Semaglutid a ateroskleróza: současnost a perspektivy

Souhrn

Haluzík M. Semaglutid a ateroskleróza: současnost a perspektivy. Remedia 2023; 33: 118–125.

Semaglutid je agonistou receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon‑like peptide 1, GLP‑1) s vysokou homologií s lidským GLP‑1. Jeho unikátnost spočívá v tom, že je k dispozici jak injekční forma s podáváním jednou týdně, tak i perorální forma s podáváním jednou denně. Injekční semaglutid je v současné době nejúčinnějším neinzulinovým antidiabetikem s potvrzenými kardioprotektivními a renoprotektivními účinky. Možnost podávání semaglutidu – tedy peptidu – perorálně je jednou z nejvýznamnějších inovací v diabetologii v posledních letech. Perorální semaglutid je nejúčinnějším perorálním antidiabetikem s výborným efektem nejen na kompenzaci diabetu, ale také na snížení hmotnosti, zlepšení lipidogramu a pozitivní ovlivnění dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů. V tomto článku se věnujeme perorálnímu semaglutidu a jeho vlivu na kardiovaskulární riziko a rizikové faktory aterosklerózy a diskutujeme další perspektivy jeho využití v oblasti prevence a léčby kardiovaskulárních komplikací diabetu.

Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu – obezita – semaglutid – hmotnost – nealkoholická steatohepatitida – ateroskleróza.

Summary

Haluzik M. Semaglutide and atherosclerosis: the present knowledge and perspectives. Remedia 2023; 33: 118–125.

Semaglutide is a glucagon‑like peptide 1 agonist showing a high level of homology with human GLP‑1. Its exceptionality lies in the fact that it is available both as a once weekly injection and a once daily pill. Injectable semaglutide is, at present, the most potent non‑insulin glucose‑lowering agent with confirmed cardioprotective and renoprotective properties. The option of oral administration of semaglutide – a peptide – is one of the most significant innovations in diabetes care in last couple of years. Oral semaglutide is the most potent oral glucose‑lowering agent with an excellent effect not only on glucose control; its use is also associated with decrease of body weight, improvement of circulating lipids, and positive influence on other cardiovascular risk factors. In this review, we focus on oral semaglutide and its influence on the cardiovascular risk and on the risk factors of atherosclerosis and discuss further perspectives of its use in the prevention and therapy of cardiovascular complications of diabetes.

Key words: type 2 diabetes mellitus – oral semaglutide – glucose control – body weight – non‑alcoholic steatohepatitis – atherosclerosis.

Úvod

Možnosti farmakoterapie diabetes mellitus (DM) 2. typu se v posledních patnácti letech významně rozšířily zavedením nových lékových skupin – gliptinů, gliflozinů a agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon‑like peptide 1 receptor, GLP‑1R) [1]. Pro glifloziny a agonisty GLP‑1R je typické, že jejich podávání vede nejen ke zlepšení kompenzace diabetu, ale také ke snížení hmotnosti a krevního tlaku. Řada z nich má navíc významné nefroprotektivní a kardioprotektivní účinky [2–6]. Jejich využití v léčbě DM 2. typu se tak nadále zvyšuje. Zejména glifloziny navíc postupně přesahují do dalších indikací, a to bez ohledu na přítomnost diabetu. Aktuálně je indikací k jejich nasazení srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí a chronické onemocnění ledvin; agonisté GLP‑1R jsou pak z hlediska zlepšení kompenzace diabetu kromě inzulinu nejúčinnějšími antidiabetiky a vedou také k nejvýraznějšímu poklesu hmotnosti [7–9]. Tohoto faktu se využívá při jejich podávání v léčbě obezity. Aktuálně je v této indikaci v České republice dostupný liraglutid s dávkováním až do 3 mg 1× denně a uvedení na trh se v této indikací blíží i injekční semaglutid v dávkování až 2,4 mg 1× týdně.

