Postavení venlafaxinu v léčbě depresivních a úzkostných poruch
Do popředí zájmu se dostávají tzv. duální antidepresiva typu SNRI (specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu). Nejdéle je k dispozici venlafaxin, o kterém byla publikována řada přehledů i v české odborné literatuře. V této práci jsou shrnuta novější srovnání venlafaxinu s ostatními antidepresivy, která upřesňují jeho postavení. Ukazuje se, že antidepresiva ovlivňující dostupnost více než jednoho ze základních neurotransmiterů mají razantnější účinek. Venlafaxin je dnes v ČR dostupný ve formě s prodlouženým uvolňováním, která je lépe snášena. Perspektivní je zavedení desvenlafaxinu, aktivního metabolitu venlafaxinu, do klinické praxe. K jeho hlavním výhodám patří, že není metabolizován enzymatickým systémem CYP2D6 a tento systém – na rozdíl od venlafaxinu – neinhibuje. V praxi to může znamenat menší riziko lékových interakcí.
Dnes máme k dispozici kolem čtyř desítek antidepresiv (AD), která zařazujeme do několika skupin. Nejčastěji předepisovanými AD jsou specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). K jejich rozšíření nepochybně přispěl nástup generických preparátů a uvolnění preskripce pro lékaře prvního kontaku a další odborníky – nepsychiatry. Léčba SSRI je dobře snášena (minimální anticholinergní a kardiovaskulární vedlejší účinky), je relativně bezpečná a vyznačuje se jednoduchým dávkováním. Ukazuje se, že pro většinu nemocných představuje jedna tableta denně účinnou dávku. Na základě randomizovaných, kontrolovaných studií s fixním dávkováním byl pozorován oploštělý průběh křivky vyjadřující vztah mezi dávkou a odpovědí při léčbě akutní deprese. Tento fenomén je možno považovat za charakteristický pro SSRI [1]. Další skupinu AD pronikající do popředí zájmu představují tzv. duální AD. Svojí účinností se blíží klasickým tricyklickým AD a snášenlivostí a bezpečností jsou blízká SSRI.
Venlafaxin, první ze skupiny duálních AD typu specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), je na našem trhu nejdéle. V české odborné literatuře mu byla věnována velká pozornost. Sdělení publikované v roce 2005 shrnulo velmi přehledným způsobem všechny dostupné informace o tomto léku [2], další sdělení se zabývalo postavením venlafaxinu v ambulantní praxi [3]. Venlafaxin byl také opakovaně zmiňován v přehledných pracích, které byly věnovány duálním AD [4, 5]. V současné době je jednoznačně preferován venlafaxin ve formě s prodlouženým uvolňováním (ER, XR, SR) a rozšiřuje se řada jeho generických preparátů. Ze skupiny SNRI je u nás k dispozici pro léčbu depresivní poruchy také milnacipran a duloxetin. Duloxetin je indikován rovněž k léčbě diabetické periferní neuropatie.
Nové poznatky o účinnosti a snášenlivosti venlafaxinu u pacientů s depresivní poruchou
V roce 2006 bylo provedeno nepřímé srovnání pomocí metaregresní analýzy všech publikovaných dvojitě slepých studií, které hodnotily efekt léčby fluoxetinem (22 studií), venlafaxinem (8 studií) a duloxetinem (9 studií) oproti placebu u nemocných s velkou depresí [6]. Venlafaxin byl signifikantně účinnější než duloxetin s výjimkou hodnocení tzv. drop-out pacientů. Fluoxetin se významně nelišil v účinnosti a snášenlivosti od duloxetinu.
Podobný trend ve prospěch venlafaxinu byl již pozorován [7] v dříve publikovaném srovnání randomizovaných studií s venlafaxinem a duloxetinem kontrolovaných placebem. Výskyt remisí a opovědí na léčbu byl vyšší při podávání venlafaxinu o 17,8 % a 24,4 % (vs. placebo), při podávání duloxetinu o 14,2 % a 18,6 %. Numerický rozdíl mezi větvemi (venlafaxin vs. duloxetin) ve prospěch venlafaxinu však nebyl statisticky signifikantní. Přímé srovnání venlafaxinu a duloxetinu provedeno nebylo.
