Pokroky imunoonkologie v léčbě maligního melanomu

Souhrn:
Současná léčba onkologických onemocnění je stále složitější. Vedle chemoterapie a cílené léčby se častěji hovoří také o imunoterapii. Právě imunoterapie tzv. checkpoint inhibitory nyní prožívá boom v léčbě maligních onemocnění, a byla tedy i jedním z klíčových témat XLI. ročníku Brněnských onkologických dnů ve dnech 26.–28. dubna 2017. Jednou z mnoha indikací, kde je přínos imunoterapie již zřejmý, je i maligní melanom.

V rámci imunoonkologické léčby dochází k aktivaci imunitního systému pacienta tak, aby byl schopen rozpoznat a zničit nádorovou buňku. Jde zejména o ovlivnění receptorů na povrchu T lymfocytů, ale i B lymfocytů, jejichž úkolem je za fyziologických podmínek tlumit probíhající imunitní reakce a chránit před vznikem autoimunity. Inhibiční působení těchto receptorů však může podporovat vznik nádorové tolerance. Jejich zablokování monoklonálními protilátkami obnovuje imunitní funkce, umožnuje proliferaci T lymfocytů a spuštění protinádorové imunitní reakce. Tato terapie zvyšuje počty léčebných odpovědí, prodlužuje dobu do progrese a celkové přežití pacientů s různými onkologickými diagnózami.

Jako první tzv. checkpoint inhibitor byl v roce 2011 schválen ipilimumab (plně humánní IgG₁ monoklonální protilátka proti receptoru CTLA 4), který statisticky významně prokázal schopnost prodloužit celkové přežití u pacientů s metastazujícím melanomem jak v první, tak ve druhé linii léčby. Neméně významný přínos již prokázaly i později objevené anti PD 1 (programmed death 1) protilátky nivolumab a pembrolizumab.

Receptor CTLA 4 se nachází na povrchu T lymfocytů a je klíčovým negativním regulátorem adaptivní imunitní odpovědi. Jeho zablokování vede k odblokování imunitní protinádorové odpovědi, k delší a silnější aktivaci T lymfocytů a ideálně k napadení a destrukci nádorové tkáně cytotoxickými T lymfocyty. V monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií dokázal prodloužit přežití ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III, a to jak u předléčených, tak u nepředléčených pa­cientů s pokročilým melanomem. Protilátky anti PD 1 vykazují výrazný protinádorový účinek u pacientů s pokročilými solidními nádory, včetně nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledviny i již zmíněného maligního melanomu.

Účinnost potvrzuje řada studií

Základními kameny dnešní imunoterapie tedy jsou dva významné kontrolní body imunity – CTLA 4 a PD 1. Ipilimumab – anti CTLA 4 monoklonální protilátka ‒ působí v primární fázi, zatímco nivolumab – ­anti PD 1 protilátka ‒ působí v nádorovém mikroprostředí. Oba mají v podstatě stejný mechanismus účinku a oba vyvolávají dlouhodobé odpovědi u nemocných s metastazujícím melanomem.

První přípravek ze skupiny imunoterapeutik byl určen pro nemocné s karcinomem prostaty již před sedmi lety. V roce 2011 následoval pro léčbu pokročilého maligního melanomu ipilimumab a v téže době byl zařazen první pacient do studie ověřující účinnost inhibitoru PD 1. V rekordním čase tří let byl pak pembrolizumab (Keytruda) zaregistrován Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) v indikaci neresekovatelného pokročilého maligního melanomu u pacientů, u nichž selhala terapie první linie. Ten se stal i terapeutikem v první linii léčby karcinomu plic, kde imunoterapeutická léčba pembrolizumabem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic znamenala velké překvapení.

Účinnost imunoterapie inhibitorem PD 1 (pembrolizumabem) v léčbě melanomu potvrzují studie KEYNOTE 006 (klinická studie u 834 pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem) a KEYNOTE 002 (u 540 pacientů s melanomem, kteří již byli léčeni ipilimumabem). V obou případech se prokázalo, že pacienti léčení pembrolizumabem dosáhli lepších výsledků z hlediska celkového přežití i přežití bez progrese nemoci. Důležitý je i nižší výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. Nekontrolovaná otevřená studie KEYNOTE 001 pak hodnotila bezpečnost a účinnost různých dávek pembrolizumabu u pacientů s pokročilým melanomem. Do studie bylo zařazeno 276 nemocných, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, a těch, kteří léčbu ipilimumabem podstoupili (a byla u nich prokázána pozitivní mutace BRAF V600, byli léčeni inhibitory BRAF nebo MEK). Nemocní byli náhodně přiřazeni do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg nebo 10 mg/kg v obou případech podávané každé tři týdny. Léčba probíhala do progrese nemoci nebo do nepřijatelné toxicity. Ukázalo se, že u pacientů již léčených ipilimumabem i u těch dosud neléčených, kteří dostávali 10 mg/kg pembrolizumabu každé tři týdny, byly podobné výsledky jako u těch, kteří každé tři týdny dostávali dávku 2 mg/kg.

Role protilátek v moderní terapii

Zejména na rozdílnosti mezi protilátkami anti CTLA 4 a anti PD 1 se ve své přednášce, která zazněla v rámci Edukačních seminářů imunologie, zaměřila primářka MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Vzhledem k tomu, že výsledky klinických studií jsou známy již delší dobu, orientovala se na aktuální výsledky z klinické praxe.