Určitou nevýhodou agonistů GLP‑1R byla donedávna nutnost jejich injekčního podávání, což může u některých pacientů představovat určitou bariéru zahájení léčby těmito přípravky [10]. Je také známo, že u injekčně aplikovaných léků je horší rovněž dlouhodobá compliance, navíc s delším podáváním léčby dále klesající. Možnost nahrazení in­jek­ční aplikace perorálním podáním, jež je v rámci portfolia agonistů GLP‑1R možné pouze u perorálně podávaného semaglutidu, by tak pro mnohé nemocné mohla představovat zajímavou alternativu umožňující časnější zahájení léčby, potenciálně i s lepší compliance a příznivějšími dlouhodobými výsledky [11]. V tomto článku se primárně věnujeme perorálnímu semaglutidu, ale diskutujeme také metaanalýzy kardiovaskulárních (KV) studií, které kombinují výsledky s in­jek­čním a perorálním semaglutidem. Diskutujeme rovněž další perspektivy využití této molekuly nejen v léčbě diabetu, ale také při prevenci a léčbě jeho aterosklerotických komplikací.

Historie výzkumu perorálního podávání peptidových látek

Pokusy s perorálním podáváním peptidových či bílkovinných hormonů byly prováděny prakticky již od objevu inzulinu ve dvacátých letech minulého století [12]. Byly ovšem neúspěšné vzhledem k degradaci inzulinu či jiných proteinů již kyselým pH v žaludku. Další problémy komplikující tento způsob podání představuje minimální vstřebávání i nedegradovaných peptidů ve sliznici žaludku a z toho vyplývající velmi nízká až prakticky nulová biologická dostupnost ne­umož­ňu­jí­cí žádný detekovatelný klinický účinek. I v nedávné minulosti byly opakovaně publikovány výsledky studií testujících perorální podávání inzulinu [13]. Žádný z vývojových programů však nepokročil do finálních fází klinického hodnocení a řada z programů byla ještě před dokončením zastavena. Vývojový program, který byl zaměřen na perorální semaglutid a umožnil jeho nedávné zavedení do klinické praxe, je v oblasti perorálního podávání peptidových látek možno považovat za zásadní průlom, který může být v budoucnu mimo jiné využit například při podávání inzulinu per os.

Mechanismus vstřebávání perorálního semaglutidu a jeho biodegradace

Struktura perorálního semaglutidu je shodná se strukturou semaglutidu podávaného subkutánně. Stejný je také biologický poločas, který dosahuje jednoho týdne [14].

Vstřebávání semaglutidu při perorálním podání je možné díky podávání v kombinované tabletě se salcaprozátem sodným, látkou označovanou zkratkou SNAC z chemického názvu sodium N‑[8‑(2‑hydroxybenzoyl)amino]caprylate [15]. Tato látka patří chemicky mezi deriváty mastných kyselin. Již dříve byla s cílem zlepšení absorpce využívána její kombinace s heparinem, ibandronátem a vitaminem B₁₂. Bezpečnost SNAC je tak již díky těmto studiím dostatečně prokázána. SNAC sám o sobě nemá také žádný vliv na hodnoty glykemie či rychlost vyprazdňování žaludku.

Přidání SNAC k semaglutidu zvyšuje lokální pH při kontaktu s žaludeční sliznicí [16], čímž je semaglutid chráněn před degradací. Zlepšuje dále jeho průnik žaludeční sliznicí a urychluje tak transcelulární vstřebávání v gastrických epiteliálních buňkách. Díky kombinaci semaglutidu se SNAC vede jeho perorální podávání k biologické dostupnosti 0,4–1 % s dosažením maximálních koncentrací za jednu hodinu po perorálním podání. Ke vstřebávání semaglutidu dochází výlučně v žaludku, v dalších částech trávicího traktu se již nevstřebává. Studie také prokázaly, že k optimálnímu vstřebání by semaglutid měl být zapit asi 120 ml vody a poté by mělo následovat 30minutové lačnění [17].

Perorálně podaný semaglutid se podobně jako při subkutánní aplikaci silně váže na albumin, což je spolu s jeho rezistencí proti degradaci dipeptidylpeptidázou 4 zodpovědné za dlouhý biologický poločas (1 týden) [17]. Semaglutid je degradován primárně proteolýzou hlavního peptidového řetězce s následnou beta‑oxidací SNAC a degradační produkty jsou vylučovány močí a stolicí. Nemá tedy prakticky žádný potenciál pro interakce při metabolizaci léků, což představuje u pacientů s DM často léčených polyfarmakoterapií rovněž významnou výhodu.