Nedávno byla publikována metaanalýza randomizovaných klinických studií, které srovnávaly nejméně dvě látky ze skupiny tricyklických antidepresiv (TCA), SSRI a SNRI s následnou minimálně 6týdenní léčbou depresivní poruchy [8]. Autoři vyhledali relevantní studie ze známých databází (MEDLINE, EMBASE, IPA Cochrane International Library) za období 1980–2005. Bylo hodnoceno dosažení remise a výskyt pacientů, kteří museli léčbu přerušit pro nežádoucí účinky nebo nedostatečnou účinnost.
Zástupcem skupiny SNRI byl venlafaxin, milnacipran i duloxetin, ve skupině SSRI se jednalo o citalopram, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a v rámci TCA byl zastoupen amitriptylin, klomipramin a imipramin. Remise byla definována pomocí redukce celkového skóre běžně používaných škál (HAMD ≤ 7 nebo MADRS ≤ 12). Celkem bylo analyzováno 15 studií s 30 větvemi, které zahrnuly 2458 osob. Nejčastěji bylo dosaženo remise při léčbě SNRI (49 %), následovala skupina TCA (44,1 %) a SSRI (37,7 %). Antidepresiva typu SNRI byla v tomto aspektu signifikantně účinnější než TCA (p < 0,05), TCA byla účinnější než SSRI a SNRI prokazovala vyšší účinnost než SSRI (p < 0,001). Při rozdělení na hospitalizované (n = 582) a ambulantní nemocné (n = 1613) bylo při léčbě SNRI dosaženo nejvyššího procenta remisí (52 % u 144 hospitalizovaných a 49,3 % u 550 ambulantních nemocných). Skupina SNRI také vykazovala nejnižší procento pacientů, kteří museli přerušit léčbu (26,1 %), následovala skupina SSRI (28,4 %) a TCA (35,7 %). Autoři upozorňují, že ve studiích s venlafaxinem byla zastoupena pouze léková forma s prodlouženým uvolňováním.
Uvedená srovnání potvrzují, že AD s duálním mechanismem účinku jsou účinnější než SSRI u závažnějších depresí a jsou ve svém efektu razantnější – jejich podávání vede častěji k remisi, která je dnes hlavním cílem léčby.
Srovnání venlafaxinu s ostatními antidepresivy (dvojitě slepé studie)
Venlafaxin versus sertralin
Shelton [9] v 8týdenní dvojitě slepé studii srovnával venlafaxin XR (225 mg denně) a sertralin (150 mg denně) v léčbě velké deprese. Primárním výstupem bylo hodnocení kvality života, sekundárním výstupem pak redukce celkového skóre 17položkové škály HAMD. Účinnost byla srovnatelná v obou parametrech. Rozdíl mezi oběma AD nebyl pozorován ani v další podobné studii, i když sertralin byl spojen s menší zátěží při ukončení této léčby a s nižším rizikem vzestupu krevního tlaku [10].
V této souvislosti je zajímavé, že jak laboratorní, tak klinické studie ukazují, že sertralin může klinicky významně blokovat zpětné vychytávání dopaminu, zvláště ve vyšších dávkách, a tím se blížit efektu duálních AD.
Venlafaxin versus escitalopram
Venlafaxin XR byl také stejně účinný jako escitalopram, zástupce alosterického SSRI, který má díky svému mechanismu účinku razantnější efekt než citalopram [11].
Venlafaxin versus mirtazapin
Venlafaxin byl srovnán s mirtazapinem v léčbě hospitalizovaných nemocných se závažnou depresivní epizodou s melancholickými rysy. Obě látky byly úspěšnéa pacienti je dobře snášeli. Rozdíly v některých parametrech ve prospěch mirtazapinu nebyly statisticky signifikantní [12].
I tato srovnání do určité míry podporují zjednodušenou představu, že obecně AD působící více mechanismy mohou být účinnější než AD zvyšující dostupnost převážně jednoho neurotransmiteru jedním mechanismem.
Venlafaxin u depresivních nemocných, kteří nereagují na první nebo druhou volbu léčby
Pokud nemocný nereaguje dostatečně na první AD (nejčastěji ze skupiny SSRI), nabízí se několik možností – zvýšení dávek, augmentace, záměna nebo kombinace AD. Strategie zvýšení dávky může být relevantní právě pro venlafaxin. V 8týdenní studii u nemocných, kteří nereagovali na SSRI nebo je netolerovali, byly srovnávány vysoké a standardní dávky venlafaxinu ER. Podávání vysokých dávek (300–375 mg pro die) vedlo k rychlejší odpovědi na léčbu, ale léčivo bylo hůře tolerováno, než pokud bylo podáváno ve standardních dávkách (průměrná denní dávka 148 mg) [13].
