Sekundární imunodeficience indukované biologickou léčbou

Buňky označované jako B lymfocyty představují zásadní buňky imunitního systému, které vznikají a procházejí vývojem v kostní dřeni a dále v periferních lymfatických orgánech. Během tohoto vývoje exprimují klíčové molekuly, které jsou rozhodující pro správný vývoj B řady a které jsou využívány jako cíl biologické terapie zaměřené na B lymfocyty (tab. 3). Hlavní funkcí B lymfocytů je zajištění tvorby a sekrece širokého repertoáru protilátek. B lymfocyty se však také uplatňují v patologii, a to především u autoimunitních onemocnění, ale i u nádorových onemocnění. Mechanismy patologické funkce jsou různorodé, zahrnují produkci autoprotilátek, ale i poruchy prezentace antigenu B lymfocyty a produkci cytokinů. B lymfocyty mohou svými mechanismy působit prozánětlivě, ale rovněž regulačně a protizánětlivě [4]. B lymfocyty dále spolupracují s T lymfocyty v naprosto klíčových stadiích imunitní odpovědi, ovlivňují také T regulační buňky a všeobecně zasahují do komplexních procesů imunitní odpovědi [5]. Protilátky samotné jsou rovněž zásadní pro buněčné cytotoxické reakce závislé na protilátkách (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC).

Biologické terapie cílené na jednotlivé pochody ve vývoji a funkci B lymfocytů tak dávají možnost velmi precizní indikace v daných onemocněních (viz dělení v tab. 3). Prvním a stále stěžejním přípravkem biologické terapie cílené na B buňky je rituximab, monoklonální protilátka proti CD20. Rituximab byl objeven v roce 1991 a poté byl používán v klinických studiích od roku 1993, což skýtá již dostatečně dlouhou historii k pozorování klinických a dalších účinků, včetně mapování sekundární imunodeficience navozené deplecí B lymfocytů [6].

Rituximab a jím navozené sekundární imunodeficience

Rituximab se používá v zavedených indikacích uvedených v souhrnné informaci o přípravku (SPC); mezi tyto indikace patří nehodgkinské lymfomy (NHL), chronická lymfocytární leukemie (CLL), revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida. Mechanismus účinku a počáteční zkušenosti vedly posléze k rozšíření použití rituximabu u širšího spektra hlavně autoimunitních onemocnění, která zahrnují systémový lupus erythematodes (SLE), Sjögrenův syndrom, vaskulitidy, dermatomyozitidy, spektrum autoimunitních neurologických onemocnění, autoimunitní endokrinopatie a další hematologická autoimunitní onemocnění, jako je idiopatická trombocytopenická purpura [5].

Rituximab patří mezi B depleční terapie, k depleci B lymfocytů v periferní krvi dochází u naprosté většiny pacientů [5]. Deplece B lymfocytů přetrvává v řádu měsíců až let, udávané časové údaje se vyznačují velkou individuální diverzitou mezi pacienty [7] (přehledná studie). Zajímavý je také posun k naivním formám B lymfocytů v populacích testovaných buněk po repopulaci v periferní krvi, což je v souladu s hypotézou deplece autoimunitních klonů B lymfocytů [7].

Deplece B lymfocytů po léčbě rituximabem ale neodpovídá významnému snížení hodnot imunoglobulinů všech izotypů, které je pozorováno u části, ale ne u všech pacientů léčených rituximabem. Tyto hodnoty byly sledovány ve vybraných studiích, řada publikovaných prací překvapivě hodnoty imunoglobinů před terapií a po terapii neuvádí. Publikovaná data shodně detekují podskupiny pacientů predisponovaných k rozvoji hypogamaglobulinemie a porušené specifické protilátkové odpovědi. Incidence hypogamaglobulinemie se v literárních zdrojích velmi liší a pro rozdíly daných studií hlavně ve velikosti kohort pacientů a vybrané­ho onemocnění jsou výsledky nesrovnatelné. Počty pacientů s hypogamaglobulinemií po léčbě rituximabem se pohybují kolem čtvrtiny jejich celkového počtu, méně často jsou uváděna vyšší čísla blížící se až téměř polovině počtu léčených pacientů. Z nich jen část má klinicky významnou hypogamaglobulinemii provázenou významnými infekčními komplikacemi a vyžaduje substituční terapii imunoglobuliny. Retrospektivní analýzou dospívá většina studií k závěru, že minimálně část těchto pacientů měla klinické či laboratorní známky imunodeficience ještě před zahájením B depleční terapie [7–9]. Zdá se tedy, že malá část těchto pacientů má ve skutečnosti primární imunodeficienci, nepoznanou a klinicky většinou provázenou autoimunitními komplikacemi, které mohou dominovat klinickému obrazu [5,8]. Další část pacientů s přetrvávající deplecí B lymfocytů a s poruchou tvorby a funkce protilátek má jasnou farmakologicky navozenou sekundární imunodeficienci [10].