Klinické studie s podáváním perorálního semaglutidu

Studie fáze II

Studie fáze II se zaměřily na farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálního semaglutidu jak u zdravých jedinců, tak i u nemocných s DM 2. typu. V první ze studií byl sledován vliv různých dávek semaglutidu v rozmezí od 2 do 20 mg spolu s různou dávkou (150–600 mg) SNAC [17]. Bylo zjištěno, že plazmatické koncentrace semaglutidu jsou nejvyšší při použití 300 mg SNAC. V další studii byla sledována především tolerabilita různých dávek semaglutidu včetně udržovacích dávek 20 mg a 40 mg při podávání po dobu 10 týdnů. Na základě těchto iniciálních výsledků byla provedena rozsáhlejší randomizovaná studie, kde byly účinnost a bezpečnost per­orál­ně podávaného semaglutidu v dávkách 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg denně srovnávány s placebem nebo se subkutánně podávaným semaglutidem v dávce 1 mg/týdně po dobu 26 týdnů [18]. Při podávání perorálního semaglutidu došlo k poklesu hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o 0,7–1,9 % v závislosti na dávce a při podávání subkutánního semaglutidu o 1,9 %. Hmotnost při podávání perorálního semaglutidu poklesla o 2,1–6,9 kg a při podávání subkutánního semaglutidu o 6,4 kg. Výskyt nežádoucích účinků byl při podávání semaglutidu vyšší než u placeba a byl srovnatelný u se­ma­glu­ti­du podávaného perorálně a subkutánně.

Studie fáze III

V rámci studií fáze III byly účinky perorálního semaglutidu testovány u širokého spektra pacientů s různou délkou trvání diabetu a s různými typy léčby včetně inzulinoterapie v rozsáhlém klinickém programu nazvaném PIONEER [19]. Ve studii PIONEER 1 bylo 26týdenní podávání semaglutidu v dávkách 3 mg, 7 mg a 14 mg srovnáváno s placebem u pacientů s nově diagnostikovaným diabetem dosud bez farmakoterapie [20]. Podávání semaglutidu vedlo v závislosti na dávce k poklesu hodnoty HbA_1c o 0,7 %, 1,2 % a 1,4 % a ke snížení tělesné hmotnosti o 0,2 kg, 1 kg a 2,6 kg. Při podávání semaglutidu byl mírně zvýšen výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků, které byly ve většině případů mírné a nevedly k přerušení léčby.

Ve studii PIONEER 2 byla srovnávána účinnost per­orál­ní­ho semaglutidu s podáváním inhibitoru společného transportéru pro sodík a glukózu (SGLT2) empagliflozinu u diabetiků 2. typu s hodnotou HbA_1c 7,0–10 %, kteří byli léčeni stabilní dávkou metforminu [21]. V této studii byla po 26 týdnech podávání prokázána superiorita semaglutidu v dávce 14 mg denně oproti empagliflozinu (pokles HbA_1c o 1,3 % vs. 0,9 %). Tělesná hmotnost po 26 týdnech poklesla srovnatelně (o 3,8 kg vs. 3,7 kg). Po 52 týdnech byl pokles výraznější při podávání semaglutidu (o 4,7 kg vs. 3,8 kg).

Studie PIONEER 3 trvala 78 týdnů a srovnávala podávání semaglutidu v dávkách 3 mg, 7 mg a 14 mg s léčbou sita­gliptinem u pacientů s DM 2. typu s hodnotou HbA_1c v rozmezí 7,0–10,5 % léčených stabilní dávkou metforminu buď samostatně, nebo v kombinaci s derivátem sulfonylurey [22]. Dávky 7 mg a 14 mg semaglutidu vedly k významnějšímu poklesu hodnoty HbA_1c ve srovnání se sitagliptinem (pokles o 1,0 a 1,3 % ve srovnání s poklesem o 0,8 % při podávání sitagliptinu). Podobně i snížení hmotnosti bylo významnější při podávání semaglutidu v dávkách 7 mg a 14 mg (pokles o 2,2 a 3,1 kg vs. pokles o 0,6 kg při léčbě sitagliptinem). Semaglutid v dávce 3 mg denně vedl k podobnému poklesu hodnoty HbA_1c i hmotnosti jako sitagliptin.

Studie PIONEER 4 porovnávala podávání perorálního semaglutidu v dávce 14 mg s léčbou liraglutidem v dávce 1,8 mg 1× denně nebo s podáváním placeba po dobu 52 týdnů u pacientů s DM 2. typu léčených metforminem samotným nebo v kombinaci s gliflozinem [23]. Po 26 týdnech podávání byl pokles hodnoty HbA_1c srovnatelný při podávání semaglutidu a liraglutidu (snížení o 1,2 % vs. 1,1 %), zatímco hmotnost poklesla při léčbě semaglutidem výrazněji (snížení o 4,4 kg vs. 3,1 kg). Výskyt nežádoucích účinků byl mírně vyšší při podávání semaglutidu než liraglutidu.

