Přeskočit na obsah

Ovlivnění mozkové atrofie a remyelinizace u roztroušené sklerózy mozkomíšní léčbou glatiramer acetátem

Glatiramer acetát je jedním z imunomodulačních léků první volby u roztroušené sklerózy mozkomíšní. Kromě protizánětlivého působení, dlouhodobé účinnosti a výborného bezpečnostního profilu vykazuje i pozitivní efekt na parametry, jako jsou mozková atrofie a remyelinizace.

Úvod

 Mozková atrofie a její vývoj v průběhu roztroušené sklerózy mozkomíšní je dnes obzvlášť sledovaným parametrem, neboť společně s celkovým objemem T2 vážených lézí v obraze magnetické rezonance je nejspolehlivějším prediktorem dalšího průběhu onemocnění. Patologický substrát mozkové atrofie zahrnuje difuzní demyelinizaci a axonální ztráty, které jsou v zobrazení magnetickou rezonancí přítomny jak v T2 vážených obrazech, tak v normální bílé hmotě CNS [1]. Interferon beta a glatiramer acetát (GA) jsou u atakovitého průběhu roztroušené sklerózy účinnými léky první volby, redukují četnost relapsů a omezují progresi disability. S narůstajícím poznáním významu mozkové atrofie vzhledem k progresi onemocnění se dostává do popředí otázka, do jaké míry ovlivňují uvedené léky první volby mozkovou atrofii. V minulosti bylo provedeno několik studií, které přinesly ohledně vlivu interferonu beta a GA na mozkovou atrofii nejednoznačné výsledky [2, 3]. Uvedené diskrepance lze částečně vysvětlit heterogenitou populace, odlišným designem jednotlivých klinických sledování a parametrů magnetické rezonance. Krátkodobé studie sledující mozkovou atrofii jsou navíc ovlivněny skutečností, že mozkový objem, respektive atrofie, závisí na kolísajícím obsahu vody a reaktivní glióze (zvýšené množení gliových buněk v reakci na poškození mozku), což vede ke stavu označovanému jako pseudoatrofie, která však nepředstavuje vlastní buněčnou ztrátu a bývá často přítomna v iniciálních fázích léčby léky první volby.


Nové poznatky o ovlivnění mozkové atrofie léčbou

Graf 1 Účinek jednotlivých léků na objem mozku v 5letém sledování. Všechny léčené skupiny vykazovaly signifikantně menší úbytek mozkové tkáně ve srovnání s neléčenou skupinou; podle [4] – Khan, et al., 2011. V současnosti máme k dispozici výsledky dlouhodobého pětiletého sledování mozkové atrofie při léčbě interferony beta a GA [4]. Do sledování byli zahrnuti pacienti s relabující formou roztroušené sklerózy s dobou trvání onemocnění méně než 5 let a stupněm postižení vyjádřeným EDSS škálou ? 3. Byli porovnány 4 skupiny pacientů: první skupinu tvořili pacienti léčení GA (n = 121) s denní dávkou 20 mg podávanou subkutánně, druhou skupinu tvořili pacienti (n = 101) léčení interferonem beta-1b podávaným obden podkožně v dávce 250 µg, do třetí skupiny byli zařazeni pacienti (n = 53) léčení nízkou dávkou interferonu beta-1a podávanou jedenkrát týdně intramuskulárně. Kontrolní skupinu tvořilo 34 pacientů (n = 34), kteří žádnou léčbu nedostávali. Výsledky získané srovnáním úbytku mozkové tkáně v 5letém sledování v jednotlivých skupinách byly následující: ve skupině léčené GA byl úbytek tkáně 2,27 %, ve skupině s nízkodávkovaným interferonem beta-1a byl tkáňový úbytek 2,62 %, ve skupině s vysokodávkovaným interferonem beta-1b byl úbytek 3,21 %, v neléčené skupině dosahoval úbytek 4,75 % (graf 1). Frekvence atak nebyla v uvedené retrospektivní studii sledována, rovněž tak změna v průměrné hodnotě EDSS nebyla v jednotlivých léčebných ramenech zaznamenána.


