Novinky ze San Antonia 2009

Ve dnech 9.–13. prosince 2009 se konalo v San Antoniu tradiční sympozium o karcinomu prsu. Byla zde představena řada zajímavých klinických studií i novinek z oblasti diagnostiky a prevence karcinomu prsu. Uvedené sdělení stručně shrnuje nově prezentované poznatky.

Na 32. sympoziu o karcinomu prsu, které se konalo 9.–13. prosince 2009 v San Antoniu v Texasu (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS), se sešlo více než devět tisíc kliniků, výzkumníků i dalších odborníků. Na uspořádání sympozia se podílely Health Science Centre texaské university, Americká asociace pro výzkum rakoviny a Baylor College of Medicine. V rámci přednášek i prezentací posterů bylo představeno mnoho novinek, z nichž vybírám ty nejzajímavější.

Studie TEAM

Účinek exemestanu v adjuvanci od počátku léčby, nebo sekvenčně?

Výsledky studie po pěti letech sledování přednesl jako zástupce výzkumného týmu studie Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational (TEAM) dr. Dan Rea z univerzity v Birminghamu v Británii. Do studie bylo zařazeno skoro 10 000 postmenopauzálních žen s hormon-dependentním časným karcinomem prsu, které byly léčeny tamoxifenem nebo exemestanem v adjuvanci. Studie byla zahájena v roce 2001 s cílem posoudit rozdíl v DFS (disease-free survival) mezi pacienty léčenými exemestanem (25 mg/den) a tamoxifenem (20 mg/ den). V roce 2004 byl ale design studie modifikován, a to vzhledem k výsledkům studie IES, která prokázala, že sekvenční léčba tamoxifenem s exemestanem byla účinnější než monoterapie tamoxifenem. Proto byly všechny pacientky užívající tamoxifen převedeny po 2,5 až 3 letech na terapii exemestanem a dále bylo randomizováno dalších 2500 pacientek. Modifikovaný statistický plán zahrnoval dva primární cíle: DFS pacientů po 2,75 letech a DFS pacientek po 5 letech léčby exemestanem samotným proti sekvenční léčbě tamoxifenem s exemestanem.
Výsledky prvního hodnocení po 2,75 letech sledování prokázaly významnou výhodu v DFS u pacientek užívajících exemestan oproti těm, které užívaly tamoxifen. Po 5,1 letech sledování byl poměr rizika (HR, hazard ratio) DFS skupiny léčené exemestanem a sekvenční terapií tamoxifenem a exemestanem 0,97 (p = 0,604), a ani očištěná analýza pro časný přechod na léčbu exemestanem nezměnila nic na nesignifikantnosti tohoto výsledku. Podobné závěry platily i pro dobu do progrese a celkové přežití (OS, overall survival). Nebyl zaznamenán dokonce ani přínos exemestanu u pacientek s uzlinami postiženými nádorem. Časně zahájená léčba exemestanem, jak se dalo předpokládat, byla doprovázena vznikem osteoporózy s patologickými zlomeninami i míšní kompresí. Vyšší byl i výskyt vaginální suchosti a bolestí kloubů, hypertenze a hyperlipoproteinemie. Tamoxifen následovaný exemestanem měl zase za následek vyšší procento návalů, metroragií, gynekologických výtoků, dysplazií a nádorů endometria i hluboké žilní trombózy. Otázkou zůstává, jak při zhruba stejné účinnosti obou léčebných postupů vybrat ty pacientky, pro něž jedna z léčebných možností bude znamenat přínos, pokud možno s minimem nežádoucích účinků [1].

Studie RIBBON-2

Rozšíření účinku bevacizumabu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu

Předchozí studie s bevacizumabem u generalizovaného karcinomu prsu (E2100, AVADO a RIBBON-1) ukázaly, že přidání bevacizumabu ke standardní léčbě první linie metastatického karcinomu prsu zlepšuje odpověď i prodlužuje dobu do progrese nemoci (PFS). Postavení bevacizumabu ve 2. linii léčby metastatického karcinomu prsu ale nebylo dobře zřejmé, protože předchozí studie fáze III, kombinující bevacizumab s kapecitabinem u značně předléčených pacientek, prokázala zvýšení procenta odpovědí, ale nikoliv prodloužení doby do progrese nemoci. Tuto mezeru chtěla vyplnit studie RIBBON-2, která měla posoudit klinický přínos kombinace bevacizumabu s řadou léčebných chemoterapeutických režimů užívaných v léčbě HER-2 negativního metastatického karcinomu prsu ve 2. linii léčby.

