Reprodukční bezpečnost glatiramer acetátu při léčbě těhotných s roztroušenou sklerózou

Souhrn:
Glatiramer acetát (GA) je imunomodulační lék první linie, který je více než dvacet let používán v léčbě časných stadií roztroušené sklerózy. Jeho imunomodulační působení je dáno periferními Th2 buňkami indukovanými GA, které vnikají do centrální nervové soustavy, rozeznávají myelinové antigeny, jsou znovu aktivovány a redukují zánětlivou aktivitu spojenou s imunopatologií u roztroušené sklerózy. Glatiramer acetát nepůsobí imunosupresivně, nezvyšuje výskyt infekcí a má příznivý bezpečnostní profil. Je jediný z imunomodulačních léků, který byl americkým regulačním úřadem Food and Drug Administration zařazen do kategorie B, což znamená, že nejsou průkazy rizika pro plod ve studiích na zvířatech. Kontrolované studie vlivu GA na průběh a výsledek gravidity nebyly provedeny, proto v doporučeních amerických i evropských autorit i v rámci regionálních agentur platí, že léčba GA by měla být v době koncepce a těhotenství přerušena. Přesto k expozici GA u gravidní ženy s roztroušenou sklerózou dochází v případě neplánovaného těhotenství nebo pokud klinický stav nemocné ženy nedovoluje léčbu přerušit. Riziko a přínos takové léčby musejí být pozorně zvažovány. Jsou publikovány postmarketingové studie, které sledují možná rizika expozice GA během těhotenství. Velká farmakovigilanční studie uvádí, že GA nezvyšuje riziko vzniku malformací nebo fetální/neonatální toxicity.

Key words: glatiramer acetate – multiple sclerosis – pregnancy – fetal/neonatal toxicity – malformation.

Summary:
Glatiramer acetate (GA) is a first line immunomodulatory drug which has been used for more than 20 years in the treatment of early stages of multiple sclerosis. Immunomodulating function of GA is related to peripheral GA induced Th2 cells which invade the central nervous system, recognize myelin antigens, are reactivated and reduce inflammatory activity associated with immunopathology in multiple sclerosis. GA has no immunosuppressive properties, does not increase the rate of infections, and has a favorable safety profile. It is one of the immunomodulatory drugs which was classified by Food and Drug Administration in category B, indicating no fetal/neonatal risks in animal studies. Controlled studies of the effect of GA on the course and outcome of pregnancy were not completed, and therefore recommendations of US and European authorities and regional guidelines require that the drug be discontinued at the time of conception and pregnancy. Despite this requirement, exposure to GA in pregnant women with MS does occur in the case of unplanned pregnancy, or if the clinical condition does not allow women to discontinue treatment. The risks and benefits of such treatment should be carefully considered. Postmarketing studies were published that monitor the possible risks associated with GA exposure during pregnancy. Data from a large pharmacovigilance database of pregnant women with MS treated with GA indicate no increased malformation rate or fetal/neonatal toxicity when compared with European and US reference rates.

Úvod

Glatiramer acetát (GA) je imunomodulační lék první linie, který je více než dvě desetiletí používán v léčbě časných stadií roztroušené sklerózy (RS), klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS) a klinicky definitivní RS v relabující‑remitující fázi. Glatiramer acetát se užívá v 57 zemích světa a souhrnná expozice léčbě tímto přípravkem představuje více než dva miliony pacientských let. Byl objeven ve Weizmannově institutu věd v Izraeli při studiu experimentální autoimunitní encefalomyelitidy [1]. Při základním výzkumu syntetických polymerů a kopolymerů došlo k náhodnému objevu syntetických polypeptidů s aminokyselinovými analogy bazického proteinu myelinu. Předpokládalo se, že tato látka bude indukovat experimentální autoimunitní encefalomyelitidu, ale kopolymery naopak působily protektivně [2]. Glatiramer acetát je acetátová sůl se standardní kombinací čtyř aminokyselin: glutamin, alanin, tyrosin a lysin v náhodném sledu, které tvoří polymer o průměrné délce 40–100 aminokyselin [3,4]. Chemickou strukturu GA ukazuje obr. 1 [5].

Předpokládaný léčebný účinek GA je imunomodulační – protizánětlivý a neuroprotektivní [6]. Data z poslední doby podporují koncept, že právě heterogenita různých polypeptidů je důležitá pro imunomodulační účinek [1]. Vzniká vazba mezi GA a molekulou MHC (major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní komplex) II. třídy na ­buňky prezentující antigen. To vede ke stimulaci subpolulace Th2 lymfocytů s produkcí protizánětlivých cytokinů a mozkového neuro­protektivního faktoru BDNF (brain‑derived neurotrophic factor). Výpočetní metody, které používají transkripční profil, ukazují konzistentní působení GA na T‑regulační buňky (Treg) a na monocyty. Imunoregulační Th2 lymfocyty prostupují hematoencefalickou bariérou a po přestupu jsou tzv. Th2 GA‑specifické lymfocyty znovu aktivovány rozpoznáním myelinových antigenů a v centrálním nervovém systému (CNS) produkují protizánětlivé cytokiny Th2 subpopulace [1,2].