Studie PIONEER 5 srovnávala 26týdenní podávání semaglutidu v dávce 14 mg denně s podáváním placeba u pacientů s DM 2. typu s renální insuficiencí definovanou jako hodnota glomerulární filtrace 30–59 ml/min [24]. Pacienti byli před zařazením do studie léčeni metforminem, případně derivátem sulfonylurey nebo bazálním inzulinem ve stabilních dávkách po dobu posledních 90 dní. Podávání semaglutidu vedlo k významně vyššímu poklesu hodnoty HbA_1c ve srovnání s placebem (pokles o 1,0 % vs. 0,2 %) a také k významnějšímu poklesu hmotnosti (snížení o 3,4 vs. 0,9 kg).

Studie PIONEER 8 zkoumala vliv 52týdenního podávání semaglutidu v dávkách 3 mg, 7 mg nebo 14 mg nebo placeba u pacientů s neuspokojivou kompenzací diabetu při léčbě inzulinem v kombinaci s metforminem, případně bez metforminu [25]. Po 26 týdnech podávání došlo k poklesu hodnoty HbA_1c v závislosti na dávce (snížení o 0,6 %; 0,9 %, resp. 1,3 % ve srovnání s poklesem o 0,1 % v placebové skupině). Hmotnost poklesla o 1,4 kg; 2,4 kg a 3,7 kg ve srovnání s poklesem o 0,4 kg při podávání placeba.

Pro úplnost ještě pouze uvádíme studie provedené u jiných etnických populací – PIONEER 7 sledující vliv podávání flexibilní dávky semaglutidu ve srovnání se sitagliptinem u jihokorejských pacientů [26] a studie provedená u japonské populace PIONEER 9 (semaglutid vs. liraglutid nebo placebo) [27] a PIONEER 10 (semaglutid vs. dulaglutid) [28]. Ve studii PIONEER 7 byla prokázána superiorita semaglutidu vůči sitagliptinu jak ve zlepšení kompenzace, tak i v poklesu hmotnosti. Ve studiích PIONEER 9 a PIONEER 10 byla prokázána superiorita semaglutidu v dávce 14 mg vůči liraglutidu, respektive dulaglutidu při poklesu hodnoty HbA_1c i hmotnosti.

Změny hodnoty HbA_1c ve studiích programu PIONEER shrnuje graf 1 a změny tělesné hmotnosti graf 2.

Další sekundární cíle v rámci programu PIONEER

I další sekundární cílové ukazatele potvrdily vysokou účinnost perorálního semaglutidu v léčbě diabetu. Prakticky ve všech srovnáních s aktivními komparátory i s placebem byl podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA_1c < 53 mmol/mol vyšší při léčbě perorálním semaglutidem. To se týkalo jak hodnoty po 26 týdnech, tak i po 52 týdnech. V rámci studie PIONEER 8, kde byl semaglutid přidáván k léčbě inzulinem, vedlo jeho podání ve srovnání s placebem k poklesu dávky inzulinu o 8 jednotek (j.) po 26 týdnech a o 17 j. po 52 tý­dnech trvání studie [25]. V rámci programu PIONEER bylo při podávání semaglutidu opakovaně zaznamenáno snížení hodnoty krevního tlaku, které bylo statisticky signifikantní zejména pro dávku 14 mg denně.

Potenciál GLP‑1 a agonistů GLP‑1R při ovlivnění aterosklerózy

Receptory pro GLP‑1 jsou kromě gastrointestinálního traktu přítomny také v centrálním nervovém systému, myokardu, buňkách hladké svaloviny cév, endoteliálních buňkách a v makrofázích [29]. Na modelu myšího perfundovaného myokardu vedlo podávání jak GLP‑1, tak metabolitu 9‑36 ke zlepšení srdeční kontraktility i postischemického průtoku koronárními tepnami [30]. Po experimentálním podání GLP‑1 rovněž došlo ke snížení velikosti ložiska infarktu [31]. Zlepšení kontraktility myokardu bylo popsáno u řady experimentálních modelů poškození myokardu včetně dilatované kardiomyopatie a experimentálních modelů infarktu myokardu [32]. Ochranný vliv byl v experimentu prokázán i při podávání agonistů GLP‑1R exenatidu a liraglutidu [33,34]. Studie Sokose a kolektivu s menším počtem pacientů prokázala, že infuzní podávání GLP‑1 vedlo ke zlepšení ejekční frakce levé komory a KV výkonnosti u pacientů se srdečním selháním [35]. V jiné studii vedlo 72hodinové podávání pacientům s infarktem myokardu a ejekční frakcí nižší než 40 % ke zlepšení ejekční frakce levé komory a skóre pohyblivosti stěn levé komory [36]. Rozsáhlejší klinické studie prokazují spíše neutrální vliv agonistů GLP‑1R na srdeční selhání. V současné době probíhá studie s injekčním semaglutidem u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí.