Častou léčebnou strategií je záměna podávaného AD za AD se širším spektrem účinku. Změna AD na SNRI je úspěšná u 30–60 % léčených [14]. V této indikaci nám bohužel chybějí kontrolované studie. V často citované studii STAR-D bylo zjištěno, že po neúspěchu SSRI při otevřené randomizované aplikaci bupropionu SR, sertralinu nebo venlafaxinu XR přibližně jeden ze čtyř léčených dosáhl remise. Mezi jednotlivými AD nebyl zjištěn podstatný rozdíl [15].
V klinické praxi často používáme kombinaci AD. Hannan [16] popsal výsledek léčby kombinací mirtazapinu a venlafaxinu u 32 farmakorezistentních depresivních nemocných. Teoreticky by tato kombinace měla vést k významnému zvýšení serotonergní a noradrenergní aktivity kombinací dvou mechanismů, tj. inhibice zpětného vychytávání a blokádou a2-adrenergních receptorů. Dobrá odpověď na léčbu byla pozorována u 50 % léčených po 8 týdnech a po 6 měsících léčby se stav 75 % pacientů léčených kombinací významně zlepšil. Z vedlejších účinků byla nejčastěji udávána sedace (19 %) a přírůstek hmotnosti (19 %), pro tyto vedlejší účinky ukončilo medikaci 5 léčených.
Nové poznatky o účinnosti a snášenlivosti venlafaxinu indikovaného v léčbě úzkostných poruch
Analogicky jako v případě SSRI hledají i duální AD další indikace. Nejlogičtější se jeví rozšíření indikací na úzkostné poruchy. U generalizované úzkostné poruchy a sociální úzkosti byl efekt venlafaxinu prokázán v kontrolovaných studiích, jak již bylo uvedeno v přehledových sděleních v naší literatuře [2–5].
U obsedantně-kompulzivní poruchy byly pomocí databáze MEDLINE identifikovány klinické studie s venlafaxinem a klomipraminem publikované v letech 1996–2004. Většina studií byla provedena s aktivním komparátorem ze skupiny SSRI. Dvojitě slepé studie s velafaxinem kontrolované placebem téměř chyběly (pouze tři dvojitě slepé studie s venlafaxinem v této indikaci, z toho dvě s aktivním komparátorem, jedna s placebem). Otevřené studie přímo srovnávající venlafaxin s klomipraminen zjistily stejnou účinnost obou látek, ale lepší snášenlivost venlafaxinu. Autoři považují v současné době za vhodnou indikaci duálně působících látek u obsedantně-kompulzivní poruchy farmakorezistenci a komorbiditu s ADHD* a s úzkostí nebo s depresí [17].
Duální AD jsou stále více užívána v nepsychiatrických indikacích, hlavně u bolestivých syndromů různé etiologie. Venlafaxin byl úspěšně zkoušen u diabetické neuropatie, kde kromě analgetického efektu může být výhodné, že neovlivňuje výrazněji glukózovou homeostázu.
V poslední době se hodně hovoří o biologických markerech deprese a neurodegenerativní hypotéze deprese. V této souvislosti je zajímavá studie Aydemira a spoluautorů [18], dle které úspěšná terapie venlafaxinem vedla k úpravě nízkých hladin BDNF (brain derived neurotrophic factor), jednoho z významných neurotrofních faktorů. Biologická báze deprese je předmětem intenzivního výzkumu. Vedle monoaminů, které hrají významnou roli, se řada studií zabývá přenosem signálu uvnitř buňky.
Perspektiva
Ve fázi III klinického zkoušení je aktivní metabolit venlafaxinu, desvenlafaxin (desmethylvenlafaxin). Venlafaxin je primárně metabolizován vysoce polymorfním izoenzymem CYP2D6 na farmakologicky aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin a v menší míře izoenzymem CYP3A4 na N-desmethylvenlafaxin. Ve dvojitě slepé studii kontrolované placebem, do níž byli zařazeni ambulantní pacienti, byla prokázána účinnost a bezpečnost desvenlafaxinu ER v léčbě velké deprese. Desvenlafaxin, stejně jako jeho mateřská látka, selektivně inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu a má velmi malou afinitu k muskarinovým, histaminovým a adrenergním receptorům. Není metabolizován cytochromem P-450 a minimálně tento enzymatický systém inhibuje; je metabolizován na glukuronid a je vylučován v této formě nebo jako nezměněný desvenlafaxin. Lze tedy očekávat, že jeho podávání bude spojeno s nižším rizikem lékových interakcí, což je výhodné u depresivních nemocných s četnými komorbiditami a s polyfarmacií [19]. Tento předpoklad podporují výsledky studie, která zjistila, že ve skupině nemocných léčených venlafaxinem měli pomalí metabolizátoři ve srovnání s rychlými metabolizátory více vedlejších účinků. Rozdíly v léčebném efektu nebyly signifikantní [20].
