Od imunosuprese k imunomodulaci v léčbě psoriázy

Přednášky profesora Jana Krejska jsou vždy velmi vítaným zpestřením každého odborného setkání. Nejinak tomu bylo i na symposiu spo-lečnosti Janssen-Cilag, které se konalo v rámci 22. národního dermatologického kongresu a neslo podtitul Od imunosuprese k imunomodulaci v léčbě psoriázy. Na tomto symposiu prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc., (Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK, Hradec Králové) prezentoval téma: Imunosuprese ve farmakoterapii, význam klíčových regulačních mechanismů.

Kožní mikrobiota se podílí na celkové imunitní reaktivitě každého člověka. Kůže je schopna se zapojit do mechanismů zánětu, a to jak obranného, tak poškozujícího. Zdravá kůže se všemi svými fyziologickými regulacemi nás ochraňuje. K tomu jí napomáhá fyziologická kožní mikrobiota. Za patofyziologických okolností je kůže poškozována faktory z vnějšího i z vnitřního prostředí, které vedou k vytvoření tzv. damage associated molecular patterns (DAMP, molekulární vzory asociované s poškozením), což je struktura, která signalizuje přítomnost patologického procesu v lidském těle, narušení homeostázy a nutnost reakce na tento stav.

Patologická mikrobiota vytváří také své vlastní vzory – pathogen associated molecular patterns (PAMP, molekulární vzory asociované s patogenem). Jde o celou mozaiku faktorů patogenity, které poškozují buněčné struktury kůže. Přítomnost DAMP a PAMP spouští zánětlivou reakci (obr. 1).

Skupina antimikrobiálních peptidů je produkována kožními strukturami pod vlivem PAMP. Tyto antimikrobiální peptidy mají velmi zvláštní funkci – vytvářejí podmínky, aby mohly být zničeny patogenní mikroorganismy. Působí tedy jako jakási živočišná antibiotika a zároveň slouží jako signál patologického děje směrem k vlastnímu imunitnímu systému. K nejvýznamnějším antibakteriálním peptidům patří defensiny β (v epitelu), defensiny α (v neutrofilech), ribonukleáza 7, psoriasin S100A7. Můžeme je označit jako alarminy, na jejichž podnět dochází k aktivaci imunitního systému. Hlavní roli v počátečních fázích obranného i poškozujícího zánětu hrají netypické buňky, které jsou rozesety ve všech tkáních, tedy i v kůži. Jde o velmi heterogenní a rozsáhlou skupinu buněk. Patří k nim i myeloidní dendritické buňky CD11c+, které mají určité membránové receptory a které pomocí svých senzorových molekul detekují přítomnost alarminů, což aktivuje signalisom produkující transkripční faktory a kinázy. Při poruše v buňce vzniká složitým mechanismem tzv. inflamasom, z něhož se uvolňuje kaspáza‑1. V důsledku obou těchto dějů pak dochází ke zvýšení produkce TNFα (tumor necrosis factor α, tumor nekrotizují­cí faktor alfa), iNOS (inducibilní syntáza oxidu dusnatého), IL (interleukin)‑20, IL‑23, IL‑1β, což jsou prozánětlivé cytokiny, které zprostředkovávají poškozující zánět.

Z keratinocytů se uvolňuje celá skupina alarminů, například LL‑37 (lidský katelicidin 37), IL‑1α, IL‑33, defensiny, HMGB‑1 (high‑mobility group box 1, amfoterin), rodina S‑100s vápník vázajících proteinů a další látky, které stimulují vyzrávání dendritických buněk. Ty pak putují z místa vyzrávání do lymfatických uzlin, kde předkládají zpracované peptidy, které vznikly ze signálů DAMP a PAMP, Th0 lymfocytům (T helper cell, pomocný T-lymfocyt), které rozpoznají antigen, a dochází ke klonální expanzi a k dalšímu vyzrávání dalších populací T lymfocytů do imunoregulačních subsetů. Jde o velmi důmyslný komplexní regulační postup, v jehož každém kroku se rozhodne, zda dojde k reakci, či nikoli (obr. 2).

Podle současného konceptu vzniku chronického zánětu u psoriázy jsou součástí patologického mechanismu určité změny dendritických buněk. Na popud DAMP a PAMP předkládají dendritické buňky antigenní fragmenty navázané na molekuly HLA v populaci Th0 lymfocytů. V prostředí membránových interakcí a mnoha cytokinů se Th0 vydává různými směry vývoje. Pod vlivy IFN (interferon) γ, IFNα a především IL‑12, ale i IL‑18 (například z NK buněk nebo z makrofágů) dochází k vzniku populace Th1, která migruje a dále produkuje IFNγ, IFNα; IL‑23 za pomoci IL‑6 podporuje vývoj Th22, a tím pádem produkci IL‑22, IL‑13, IL‑26 a TNFα.

V posledních letech se ukazuje, že na rozvoji mnoha autoimunitních onemocnění, jako jsou roztroušená skleróza, idiopatické střevní záněty, ale i psoriáza a další choroby, se ve velké míře podílejí Th17, za jejichž vyzrávání mohou IL‑6, IL‑1β, TGFβ (transforming growth factor β, transformující růstový faktor beta) za spolupůsobení dendritického IL‑23. Th17 produkují IL‑17A a F, TNFα, IL‑6 a IL‑22. Pro plnou funkci Th17 je zapotřebí přítomnost IL‑23, aby byly produkovány výše uvedené prozánětlivé cytokiny.

Ve všech fázích a složkách poškozujícího zánětu figuruje TNFα, ale jeho přítomnost v koncových fázích je klíčová. Tento fakt je znám již dlouho a na principu blokády TNFα byly založeny první přípravky biologické léčby chronických autoimunitních zánětů. Fúzní receptor TNFα a monoklonální protilátky proti TNFα ovlivňují děj v keratinocytech i v dendritických buňkách, a především blokují TNFα.

Zaměřme se na osu vývoje Th lymfocytů, do níž jsou zapojeny interleukiny 12 a především 23. Tyto dva interleukiny a jejich receptory sdílejí jednu podjednotku, ve druhé se liší. Na sdílenou podjednotku IL‑12 a IL‑23 cílí monoklonální protilátka ustekinumab (IL‑23 lze ovlivnit i tildrakizumabem) (obr. 3, 4).

Závěrem profesor Krejsek shrnul, že pod vlivem DAMP a PAMP ovlivňují dendritické buňky diferenciaci Th0. Důležitá je membránová interakce, ale IL‑23 může spustit proliferaci subsetu Th17 a Th1, které se podle současného konceptu podílejí na rozvoji psoriázy. Zároveň může IL‑23 blokovat rozvoj inducibilních regulačních T lymfocytů, které poškozující zánět omezují. Na druhou stranu Th17 potřebujeme, protože je součástí antimikrobiální ochrany organismu. Proto je nutné podpořit imunomodulační děje, které regulují imunitní pochody, a omezit celkovou imunosupresi, jež může vést k těžkým infekcím. Ubereme‑li na ­intenzitě IL‑23, omezíme diferenciaci směrem k Th17 a současně podpoříme vznik inducibilních Treg (obr. 5).

 Obrázky v článku byly převzaty z prezentace přednášejícího.