Lze shrnout, že imunomodulační funkce GA je dána periferními Th2 buňkami indukovanými GA, které vnikají do CNS, rozeznávají myelinové antigeny a jsou znovu aktivovány a redukují zánětlivou aktivitu spojenou s imunopatologií u RS [7]. Stimulací sekrece neuro­tropních faktorů (BDNF) ochraňuje GA axony a přispívá k reparaci poškozených neuronů. Existují důkazy, že GA indukuje remyelinizaci a podporuje neurogenezi [3,4,7]. Schéma účinku GA ukazuje obr. 2 [8]. Glatiramer acetát nepůsobí imunosupresivně, nezvyšuje výskyt infekcí a má příznivý bezpečnostní profil. Je jako jediný z imunomodulačních léků (disease modifying drugs, DMD) zařazen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) do kategorie B, což znamená, že nejsou průkazy rizika pro plod ve studiích na zvířatech. Kontrolované studie u lidských gravidit nebyly provedeny, a z toho důvodu je doporučeno léčbu GA při předpokladu gravidity nebo při zjištění těhotenství nepodávat [7]. V Souhrnu údajů o přípravku (SPC) Copaxone 20 mg/ml je uvedeno: „Údaje o podávání glatiramer acetátu u těhotných žen nejsou k dispozici nebo je jejich množství omezené. Studie na zvířatech nejsou dostačující vzhledem k účinkům na těhotenství, embryo/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj. Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Copaxone nesmí být podáván během těhotenství.“ [9] Doporučení Asociace britských neurologů pro předpis DMD u RS je méně striktní: „S ohledem na plánování gravidity má být pacientka poučena o tom, že je nedostatek informací o rizicích časné expozice plodu k některému DMD vzhledem k možné teratogenitě. Proto je doporučeno, aby žena přerušila léčbu DMD při snaze o koncepci, pokud ošetřující neurolog nerozhodne, že klinický stav ženy přerušení léčby nedovolí.“ [10]

Patogeneze onemocnění

Roztroušená skleróza je autoimunitní, zánětlivé, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění. Jde o heterogenní patologický proces, ve kterém se projeví vrozené i získané imunitní mechanismy, které vedou k destrukci myelinových obalů a k formování primárních znaků sklerotické demyelinizační léze. Ložiska se vyznačují zánětem, demyelinizací, ztrátou oligodendrocytů a různým stupněm poškození a ztráty axonů [2]. Podle nálezu sklerotických ložisek, popsaného Jea­nem‑Martinem Charcotem ve druhé polovině 19. století, dostalo onemocnění název sclerosis multiplex [11]. Vznikají zánětlivé kaskády, jejichž hlavními aktéry jsou prozánětlivé autoagresivní T‑lymfocyty a B‑lymfocyty. Současně se rozvíjí imunitní reakce postihující všechny složky CNS. Od počátku probíhají difuzní degenerativní pochody, které způsobují trvalé poškození všech elementů a snížení celkového objemu mozku i míchy [12]. Onemocnění postihuje jedince s geneticky danými variantami reaktivity spolu s rizikovými faktory vnějšího prostředí, jako jsou hypovitaminóza D, virus Epsteina–Barrové, kouření, komenzální mikrobiota, střevní mikroflóra a typ životosprávy [13,14].

Incidence RS stoupá především u mladých žen v reprodukčním věku 20–40 let, a proto je otázka gravidity velmi aktuální. Tyto pacientky mají většinou relabující/remitující průběh onemocnění a z větší části jsou úspěšně léčeny DMD. Přestože existují dlouhodobé zkušenosti s těmito medikamenty, údaje týkající se vlivu DMD na fertilitu, těhotenství a laktaci jsou limitované [15]. Touha pacientek s RS po dítěti je přirozená a vyplývá z biologické role ženy, je však nutné pečlivě zvážit vhodnou dobu, rizika gravidity a možné následky léčby pro plod a matku.

Během těhotenství probíhají fyziologické změny týkající se srdečních a metabolických funkcí, mění se hodnoty lipidů a zvlášť významné jsou změny koncentrace a složení „těhotenských“ hormonů (estrogenů, progesteronu, prolaktinu, α‑fetoproteinu a dalších). Mimoto se zvyšuje sérová koncentrace růstových faktorů a embryo s placentou secernují preimplantační faktor. Plod obsahuje antigeny pro matku cizí a v těle musejí proběhnout imunitní změny, které suprimují mateřský imunitní systém, aby nedošlo k jeho vyloučení [16].