Některé experimentální studie prokazují zlepšení endoteliální dysfunkce u experimentálního potkaního modelu obezity a inzulinové rezistence [37]. Podobné účinky byly po podání infuze GLP‑1 prokázány v menší studii u pacientů s DM 2. typu a koronární aterosklerózou. Popsána byla také inhibice pozdní glykace a jejích produktů po podání GLP‑1 [37].

Významná část pozitivních účinků GLP‑1 i jeho agonistů na KV komplikace je zřejmě zprostředkována jeho působením na aterosklerotický proces. Zde byla kromě celkového protizánětlivého působení popsána rovněž inhibice adheze monocytů na cévní stěnu u myšího modelu aterosklerózy a snížení exprese tumor nekrotizujícího faktoru alfa a monocytárního chemoatraktivního proteinu 1 myšího modelu aterosklerózy s knockoutem apolipoproteinu E [38]. Agonisté GLP‑1R vedou také k pozitivnímu ovlivnění rizikových faktorů aterosklerózy, tedy ke snížení hmotnosti, systolického krevního tlaku a k mírnému zlepšení lipidogramu [39,40]. Konkrétním účinkům perorálního semaglutidu se věnujeme v následující části článku.

Vliv perorálního semaglutidu na aterosklerózu a kardiovaskulární rizikové faktory

Jak bylo podrobněji popsáno výše, antidiabetická účinnost perorálního semaglutidu byla detailně studována ve studiích programu fáze III PIONEER. V rámci těchto studií bylo prokázáno, že léčba semaglutidem vede ke snížení hodnot celkového, LDL a VLDL cholesterolu (s nízkou denzitou a velmi nízkou denzitou lipoproteinů) a triglyceridů ve srovnání s placebem [20]. V přímém srovnání s inhibitorem SGLT2 empagliflozinem více poklesla při léčbě semaglutidem koncentrace celkového a LDL cholesterolu [21]. Perorální sema­glutid byl při snížení koncentrace celkového a LDL cho­leste­ro­lu a triglyceridů také významně účinnější než sitagliptin [22]. Efekt semaglutidu na lipidový profil byl plně srovnatelný s efektem injekčně podávaného liraglutidu [23].

Vliv perorálního semaglutidu na hodnoty krevního tlaku byl podobný jako u dalších dlouhodobě působících agonistů GLP‑1R. Ve většině provedených studií docházelo konzistentně k jeho poklesu. Snížení tlaku při podávání perorálního semaglutidu v dávce 14 mg 1× denně bylo výraznější jak ve srovnání s placebem, tak i ve srovnání se sitagliptinem [20,22].

Velmi konzistentní a zásadní je z hlediska snížení celkového KV rizika také vliv perorálního semaglutidu na tělesnou hmotnost. Jeho podávání bylo ve všech studiích programu PIONEER spojeno s poklesem hmotnosti i se zmenšením obvodu pasu, přičemž superiorita semaglutidu při ovlivnění těchto parametrů byla prokázána proti placebu, sitagliptinu a liraglutidu a efekt byl srovnatelný s empagliflozinem. Pokles hmotnosti se pohyboval při léčbě semaglutidem v rozmezí 3–6,5 kg.

Velmi významné poznatky stran působení perorálního semaglutidu na koncentrace lipidů přinesla studie Dahlové a kolegů [41]. V této randomizované, dvojitě zaslepené zkřížené studii dostávali pacienti s DM 2. typu jednou denně per­orál­ní semaglutid (v dávce postupně navýšené až na 14 mg) a následně placebo po dobu 12 týdnů. Do studie bylo zařazeno 15 osob. Glykemie nalačno byly významně nižší a koncentrace C‑peptidu významně vyšší při perorálním podávání semaglutidu ve srovnání s placebem, významně nižší byl i vzestup postprandiální glykemie. Sníženy byly rovněž hodnoty glukagonu. Koncentrace triglyceridů, VLDL a apolipoproteinu B48 byly sníženy i během testu se standardizovaným jídlem (graf 3A–D). Při podávání semaglutidu došlo také ke zpomalení vyprazdňování žaludku.