Dr. Sara Hurvitz z kalifornské univerzity prezentovala v zastoupení Adama Brufskyho výsledky studie RIBBON-2. Společná analýza všech chemoterapeutických skupin ukázala, že bevacizumab signifikantně prodlužuje dobu do progrese (PFS) ve srovnání s placebem (medián 7,2 vs. 5,1 měsíce; p = 0,007), i celková odpověď (ORR) byla zlepšena (39,5 vs. 29,6 %; p = 0,019). Ve všech chemoterapeutických skupinách byla zaznamenána zhruba stejná toxicita bevacizumabu, významně se zvýšila jen frekvence hypertenze. Při analýze efektu různých chemoterapeutických režimů nebyl zjištěn žádný podstatný rozdíl v jejich účinku. RIBBON-2 je tedy pozitivní studie s bevacizumabem ve druhé linii léčby metastatického HER-2 negativního karcinomu prsu, což se jistě odrazí i v doporučeních léčby pro praxi [2].

Studie AVADO

Proč neznamená přínos pro celkové přežití?

Zralá data týkající se celkového přežití ve studii AVADO, prezentovaná dr. Davidem Milesem z Mt Vernon Cancer Center v Londýně, znamenala pokrok v pohledu na indikaci bevacizumabu, který je doporučován společně s taxany k léčbě první linie metastatického karcinomu prsu na základě výsledků studie E2110 a AVADO. Rovněž studie RIBBON-1 potvrdila přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii, neboť ten signifikantně zlepšoval PFS i ORR v porovnání s chemoterapií samotnou. Studie AVADO srovnávala docetaxel s placebem proti docetaxelu s bevacizumabem (7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg), jejichž podávání probíhalo v 3týdenních intervalech. AVADO prokázala vysokou signifikanci dvouměsíčního zlepšení v mediánu PFS (10 měsíců při léčbě 15 mg/kg bevacizumabu vs. 8 měsíců při podávání placeba; HR = 0,67; p = 0,0002), ale toto zjištění se neodrazilo v přínosu pro celkové přežití (OS; medián 30,2 měsíce s 15 mg/kg bevacizumabu vs. 31,9 měsíce při podávání placeba). Tyto výsledky jsou jistě důvodem k provedení analýzy následné léčby bevacizumabem a k posouzení příčin malého vlivu protilátky na celkové přežití [3].

Kombinace trastuzumabu a lapatinibu zlepšuje celkové přežití nemocných s HER-2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu

Dr. Kim Blackwell z Duke University Medical Center v Durhamu v Severní Karolíně prezentovala zralá data přežití z randomizované studie srovnávající lapatinib samotný s lapatinibem v kombinaci s trastuzumabem v terapii značně předléčených pacientek s HER-2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, které absolvovaly v průměru tři předchozí režimy s trastuzumabem. Studie měla plánovaný zkřížený design pro případ, že by nemocná při monoterapii lapatinibem do 4 týdnů od zahájení léčby progredovala. Přestože 52 % nemocných randomizovaných k monoterapii lapatinibem bylo převedeno do kombinovaného ramene, prokázala studie statisticky významný přínos kombinace (medián 61 vs. 41 týdnů při monoterapii; HR = 0,74; p = 0,026). Dle autorů může být aktuální přínos v celkovém přežití zkreslen vysokým počtem pacientek přeřazených do ramene s kombinací biologické léčby. V preklinických modelech vykazuje kombinace trastuzumabu a lapatinibu synergistický efekt u HER-2 pozitivních karcinomů prsu. Tato studie by mohla být potvrzením toho, že lapatinib potencuje účinek trastuzumabu zvýšením blokády HER-2 antigenu nebo možná cestou blokády signálu ErbB-1 (epidermal growth factor, epidermální růstový faktor) receptoru, což by mohl být i mechanismus rezistence k anti-HER-2 léčbě. Toto zjištění by mohlo vést ke změně doporučení pro klinickou praxi [4].

Adjuvantní režim s trastuzumabem neobsahující antracykliny

Řada významných studií potvrdila nepochybný přínos adjuvantní chemoterapie s trastuzumabem pro pacientky s časným HER-2 pozitivním karcinomem prsu (DFS). Léčbu může ale komplikovat kardiotoxicita, a to jednak v důsledku podávání trastuzumabu, jednak kvůli podávaným antracyklinům. Studie BCIRG 006 randomizovala pacientky s HER-2 pozitivním (FISH+) karcinomem prsu (s pozitivními axilárními uzlinami nebo s vysokým rizikem primárního nádoru) k léčbě doxorubicinem (A) a cyklofosfamidem (C), celkem 4 cykly (AC), následované buď samotným docetaxelem (T), rovněž 4 cykly (AC-T), nebo docetaxelem (4 cykly) s trastuzumabem (H), který byl podáván po dobu 1 roku (AC-TH). Třetí rameno testovalo chemoterapeutický režim bez antracyklinů, obsahující docetaxel s karboplatinou (6 cyklů) a trastuzumabem, který byl podáván po dobu 1 roku (TCH). Důležitou otázkou této studie bylo, zda vynechání antracyklinů opravdu významně snižuje toxicitu, především kardiální. Do studie bylo randomizováno celkem 3222 pacientek (1072 z nich k režimu AC-T, 1076 k režimu AC-TH a 1074 pacientek k režimu TCH).