Nové poznatky v kontextu výsledků předchozích studií

 Výše uvedená data poskytují nové informace k hodnocení účinnosti léků první linie v ovlivnění mozkové atrofie u roztroušené sklerózy. Krátkodobé studie, i když mají adekvátní design, neposkytují validní údaje o mozkové atrofii, zvláště s ohledem na známou skutečnost výskytu tzv. pseudoatrofie v prvním roce léčby interferony beta. Pseudoatrofie se objevila v prvním roce imunomodulační léčby (u pacientů dříve neléčených), a to v obdobném stupni jako atrofie ve skupině neléčené. Tyto výsledky krátkodobých sledování vedou k nekonkluzivním závěrům ohledně ovlivnění mozkové atrofie léčbou [5]. Dalším důležitým poznatkem je fakt, že mozková atrofie zahrnující bílou a šedou hmotu mozkovou je dynamickým procesem, a to i v časných fázích onemocnění včetně jen lehce postižených pacientů. Je tím potvrzena skutečnost, že dosavadní imunomodulační léčba je jen částečně účinná. Současně je však prokázáno, že léčba významně snižuje stupeň atrofie ve srovnání s vývojem atrofie u pacientů bez léčby. S tím souvisí i poznatek, že přestože pacienti mohou být klinicky stabilní s nepřítomností klinické aktivity nemoci i aktivity hodnocené pomocí zobrazovacích metod a bývá zvažováno i případné vysazení léčby pro inaktivitu choroby, vzhledem k potvrzené kontinuálně probíhající mozkové atrofii není tento postup vhodný [6]. Z uvedeného dlouhodobého sledování vyplývá, že GA se v 5letém sledování ukázal být nejúčinnějším lékem v redukci mozkové atrofie, následován nízkodávkovaným a vysokodávkovaným interferonem beta [4]. Tento účinek je přisuzován jedinečnému a komplexnímu mechanismu účinku GA [7].


Význam magnetizačního transferu v hodnocení remyelinizace při léčbě glatiramer acetátem

 Ve dvou rozsáhlých komparativních prospektivních studiích byly však zaznamenány i kontroverzní výsledky. Ve srovnávací studii mezi GA a vysokodávkovaným interferonem beta-1a 132 µg a 378 µg týdně podávaným subkutánně došlo k signifikantně výraznější atrofii ve skupině léčené interferonem beta-1a ve srovnání se skupinou léčenou GA (p = 0,018) [8]. Ve studii BEYOND byl porovnáván léčebný účinek (včetně vlivu na mozkovou atrofii) mezi interferonem beta-1b podávaným v dávkách 250 µ g a 500 µg a GA. Primárním cílem bylo zhodnocení rizika relapsu v prvních dvou letech sledování a v tomto parametru obdobně jako v parametru mozkové atrofie nebyl pozorován rozdíl ve všech třech ramenech studie. Pouze v prvním roce sledování byl vývoj mozkové atrofie vyšší ve skupině s interferonem beta-1b, což bylo přinejmenším zčásti přisuzováno přítomnosti pseudoatrofie [9]. Uvedené diskrepance poukazují na nutnost dlouhodobého prospektivního sledování s ohledem na průkaz léčebného vlivu na mozkovou atrofii.

Kromě konvenčních metod magnetické rezonance používaných ke sledování průběhu onemocnění a vlivu medikace jsou vyvíjeny a používány další, tzv. nekonvenční metody magnetické rezonance, např. magnetizační transfer, které lépe hodnotí změny v plakách a v normálně vypadající bílé hmotě CNS s ohledem na demyelinizaci a remyelinizaci v mozkové tkáni. V normální bílé hmotě mozkové je parametr magnetisation transfer ratio (MTR) vysoký, protože protony jsou vázané v normálním myelinu, na rozdíl od demyelinizované tkáně vykazující redukovanou výměnu protonů a pokles MTR [10]. Úprava parametrů MTR je využívána v klinických studiích k ověření účinnosti léků nikoliv pouze v zánětlivé složce, ale zejména v neuroprotektivní složce jako průkaz remyelinizace. Ve studii s GA zaměřené na neuroregenerační složku především ovlivněním remyelinizace bylo MTR využito v hodnocení změny u lézí charakterizovaných jako akutní a chronické black holes (ABH a CBH) [11]. Předpokládá se, že hypointenzní T1 vážené BH a zejména CBH jsou korelátem axonální ztráty a demyelinizace. Rovněž histopatologická korelace prokázala, že hypointenzní ložiska jsou korelátem demyelinizované tkáně, zatímco izointenzní nebo slabě hypointenzní ložiska korelují s proběhlou remyelinizací [12]. Do uvedené klinické studie bylo zahrnuto 40 pacientů léčených GA po dobu 12 měsíců a byl zhodnocen vývoj demyelinizačních lézí za použití parametru MTR. U celkem 115 kontrastem enhancujících lézí byly změny v průběhu 12 měsíců následující (uvedená charakteristika označuje počet jednotlivých lézí na počátku sledování a změnu po 12 měsících léčby GA): 64 lézí bylo izointenzních a zůstaly izointenzními; 6 lézí se stalo z izointenzních hypointenzními; 33 lézí z hypointenzních izointenzními a 12 hypointenzních lézí zůstalo hypointenzními. Všechny neenhancující T1 vážené léze měly po 12 měsících léčby signifikantně zvýšený MTR (p = 0,02). Nejvýraznější změna MTR byla pozorována ve skupině změn označených jako změna z hypointenzního ložiska na izointenzní. Léčba GA signifikantně zlepšovala MTR, čímž prokázala potenciál v remyelinizaci.