Kardiovaskulární bezpečnost semaglutidu: studie PIONEER 6

Kardiovaskulární bezpečnost semaglutidu byla hodnocena v rámci studie PIONEER 6 u pacientů s DM 2. typu buď již s anamnézou KV komplikací, nebo ve věku nad 50 let s vysokým KV rizikem [42]. Primárním cílem studie byl průkaz KV bezpečnosti semaglutidu na základě sledování kombinovaného KV cílového ukazatele – smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody – ve srovnání s placebem. Výskyt kombinovaného cílového ukazatele byl ve skupině léčené semaglutidem prokázán u 61 z 1 591 pacientů ve srovnání s výskytem u 76 z 1 592 pacientů ve skupině s podáváním placeba. Došlo tak k numerickému snížení primárního cílového ukazatele u skupiny léčené semaglutidem o 21 % ve srovnání s placebem. Statisticky signifikantně byla prokázána KV bezpečnost, tedy non‑inferiorita semaglutidu vůči placebu, zatímco superiorita vůči placebu nebyla statisticky významná (při hodnotě p = 0,17).

V provedené post hoc analýze studií SUSTAIN 6 (KV studie se subkutánním semaglutidem 1× týdně) a PIONEER 6 bylo kombinované riziko pro účinek semaglutidu oproti placebu na výskyt kombinace ukazatelů zahrnujících smrt z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkové příhody významně sníženo, a to o 24 % [43].

V jiné kombinované analýze obou studií semaglutid snížil výskyt jakékoliv první cévní mozkové příhody oproti placebu u osob s DM 2. typu s vysokým KV rizikem. Léčba semaglutidem oproti placebu snižovala riziko výskytu cévní mozkové příhody bez ohledu na předchozí cévní mozkovou příhodu na počátku léčby [44].

Bezpečnostní profil semaglutidu

Bezpečnostní profil perorálního semaglutidu je velmi podobný bezpečnostnímu profilu jiných agonistů GLP‑1R. Nežádoucí účinky jsou zejména gastrointestinální (bolesti břicha, nauzea, průjem, zácpa či zvracení). Jejich výskyt je nejvyšší při zahájení léčby nebo pak při navyšování dávky a s delším podáváním výskyt obvykle klesá či nežádoucí účinky zcela vymizí. Celkem se nauzea vyskytovala u 15–23 % pacientů léčených semaglutidem v dávce 14 mg. K ukončení podávání semaglutidu pro nežádoucí účinky došlo u 7–15 %. Tato čísla odpovídají údajům zjištěným u jiných agonistů GLP‑1R.

Ostatní nežádoucí účinky v minulosti často diskutované v souvislosti s léčbou agonisty GLP‑1R – akutní pankreatitida, medulární karcinom štítné žlázy či jiné nádory – se při podávání semaglutidu vyskytovaly srovnatelně se skupinou s podáváním placeba. V případě perorálního semaglutidu také nebyl doložen žádný vliv na výskyt komplikací diabetické retinopatie, který byl zaznamenán v KV studii se sema­glu­ti­dem podávaným subkutánně 1× týdně (studie SUSTAIN 6). Nález ve studii SUSTAIN 6 byl vysvětlován mimořádně rychlým zlepšením kompenzace diabetu při podávání subkutánního semaglutidu, tzv. fenoménem časného zhoršení retinopatie typickým také pro rychlé zlepšení kompenzace po zahájení inzulinoterapie.

Dávkování a praktické poznámky k podávání perorálního semaglutidu

Perorální semaglutid (obchodní název Rybelsus) je indikován k léčbě dospělých pacientů s neuspokojivě kompenzovaným DM 2. typu jako doplněk k dietním opatřením a cvičení, a to jako monoterapie, pokud je metformin považován za nevhodný v důsledku nesnášenlivosti nebo kontraindikací, nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu.