Je známo, že těhotenství potlačuje zánětlivou aktivitu mnoha autoimunitních nemocí, jako je revmatoidní artritida, psoriáza, myasthenia gravis a také i RS. Těhotenství je u RS považováno za nejsilnější modulátor aktivity a je publikováno 72–80% snížení výskytu relapsů, nejvíce ve třetím trimestru [17]. Porozumění biologickým mechanismům vztahů RS a těhotenství není úplné. Většina vysvětlení se soustředí na měnící se hodnoty hormonů s imunomodulačními vlastnostmi a na globální posun v systematické maternální imunitní skladbě buněk. Fetální antigeny přímo reagují s matčiným imunitním systémem, který od počátku těhotenství podstoupí hlubokou transformaci [18]. Tyto pochody ústí ve specifickou imunomodulaci, kterou je indukce regulačních T‑lymfocytů v závislosti na fetálních antigenech [19].

Relabující průběh onemocnění u těhotných žen s RS je zaznamenáván v rozmezí 87–97 %, pacientky jsou léčeny DMD a klinický průběh je stabilizován [20]. Otázky kolem bezpečnosti léků, vlivu léčby na průběh těhotenství a na vývoj plodu jsou v tomto období zásadní pro strategii léčby. Typický postup v souladu s doporučeními FDA a evropských autorit vede k přerušení léčby již v době koncepce a během těhotenství [7,10]. Glatiramer acetát byl dle FDA jako jediný DMD zařazen do skupiny B [20,21]. Jsou publikovány postmarketingové studie, které shromažďují data o bezpečnosti GA během těhotenství. Nejméně komplexních dat je o průběhu celého těhotenství, jelikož léčené ženy při zjištění gravidity, což je většinou v prvním trimestru, léčbu přerušují dle mezinárodních a lokálních doporučení [22]. Z publikací většinou s menšími soubory dat vyplývá, že nebyly zjištěny porodní nebo neonatální komplikace, nehrozí vyšší riziko potratů, nižší porodní hmotnosti ani nebezpečí teratogenních vlivů [2,7,22,23]. Stejné závěry vyplynuly z italské observační studie, která sledovala 423 gravidních s průměrnou čtyřtýdenní expozicí GA. Nezvýšilo se riziko předčasných porodů a nestoupl počet porodů císařským řezem ani nebyly u novorozenců zjištěny odchylky v porodní hmotnosti a délce [24].

Největší soubor dat hodnotící léčbu GA v těhotenství byl publikován na 31. kongresu Evropské komise pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS). Byly shrnuty údaje o 7 342 těhotenstvích. Data byla získána ze studií s GA, z jednotlivých sdělení, z publikací a z údajů pacientských podpůrných programů shromážděných za dvacet let. Záměrem bylo analyzovat průběh a výsledky těhotenství u žen léčených GA. Zvlášť byly hodnoceny narozené děti. Výsledky byly srovnávány s daty běžné populace. Byly hodnoceny fyziologické porody, kongenitální anomálie, perinatální poruchy, potraty, porody mrtvých dětí, ektopická těhotenství a jiná postižení plodu. Všechny údaje pak byly srovnány s evropskými i s americkými referenčními čísly. Data z velké databáze těhotných žen s RS léčených GA svědčí o tom, že GA nezvyšuje riziko malformací nebo fetální/neonatální toxicity [25].

Závěr

Incidence RS stoupá především u mladých žen v reprodukčním věku 20–40 let, a proto je otázka gravidity velmi aktuální. Ženy jsou většinou úspěšně léčeny imunomodulačními léky, jsou klinicky stabilizované, zakládají rodinu a chtějí mít děti. Imunomodulační léčiva mají v graviditě svá indikační omezení, která jsou stanovena kategoriemi FDA respektovanými i evropskými a regionálními autoritami. Přesto dochází k situacím, kdy vzhledem k aktivitě nemoci nelze přerušit léčbu a je nutné zvážit její rizika a přínos. Jediným DMD, který byl FDA zařazen do kategorie B, je glatiramer acetát. Má unikátní mechanismus účinku. Jeho bezpečnost a dobrá snášenlivost je známá. Data získaná v rámci široké a dlouhodobé observační studie uvádějí, že je bezpečný i pro těhotnou ženu a plod.

Dlouhodobé statistické údaje potvrzují zkušenosti z naší klinické praxe. Tzv. copaxonové děti z neplánovaných nebo náhodných gravidit jsou „hmatatelným“ důkazem bezproblémového souběhu léčby GA a těhotenství a největší radostí z výsledků této účinné a bezpečné léčby (obr. 3).