambulantní léčby.

Doporučené dávkování nesiritidu je: bolus 2 mg/kg, a dále pokračovat v infuzi 0,01 mg/kg/min, každé 3 hodiny je možné přidat bolus 1 mg/kg, případně následně zvýšit dávku v infuzi o 0,005 mg/kg/min. Maximální dávka je 0,03 mg/kg/min a pruměrná délka podávání obvykle nepřesáhla 48 hodin.

Nežádoucími účinky jsou hypotenze závislá na dávce, většinou asymptomatická nebo mírná, bolest hlavy, bradykardie.

Zábrana degradaci natriuretických peptidu

Ve větším měřítku byl zkoušen duální inhibitor endopeptidáz (angiotenzin konvertujicího enzymu a neutrálních endopeptidáz) – omapatrilat, který brání přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II, a dále brání rozpadu natriuretických peptidu. Experimentální farmakologické pokusy a pilotní studie vedly k optimistickým předpokladum, že omapatrilat bude účinější než inhibitory ACE samotné v léčbě hypertenze a srdečního selhání [34]. Studie IMPRESS sledovala pacienty se symptomatickým srdečním selháním a jejich klinický vývoj při podání 20 mg lisinoprilu, nebo 40 mg omapatrilatu. Omapatrilat vedl ke zlepšení klinického stavu pacientu, méně jich bylo po léčbě ve třídě NYHA III a IV, a dokonce statisticky významně ovlivnil kombinovaný ukazatel mortality a morbidity [38].

Na základě těchto povzbudivých výsledku byla naplánována studie OVERTURE, která dlouhodobě sledovala u 5 770 nemocných se srdečním selháním NYHA II–IV podávání 40 mg omapatrilatu 1x denně oproti 10 mg enalaprilu 2x denně u pacientu se symptomatickým srdečním selháním a ejekční frakcí levé komory 30 % a méně. Sledovaný primární cíl úmrtí nebo hospitalizace pro zhoršené srdeční selhání vyžadující nitrožilní léčbu byl v obou léčebných skupinách stejný. Z hlediska farmaceutického prumyslu byl neutrální výsledek zklamáním jak v primárním cíli – úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, tak v sekundárním cíli – mortalita ze všech příčin [37].

A konečně ve studii OCTAVE bylo zařazeno přes 25 000 hypertoniku a opět dostávali omapatrilat, nebo enalapril. Při snížení krevního tlaku byl omapatrilat účinější než enalapril, ale ve 2,2 % byl zaznamenán výskyt angioedému ve srovnání s 0,7 % po enalaprilu [32].

Závěr

V současnosti je z natriuretických peptidu využíván nejvíce BNP. Má velký negativní prediktivní význam a stanovení jeho hladiny muže zejména ambulantnímu lékaři napomoci v rozhodování, který pacient má být dále vyšetřován a sledován. Kardiologové mohou využívat hladiny BNP k vedení účinné léčby pacientu se srdečním selháním a ke stratifikaci rizika.

V léčbě se díky svému vazodilatačnímu a natriuretickému účinku dostává rekombinantní BNP do terapie akutně dekompenzovaného srdečního selhání. Není však ještě jasné jeho místo ve vztahu k ostatním léčivum, jako jsou diuretika, nitráty, dobutamin či vápníkové senzitizéry. Vzhledem k morbiditě a dlouhodobé mortalitě je třeba více informací, které by měly přinést probíhající studie.