Dr. Dennis Slamon z kalifornské univerzity přednesl výsledky studie třetí specifické analýzy protokolu. Pětiletá analýza DFS komplikací, DFS a OS v kontextu kardiotoxicity potvrdila pro DFS statisticky významný přínos jak v rameni s AC-TH, tak i v rameni s TCH ve srovnání s kontrolní skupinou AC-T s poměrem rizika (HR) 0,64 a 0,75. Pětiletý DFS byl 84 % pro AC-TH, 81 % pro TCH a 75 % pro AC-T. Obě experimentální ramena prokázala také statisticky významné zlepšení OS. Pětileté přežití dosáhlo 92 % v rameni AC-TH (HR = 0,63) a 91 % v rameni TCH (HR = 0,77) ve srovnání s 87 % v rameni AC-T. Důležité je, že nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi AC-TH a TCH v celkové analýze ani v subanalýzách týkajících se především stavu uzlin. Obecně vysoce rizikové pacientky se čtyřmi nebo větším počtem pozitivních uzlin v axile měly vždy prospěch z léčby kombinované s trastuzumabem. Z hlediska bezpečnosti léčby byl TCH spojen s lepším profilem ve srovnání s AC-TH a s pětkrát nižší incidencí srdečního selhání stupně 3 a 4, které se objevilo u 21 nemocných léčených AC-TH a jen u 4 pacientek léčených TCH. V rameni s AC-TH se vyskytlo také 7 pacientek s akutní leukemií. Autoři tedy shrnují, že oba režimy obsahující trastuzumab jsou stejně účinné (i když AC-TH vykazuje mírnou číselnou výhodu v DFS), ale TCH má lepší dlouhodobý bezpečnostní profil. Studie tedy významně přispívá k řešení volby adjuvantní léčby u HER-2 pozitivních pacientek s karcinomem prsu [5].

Souběžné užití trastuzumabu je lepší než sekvenční. Pětileté hodnocení výsledků studie NCCTG N9831

Dnes je již nepochybné, že přidání trastuzumabu k adjuvantní chemoterapii znamená pro pacientky s HER-2 pozitivním karcinomem prsu zřejmý prognostický přínos. Studie NCCTG N9831 je ale jediná, která mohla posoudit, zda je výhodnější kombinovat trastuzumab s taxany již v rámci chemoterapeutického režimu, či podat jej sekvenčně po ukončení chemoterapie. Výsledky studie byly prezentovány již v roce 2005, kdy se ukázalo, že kombinovaná biochemoterapie (AC-T+HģH) významně snižuje riziko rekurence nádoru, o 52 %, ve srovnání s chemoterapií samotnou (AC-T). Sekvenční terapie s trastuzumabem také zlepšuje DFS, o 30 %, ve srovnání se samotnou chemoterapií (5leté DFS zvyšuje ze 72 % při terapii AC-T na 80 % při terapii AC-TģH). Zdá se, že souběžné podávání trastuzumabu lehce zvyšuje riziko kardiální toxicity ve srovnání se sekvenčním podáním. Dr. Edith Perez z Mayo Clinic z Floridy uvedla výsledky první plánované vnitřní analýzy ramen s trastuzumabem po 5,3 letech s 312 událostmi v době sledování. Po přizpůsobení analýzy velikosti nádoru, počtu pozitivních uzlin a stavu estrogenových receptorů byl 5letý DFS zvýšen z 80 % u pacientek léčených AC-TģH na 84 % u nemocných s terapií AC-T+HģH (HR = 0,75). Proto na základě 25% redukce rizika rekurence a příznivého poměru mezi rizikem a přínosem doporučují autoři podávat trastuzumab souběžně s taxany jako standardní postup v rámci adjuvantní léčby HER-2 pozitivního karcinomu prsu [6].