Zatímco anti CTLA 4 působí spíše cen­trálně na úrovni lymfatických uzlin, projevují se účinky anti PD 1 protilátek v mikroprostředí nádoru, což je zřejmě příčinou toho, proč se látky částečně liší svými klinickými účinky. Rozdíly v působení obou protilátek shrnula primářka Krajsová do následujících kategorií:

• masivní infiltrací nádoru aktivovanými T lymfocyty,
• zvýšením aktivity zánětu v mikroprostředí nádoru, který tímto také zničí metastázy,
• rychle rostoucím nádorem v době mezi zahájením léčby a jejím biologickým účinkem – tento případ by se měl označovat spíše jako přechodná progrese.

Vznik nových ohnisek ještě nemusí nutně znamenat selhání léčby, důležitá je celková masa nádoru, ne rozměr jednotlivých ložisek nebo vznik nových. Vědět o pseudoprogresi a přechodné progresi je velmi důležité, protože pokud ji lékař nezná, může předčasně, a tedy nesprávně ukončit léčbu,“ zdůraznila primářka Krajsová.

3. Anti CTLA 4 protilátky mají nezanedbatelnou toxicitu, naproti tomu toxicita anti PD 1 je výrazně nižší, nicméně její spektrum je velmi podobné.

Reakce na infuzi jsou velmi vzácné u obou těchto léčebných metod. Nejčastější u obou je kožní toxicita, avšak za nejzávažnější reakci lze považovat gastrointestinální toxicitu v podobě průjmů a kolitid. Popsány byly i hepatitida či endokrinní toxicita. Pro každou z toxicit jsou stanovena léčebná schémata, jimiž je třeba se řídit. „Je nutno zdůraznit, že pro léčbu nežádoucích účinků je nejdůležitější včasné a okamžité zahájení léčby podáváním kortikoidů, které se nesmějí poddávkovat. Důležité je rovněž tuto léčbu neukončit příliš brzy. Musí být podávána až do vymizení nežádoucích účinků, nebo pokud se nevrátí alespoň ke stupni 1, a poté musí být její užívání pomalu ukončováno ještě minimálně tři až čtyři týdny. Jedině tak lze dosáhnout toho, aby se nežádoucí reakce neopakovaly,“ popisuje MUDr. Krajsová.

4. Anti CTLA 4 protilátky se podávají devět týdnů – čtyři dávky v třítýdenních intervalech; anti PD 1 protilátky se podávají každé dva týdny (nivolumab) nebo každé tři týdny (pembrolizumab) do progrese onemocnění nebo do výskytu projevů nežádoucí toxicity.

5. Dlouhá doba trvání léčebné odpovědi platí pro obě látky.

6. U anti CTLA 4 bylo prokázáno, že jednoznačně prodlužuje dobu do progrese onemocnění i celkové přežití oproti chemoterapii. U anti PD 1 dochází ta­ké k prodloužení doby do progrese a celkového přežití, avšak nejen oproti chemoterapii, ale rovněž oproti ipilimumabu.

Budoucnost léčby melanomu

Ačkoliv moderní imunoterapie představuje průlomovou léčbu u některých malignit, je jen dalším krokem v terapii a není všemocná. Diseminované onemocnění zůstává stále inkurabilní. Přesto se významná role imunoterapie již prokázala v paliaci, ale i v neoadjuvanci či adjuvanci a její budoucnost zřejmě spočívá především v kombinovaných postupech. Ukázalo se, že duální blokáda kontrolních bodů imunity významně zvyšuje účinnost imunoterapie, což se projevuje četností léčebných odpovědí a počtem dlouhodobě přežívajících pacientů. Jedinou nevýhodou je vyšší toxicita kombinované léčby protilátkami anti CTLA 4 a anti PD 1. Na druhou stranu je však zřejmé, že anti PD 1 protilátky jsou kvůli své nízké toxicitě ideálním lékem pro kombinovanou terapii. Celosvětovým problémem je pak především cena této terapie, a proto se dnešní výzkum koncentruje na možné prediktory léčby.

Z klinicky ověřených možností imuno­terapie melanomu by bylo možné v sou­časné době použít léčbu kombinací protilátek anti CTLA 4 a anti PD 1, ta však dosud nemá úhradu zdravotních pojišťoven. Ostatní kombinace se zkoušejí v rámci klinických studií. „Zvažujeme li monoterapii anti PD 1 protilátkami, je jasné, že ve všech parametrech účinnosti je lepší než chemoterapie a anti CTLA 4 protilátky, a navíc vykazuje nižší toxicitu. Takže v první linii léčby u BRAF negativního melanomu jsou primárně indikovány anti PD 1 protilátky (v současné době nivolumab s úhradou zdravotních pojišťoven). Tuto terapii je vhodné zvažovat i v případech BRAF pozitivních melanomů, pokud není možnost kombinované terapie inhibitory BRAF a MEK,“ uvádí primářka Krajsová.

Vzhledem k dlouhodobému přežívání pacientů léčených imunoterapií se objevují otázky, zda některé nemocné nelze v případě metastazujícího nádoru kompletně vyléčit, tedy zda se nejedná o kurativní léčbu. Abychom však mohli hovořit o kurativní léčbě metastazujícího melanomu, potřebujeme podle MUDr. Krajsové lépe porozumět mikroprostředí nádoru, odhalit prediktivní biomarkery léčebné odpovědi a objevit nejúčinnější a současně nejméně toxické sekvence léčebných postupů, na čemž se v řadě klinických studií pracuje. Důležité je také nalézt účinnou a minimálně toxickou adjuvantní imunoterapii.

Redakčně zpracovala Mgr. Zdenka Kolářová