Perorální semaglutid je v současné době k dispozici ve třech dávkách – 3 mg, 7 mg a 14 mg. Počáteční dávka semaglutidu je 3 mg jednou denně po dobu jednoho měsíce. Po měsíci se má dávka zvýšit na udržovací dávku 7 mg jednou denně. Minimálně po jednom měsíci s podáváním dávky 7 mg jednou denně se pro další zlepšení kontroly glykemie může dávka zvýšit na udržovací dávku 14 mg jednou denně.

Pokud jde o úpravu současně podávané medikace, postup by měl být podobný jako v případě nasazení jiných agonistů GLP‑1R. U pacientů léčených deriváty sulfonylurey by mělo být zváženo snížení jejich dávky, případně i vysazení k prevenci hypoglykemie. Snížena by měla být i dávka inzulinu. Výhodou je, že titrace semaglutidu je postupná, a u většiny pacientů tak lze očekávat plný účinek až při dávkách 7 mg, respektive 14 mg.

Semaglutid by měl být podán ráno nalačno a měl by být spolknut vcelku a zapit cca 120 ml vody. Po 30 minutách se pak pacient může najíst, případně si vzít další léky. Při vynechání dávky by tato již neměla být podána během stejného dne a měla by být podána až ve standardní dobu (ráno nalačno) v den následující.

Postavení perorálního semaglutidu v léčbě DM 2. typu a další perspektivy

Perorální semaglutid je v současné době nejúčinnějším per­orál­ním antidiabetikem s nejvýraznějším zlepšením kompenzace diabetu i snížení hmotnosti. Jeho účinnost je navíc minimálně srovnatelná nebo vyšší ve srovnání s ostatními agonisty GLP‑1R s injekčním podáním s výjimkou injekčně podávaného semaglutidu v dávce 1 mg 1× týdně. Perorální semaglutid má v tuto chvíli potvrzenu KV bezpečnost předregistrační studií PIONEER 6, kde bylo jeho podávání při ovlivnění kombinovaného KV cíle non‑inferiorní vůči placebu. Metaanalýzy kombinující KV studii SUSTAIN 6 s injekčním semaglutidem a PIONEER 6 s perorálním semaglutidem prokazují významné snížení výskytu KV komplikací. V současné době navíc probíhá rozsáhlá KV studie SOUL, jejímž cílem je prokázat superioritu perorálního semaglutidu vůči placebu při snížení výskytu KV komplikací.

I přes výrazné zjednodušení injekční aplikace a její frekvenci pouze jednou týdně může být injekční podání agonistů GLP‑1R pro řadu pacientů stále hůře akceptovatelné. Dlouhodobá compliance s injekční léčbou bývá navíc obvykle horší než s perorálními léky. Perorální semaglutid se tedy nabízí jako zajímavá možnost intenzifikace léčby především v časných stadiích DM 2. typu. Předepsat jej, na rozdíl od jiných agonistů GLP‑1R, může v režimu základní úhrady i praktický lékař.

V současné době probíhají výzkumy zaměřené na modifikaci perorálního semaglutidu, které by umožnily jeho podání s jinými léky, případně zkrácení intervalu mezi jeho podáním a příjmem potravy.

Možnost využití injekční nebo perorální formy sema­glu­ti­du nadále přispívá k individualizaci léčby DM 2. typu, při neúspěchu lze jednu formu zaměnit za druhou. Perspektivně není vyloučeno využití vyšších dávek perorálního semaglutidu.

Významnou součástí působení semaglutidu je jeho vliv na rizikové faktory aterosklerózy, nejkomplexnější ze všech dostupných agonistů GLP‑1R. Pokud výsledky probíhající studie SOUL potvrdí superioritu semaglutidu vůči placebu při snížení výskytu KV komplikací, můžeme očekávat posun perorálního semaglutidu do iniciálních stadií algoritmu léčby DM 2. typu.

Podporováno RVO VFN 64165 a projektem Národní institut pro výzkum metabolických a kardiovaskulárních onemocnění (Program EXCELES, ID: LX22NPO5104) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.