Výsledky při použití magnetizačního transferu v předchozích studiích

 Do současnosti existovalo pouze několik longitudinálních studií, které využívaly MTR ke zhodnocení progrese onemocnění a vlivu léčby interferonem beta a GA. Výsledky byly nejednoznačné. Ve studii hodnotící interferon beta-1b u sekundárně chronického průběhu roztroušené sklerózy ve srovnání s placebem nebyl prokázán signifikantní léčebný efekt a v obou ramenech byl prokázán pokles průměrných hodnot MTR za 36 měsíců sledování [13]. Obdobně v menší studii s remitentně relabující formou roztroušené sklerózy nebylo prokázáno zlepšení v parametru MTR při léčbě interferonem beta-1b [14]. V další studii, kde byly k léčbě interferonem beta-1b přidány intravenózně kortikoidy [15], došlo k úpravě hodnot MTR obdobně jako ve studii s interferonem beta-1a [16]. Studie s léčbou intravenózními imunoglobuliny neprokázala statisticky signifikantní efekt na MTR parametry u pacientů se sekundárně chronicko-progresivním průběhem roztroušené sklerózy [17]. V kontextu uvedených výsledků lze využít MTR v hodnocení změn hypointenzních ABH a CBH, jak bylo prokázáno ve studii s léčebným účinkem GA, a je možné využít jeho potenciál ke zhodnocení neuroprotektivního efektu v klinických studiích.


Závěr

 Uvedené nové poznatky získané z klinických studií, které se týkají účinnosti GA na mozkovou atrofii a remyelinizaci u pacientů s roztroušenou sklerózou, potvrzují klinickou účinnost v těchto dosud netestovaných rezonančně klinických parametrech. Vzhledem k tomu, že mozková atrofie dobře koreluje se stupněm klinického neurologického postižení, tzv. disability, omezení progrese atrofie je v korelaci s klinickým omezením progrese onemocnění. V případě prokázané remyelinizace metodou magnetizačního transferu je předpoklad pro případné zlepšení v klinickém obraze onemocnění.

Seznam použité literatury

  • [1] van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ, et al. Axonal loss in multiple sclerosis lesions: magnetic resonance imaging insights into substrates of disability. Ann Neurol 1999; 46: 474–454.
  • [2] Rovaris M, Comi G, Rocca MA, et al. Short-term brain volume change in relapsing-remitting multiple sclerosis: effect of glatiramer acetate and implications. Brain 2001; 124: 1803–1812.
  • [3] Gasperini C, Paolillo A, Giugni E, et al. MRI brain volume changes in relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with interferon beta- -1a. Mult Scler 2002; 8:119–123.
  • [4] Khan O, Bao F, Shah M, et al. Effect of disease- -modifying therapies on brain volume in relapsing- -remitting multiple sclerosis: Results of a five year brain MRI study. J Neurol Sci 2011: doi:10.1016/j. jns.2011.08.034
  • [5] Sormani MP, Rovaris M, Valsasina P, et al. Measurement error of two different techniques for brain atrophy assesment in multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: 1432–1434.
  • [6] Tappenden P, McCabe C, Chilcott J, et al. Cost- -effectiveness of disease modifying therapies in the management of multiple sclerosis for the Medicare population. Value Health 2009;12: 657–665.
  • [7] Racke MK, Lovett-Racke AE. Glatiramer acetate treatment in multiple sclerosis: an immunological perspective. J Immunol 2011; 186: 1887–1890.
  • [8] Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta–1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease (REGARD Study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008; 7: 903–914.
  • [9] O´Connor PW, Filippi M, Arnason B, et al. 250 and 500 µg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8: 889–897.
  • [10] Tjoa CW, Benedikt RH, Dwyer MG, et al. Regional specificity of magnetisation transfer imaging in multiple sclerosis. J Neuroimaging 2008; 18: 130–136.
  • [11] Zivadinov R, Hussein S, Bergsland S, et al. Magnetisation transfer imaging of acute black holes in patients on glatiramer acetate. Frontiers in Bioscience 2012; E4: 1496–1504.
  • [12] Barkhof F, Bruck W, De Groot CJ, et al. Remyelinated lesions in multiple sclerosis: magnetic resonance image appearance. Arch Neurol 2003; 60: 1073–1081.
  • [13] Inglese M, van Waesberghe JH, Rovaris M, et al. The effect of interferon beta-1b on quantities derived from MT MRI in secondary progressive MS. Neurology 2003; 60: 853–860.
  • [14] Richert ND, Ostuni JL, Bash CN, et al. Serial whole- brain magnetization transfer imaging in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in baseline and during treatment with interferon beta-1b. Am J Neuroradiol 1998; 19: 1705–1713.
  • [15] Richert ND, Ostuni JL, Bash CN, et al. Interferon beta-1b and intravenous methylprednisolone promote lesion recovery in multiple sclerosis. Mult Scler 2001; 7: 49–58.
  • [16] Kita M, Goodkin GE, Bacchetti P, et al. Magnetization transfer ratio in new MS lesions before and during therapy with interferon beta-1a. Neurology 2000; 54: 1741–1745.
  • [17] Filippi M, Rocca MA, Pagani E, et al. European study on intravenous immunoglobulin in multiple sclerosis: results of magnetization transfer magnetic resonance imaging analysis 2004; 61: 1409–1412.

Sdílejte článek

Doporučené