Terapie sekundární imunodeficience navozené B deplečními a dalšími biologickými terapiemi

V terapii uvedených stavů je indikována preventivní strategie spočívající v antibiotické profylaxi a u závažnějších potvrzených sekundárních imunodeficiencí substituční léčba imunoglobuliny. V současné době nejsou jednoznačná mezinárodní kritéria pro substituční léčbu imunoglobuliny u sekundárních imunodeficiencí s výjimkou klasických stavů, které jsou uváděny jako uznané situace pro terapii imunoglobuliny, jimiž jsou CLL a mnohočetný myelom. Tyto stavy jsou již uznány regulačními agenturami, substituce je u těchto pacientů indikována v přítomnosti hypogamaglobulinemie a klinických projevů významných infekcí [11].

Výše diskutované sekundární imunodeficience navozené biologickou terapií zatím nejsou oficiální součástí doporučených postupů, nicméně vzrůstající počty takto léčených pacientů a tím i rostoucí naléhavost řešit situace vzniklé u podskupiny těchto pacientů, u kterých se rozvine sekundární imunodeficience, vyžadují i v těchto případech řešení. Ve světové literatuře se tak tyto stavy postupně dostávají do seznamů indikované péče, extenzivní přehledný článek řešící tuto problematiku byl v loňském roce vydán v USA [12]. V České republice se postupně na základě klinických zkušeností ustanovuje konsenzus, který kopíruje literární podklady [11–14] a indikuje zahájení substituční imunoglobulinové terapie v případech, kdy je prokázána významná hypogamaglobulinemie spojená s infekčními komplikacemi a s poruchou specifické protilátkové odpovědi. Substituční léčba se potom řídí stejnými pravidly, která platí pro substituci v dalších indikacích.

I u sekundárních imunodeficiencí jsou k dispozici imunoglobulinové přípravky pro intravenózní či subkutánní použití. Volba vhodné eventuality se řídí základní diagnózou, tíží imunodeficience a tím i odpovídající dávky přípravku a zvážením celkové klinické i sociální situace daného pacienta. Léčba je vždy nastavena v intenzivní spolupráci s pacientem a jeho rodinou. Dávky se volí tak, aby bylo dosaženo účinných koncentrací IgG v pásmu věkové normy. U hluboké hypogamaglobulinemie potom je možné používat dávky doporučené pro závažné primární protilátkové deficity, které jsou 400–600 mg/kg/měsíc imunoglobulinového přípravku. Výjimečně jsou doporučeny i dávky vyšší. Dávkování je poté sledováno a upravováno podle monitorování koncentrací IgG a podle klinického stavu pacienta. Doba podávání se opětovně řídí individuálně. Pro velkou rozdílnost v základní diagnóze, ve formě terapie, která imunodeficienci nastolila, a v nutnosti ev. opakování B deplečních a dalších terapií není možné stanovit obecná striktní pravidla. V indikovaných případech je však již sekundární imunodeficience na podkladě indikačních kritérií nastavena a substituční podávání je nutné zpravidla na dlouhodobé bázi, v řádu měsíců a spíše let.

• Sekundární imunodeficience jsou relativně častými stavy, které vedou k indikaci substituční terapie imunoglobuliny v případě průkazu významné hypogamaglobulinemie provázené infekčními komplikacemi a poruchou specifické protilátkové odpovědi.
• Sekundární imunodeficience navozené biologickou terapií, zvláště tou namířenou na depleci B lymfocytů, se laboratorně a klinicky projevují pouze u části těchto pacientů.
• Základní imunologické vyšetření před zahájením biologické terapie je indikováno k vyloučení možné primární imunodeficience, která se projeví v rámci dysregulace imunitního systému autoimunitním onemocněním, jež je podkladem pro započetí této biologické terapie.
• Terapie sekundární imunodeficience, zvláště navozené hypogamaglobulinemie, se provádí intravenózní či subkutánní substitucí imunoglobulinů za monitorování koncentrací IgG tak, aby tyto dosáhly referenčních hodnot a zároveň klinické účinnosti.
• V České republice je možno využít doporučení výboru ČSAKI (Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii) Návrh standardu imunoglobulinové léčby nemocných s protilátkovými imunodeficienciemi [15].
• Délka léčby je individuální a zpravidla probíhá na dlouhodobé bázi, v řádu měsíců a let.