Literatura

[1]   Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. Lancet 2017; 389: P2239–2251.
[2]   Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE‑TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 606–617.
[3]   Marso SP, Daniels GH, Brown‑Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–322.
[4]   McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381: 1995–2008.
[5]   Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups: Results from the Randomized CREDENCE Trial. Circulation 2019; 140: 739–750.
[6]   Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306.
[7]   Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D, et al. Efficacy and safety of glucagon‑like peptide‑1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed‑treatment comparison analysis. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 524–536.
[8]   Kushner RF, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring) 2020; 28: 1050–1061.
[9]   Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. Am Heart J 2020; 229: 61–69.
[10] Romera I, Cebrian‑Cuenca A, Alvarez‑Guisasola F, et al. A Review of Practical Issues on the Use of Glucagon‑Like Peptide‑1 Receptor Agonists for the Management of Type 2 Diabetes. Diabetes Ther 2019; 10: 5–19.
[11] Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon‑Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther 2020; 11: 1965–1982.
[12] Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2010.
[13] Chatterjee S, Bhushan Sharma C, Lavie CJ, et al. Oral insulin: an update. Minerva Endocrinol 2020; 45: 49–60.
[14] Andersen A, Knop FK, Vilsboll T. A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes. Drugs 2021; 81: 3003–3030.
[15] Pineo G, Hull R, Marder V. Oral delivery of heparin: SNAC and related formulations. Best Pract Res Clin Haematol 2004; 17: 153–160.
[16] Twarog C, Fattah S, Heade J, et al. Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C10). Pharmaceutics 2019; 11: 78.
[17] Granhall C, Donsmark M, Blicher TM, et al. Safety and Pharmacokine­tics of Single and Multiple Ascending Doses of the Novel Oral Human GLP‑1 Analogue, Oral Semaglutide, in Healthy Subjects and Subjects with Type 2 Diabetes. Clin Pharmacokinet 2019; 58: 781–791.
[18] Davies M, Pieber TR, Hartoft‑Nielsen ML, et al. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318: 1460–1470.
[19] Lavernia F, Blonde L. Clinical review of the efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes compared with other oral antihyperglycemic agents and placebo. Postgrad Med 2020: 132: 15–25.
[20] Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2019; 42: 1724–1732.
[21] Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et al. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care 2019; 42: 2272–2281.
[22] Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321: 1466–1480.
[23] Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double‑blind, phase 3a trial. Lancet 2019; 394: 39–50.
[24] Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo‑controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 515–527.
[25] Zinman B, Aroda VR, Buse JB, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care 2019; 42: 2262–2271.
[26] Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open‑label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 528–539.
[27] Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, et al. Dose‑response, efficacy, and safety of oral semaglutide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 9): a 52‑week, phase 2/3a, randomised, controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 377–391.
[28] Yabe D, Nakamura J, Kaneto H, et al. Safety and efficacy of oral semaglutide versus dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 10): an open‑label, randomised, active‑controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 392–406.
[29] Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3: 153–165.
[30] Ban K, Noyan‑Ashraf MH, Hoefer J, et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon‑like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon‑like peptide 1 receptor‑dependent and ‑independent pathways. Circulation 2008; 117: 2340–2350.
[31] Abu‑Hamdah R, Rabiee A, Meneilly GS, et al. Clinical review: The extrapancreatic effects of glucagon‑like peptide‑1 and related peptides. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1843–1852.
[32] Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon‑like peptide‑1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing‑induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: 955–961.
[33] Timmers L, Henriques JP, de Kleijn DP, et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 501–510.
[34] Noyan‑Ashraf MH, Momen MA, Ban K, et al. GLP‑1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009; 58: 975–983.
[35] Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagon‑like peptide‑1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12: 694–699.
[36] Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, et al. Effects of glucagon‑like peptide‑1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109: 962–965.
[37] Davidson MH. Cardiovascular effects of glucagonlike peptide‑1 agonists. Am J Cardiol 2011; 108(3 Suppl): 33B–41B.
[38] Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist, exendin‑4. Diabetes 2010; 59: 1030–1037.
[39] Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275–286.
[40] Marso SP, Lindsey JB, Stolker JM, et al. Cardiovascular safety of liraglutide assessed in a patient‑level pooled analysis of phase 2: 3 liraglutide clinical development studies. Diab Vasc Dis Res 2011; 8: 237–240.
[41] Dahl K, Brooks A, Almazedi F, et al. Oral semaglutide improves postprandial glucose and lipid metabolism, and delays gastric emptying, in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2021; 23: 1594–1603.
[42] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844.
[43] Husain M, Bain SC, Jeppesen OK, et al. Semaglutide (SUSTAIN and PIONEER) reduces cardiovascular events in type 2 diabetes across varying cardiovascular risk. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 442–451.
[44] Strain WD, Frenkel O, James MA, et al. Effects of Semaglutide on Stroke Subtypes in Type 2 Diabetes: Post Hoc Analysis of the Randomized SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Stroke 2022; 53: 2749–2757.