Závěry
V podstatě všechna užívaná AD zvyšují dostupnost monoaminů v CNS. Do té doby, než dostaneme do rukou AD vyvinutá na bázi nonaminergních mechanismů, bychom se měli snažit maximálně využít možností, které nám nabízejí dostupná AD (různé galenické formy, aktivní metabolity s výhodnějšími farmakokinetickými vlastnostmi, alosterické formy). Perspektivní je zkoumání intracelulárních a molekulárních pochodů, které hrají roli v antidepresivním účinku.
Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MSM0021622404.
* ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) – hyperaktivita s poruchou pozornosti.
Seznam použité literatury
- [1] Berney P. Dose-response relationship of recent antidepressants in the short-term treatment of depression. Dialogue Clin Neurosci 2006; 1: 249–262.
- [2] Raboch J. Venlafaxinum. Remedia 2005; 15: 23–31.
- [3] Janů L. Venlafaxin s prodlouženým uvolňováním v ambulantní praxi. Psychiatr pro Praxi 2006; 1: 39–42.
- [4] Češková E. Duálně působící antidepresiva. Čes a slov Psychiatrie 2005; 101: 207–212.
- [5] Češková E. Duálně působící antidepresiva. Remedia 2006; 16: 37–40.
- [6] Eckert L, LancĢon CH. Duloxetine compared with fluoxetine and venlafaxine: use of meta-regression analysis for indirect comparisons. BMC Psychiatry 2006; 6: 1–15.
- [7] Vis PM, van Baardewijk M, Einarson TR. Duloxetine and venlafaxine-XR in the treatment of MDD. A metaanalysis of randomized clinical trials. Ann Pharmacother 2005; 39: 1798–807.
- [8] Machado M, Iskedjian M, Ruin I, Einarson TR. Remission, dropouts, and adverse drug reaction rates in major depressive disorder. A meta-analysis of head-to-head trials. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1825–1837.
- [9] Shelton TC, Haman KL, Rapaport MH, et al. A randomized, double-blind, active-control study of sertraline versus venlafaxine XR in major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 1674–1681.
- [10] Sir A, D Souza RF, Uguz S, et al. Randomized trial of sertraline versus venlafaxine XR in major depression. Efficacy and discontinuation symptoms. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1312–1320.
- [11] Kennedy SH, Andersen HF, Loam RW. Efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder compared with conventional selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine XR: a meta-analysis. Rev Psychiatr Neurosci 2006; 31: 122–124.
- [12] Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, Korsgaard S, and the Mirtazapine-venlafaxine study group. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 425–431.
- [13] Thase ME, Shelton RC, Khan A. Treatment with venlafaxine extended after SSRI nonresponse or intolerance. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 250–258.
- [14] Souery D, Papakostas GI, Trivedi MH. Treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2006; 67 (Suppl. 6): 16–22.
- [15] Rush JA, Trivii MH, Wisniewski SR, et al. Bupropion-SR, sertraline or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl Med 2006; 354: 1231–1242.
- [16] Hannan N, Hamzah Z, Akinpeloye HD, Meahger D. Venlafaxine-mirtazapine combination in the treatment of persistent depressive illness. J Psychopharmacology 2007; 21: 161–164.
- [17] Dell Osso, Nestadt G, Allen A, Hollander E. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in the treatment of obsessive-compulsive disorder: A critical review. J Clin Psychiatry 2006; 67: 600–610.
- [18] Aydemir O, Deveci A, Taneli F. Effect of chronic antidepressant treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients. A preliminary study. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry 2005; 29: 261–265.
- [19] DeMartinis N, Yeung PP, Entsuah R, Manley AL. A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of desvenlafaxine succinate in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007; 68: 677–688.
- [20] Shams ME, Arneth B, Hiemke C, et al. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. J Clin Parm Ther 2006; 31: 493–502.