Inhibitory PARP zlepšují přežití u nemocných s triple negativními karcinomy prsu

Tzv. triple negativní karcinom prsu, tedy nádor, který neexprimuje na povrchu nádorových buněk hormonální receptory ani HER2 antigen, je terapeutickým oříškem, protože zatím neumožňuje použít žádnou cílenou léčbu a reakce na systémovou chemoterapii je často limitovaná. S tím souvisí i špatná prognóza tohoto onemocnění. Zjištění, že se triple negativní karcinom prsu často objevuje v souvislosti s pozitivitou genu BRCA1, vedlo k předpokladu, že by účinnou léčbou mohlo být ovlivnění inhibice poly-(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), což je klíčový enzym pro opravu DNA. Dr. Joyce O'Shaughnessy z onkologického oddělení Baylor-Sammons Cancer Center v Dallasu představila prostřednictvím posteru novou analýzu výsledků studie fáze II, do níž bylo zařazeno 120 pacientek s metastatickým triple negativním karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány k léčbě gemcitabinem (1000 mg/ m2) s karboplatinou (AUC2) samotnou, nebo v kombinaci s novým inhibitorem PARP BSI-201 (5,6 mg/kg). V preklinických studiích vykazoval BSI-201 potenciaci poškození DNA navozeného chemoterapií. Výsledkem studie bylo signifikantní zvýšení počtu objektivních odpovědí, prodloužení nejen PFS, ale také nejdůležitějšího parametru, tedy celkového přežití (OS). Medián OS v rameni s BSI-201 byl 12 měsíců, avšak v rameni bez inhibitoru PARP jen 8 měsíců (HR = 0,5; p = 0,005). Výzkumníci ale zjistili, že triple negativní karcinomy prsu mají zvýšenou expresi PARP1 ve srovnání se zdravou prsní tkání, což potvrzuje dřívější domněnku, že budou vhodným cílem pro léčbu inhibitory PARP. Inhibitor BSI-201 byl dobře tolerován s minimální toxicitou. Tyto závěry jsou nadějným příslibem budoucí brzké možnosti účinné léčby triple negativního karcinomu prsu. V současné době probíhá studie fáze III uspořádaná ve stejném designu (NCT00938652), která by tyto slibné výsledky měla potvrdit [7].

Nové markery u karcinomu prsu?

V současnosti je mamografie zlatým standardem pro časnou detekci karcinomu prsu, ale má i svoje limity a omezení. Vývoj nových biomarkerů ke stanovení časného karcinomu prsu by mohl být velkou výhodou. Skupina kolem dr. Helen Heneghan z National University of Ireland přednesla závěry svého výzkumu, podle něhož by kritéria takového ideálního markeru mohla splňovat právě microRNAs. Cirkulující microRNAs má vysokou schopnost stát se významným biomarkerem, protože je vnitřně stabilní a snadno detekovatelná pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Hladiny dvou markerů, miR-195 a let-7a, byly signifikantně zvýšeny v periferní krvi u 148 žen s karcinomem prsu ve srovnání s 24 zdravými, věkově odpovídajícími kontrolami. Hladina markerů korelovala se stadiem onemocnění i velikostí nádoru. Zajímavé je pozorování, že hladina let-7a je nejvyšší u carcinoma in situ a klesá se stoupajícím stadiem onemocnění. Oba markery také klesají po operaci nádoru. Toto pozorování vzbuzuje naději, že by se nové biomarkery mohly uplatnit i u časné diagnózy karcinomu prsu s přibližně 75% přesností. Ačkoliv se nové markery zdají být velmi slibné, vyžadují samozřejmě další testy, které by s jistotou prokázaly, zda je jejich diagnostický potenciál skutečný, nebo jen imaginární [8].
Přehled současných informací týkajících se microRNAs u solidních nádorů i hematologických malignit byl nedávno publikován v Journal of Clinical Oncology. Článek široce diskutuje podíl microRNAs v patogenezi nádoru a její diagnostický potenciál [9].

Závěr

Zajímavé byly i výsledky epidemiologických studií, které potvrdily nepříznivý dopad nadužívání alkoholu a obezity na riziko rekurence karcinomu prsu, a tedy i na jeho prognózu. Dále zaujaly informace o pravděpodobném účinku bisfosfonátů v chemoprevenci vzniku karcinomu prsu. U žen, které užívají perorální bisfosfonáty pro léčbu osteoporózy, byla snížena incidence karcinomu prsu zhruba o třetinu. Výsledky studie CONFIRM (Comparison of Faslodex in Recurrent or Metastatic Breast Cancer) prokázaly, že zvýšení dávky fulvestrantu z 250 mg na 500 mg denně u nemocných s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu představuje statisticky významné zlepšení doby do progrese (6,5 vs. 5,5 měsíce; p = 0,006) [10]. V bohatém programu by se našla ještě řada dalších zajímavých novinek. SABCS se stalo nepochybně nejvýznamnější celosvětovou odbornou akcí zabývající se problematikou karcinomu prsu z hlediska výsledků výzkumu i praktických doporučení z nich vyplývajících.