Sledování a léčba přidružených onemocnění u pacientů s roztroušenou sklerózou

Odborné sympozium společnosti Novartis, které se uskutečnilo 25. ledna 2018, se věnovalo komorbiditám a jejich významu u nemocných s roztroušenou sklerózou (RS). Příspěvky týkající se oblasti autoimunitních chorob a endokrinologie, diabetologie a idiopatických střevních zánětů byly obohaceny kazuistikami profesorky MUDr. Evy Kubala Havrdové, CSc., která si připravila ke každé skupině komorbidit zajímavé případy ze své praxe.

Úvodní slovo přednesl MUDr. Jiří Piťha z RS centra při Neurologickém oddělení Nemocnice Teplice, který poukázal na roli komorbidit obecně a přiblížil publikované práce sledující incidenci přidružených onemocnění u pacientů s RS.

Komorbidity mohou být zdrojem diagnostických obtíží, mohou zhoršovat progresi disability a kvalitu života. Je třeba je brát v potaz také při randomizaci v klinickém hodnocení. V reálné klinické praxi skutečně spoluutvářejí management léčby RS, protože výskyt těchto onemocnění a jejich terapie významným způsobem ovlivňují také možnosti léčby RS.

Při pohledu do literatury je uváděná frekvence komorbidit velmi různorodá. Francouzské hodnocení (Fromont A, et al., J Neurol 2013) čerpající údaje z národního registru při analýze pacientů s diagnostikovanou RS ve věku do 45 let uvádí, že přidruženými chorobami netrpí více než 3 % nemocných. Naproti tomu podle zjištění tzv. self report studie provedené v USA (Marrie RA, et al., Acta Neurol Scand 2011) komorbidity postihují více než 35 % respondentů. Kanadská práce (Marrie RA, et al., Neurology 2016) vysledovala jako nejčastější komorbidity u RS deprese, úzkostné poruchy a další psychické poruchy, a překvapivě také arteriální hypertenzi. Zajímavé bylo rovněž srovnání populací mužů a žen, kdy arteriální hypertenze se u mužů vyskytla s vyšší frekvencí (46 % vs. 16 %). U mužů se také častěji vyskytuje diabetes mellitus, epilepsie a deprese. Je rovněž nutné brát v potaz, že komorbidity se výrazně podílejí na adherenci k léčbě RS.

Doktor Piťha upozornil, že komorbidity jsou u pacientů s RS častější než u běžné populace již v době stanovení diagnózy, avšak málo se na ně myslí. Mezi nejčastější přidružené choroby patří deprese, některé psychiatrické choroby, endokrinopatie a kardiovaskulární onemocnění. Komorbidity zhoršují prognózu RS, zhoršují psychosociální situaci a zvyšují socioekonomickou zátěž. Zhodnocení komorbidit je důležité i pro volbu optimální léčby.

Imunitní systém ve vazbě na hormony

Přednášku nazvanou Imunitní systém ve vazbě na hormony, která se věnovala autoimunitním onemocněním (AIO), péči o ženy s roztroušenou sklerózou v graviditě a významu mezioborové spolupráce, přednesl posluchačům MUDr. Václav Holub, CSc., z Endokrinologického ústavu v Praze.

„Steroidní hormony už v lůně matčině spolurozhodují o tom, jak se vyvine centrální nervový systém a imunita plodu. Synergie produkce hormonů umožňuje vývoj neurohumorálního systému a pomáhá připravit plod a novorozence na úspěšnou cestu životem,“ zahájil své sdělení.

V těle těhotné stoupá produkce estrogenů, choriogonadotropinu (hCG), progesteronu a pod vlivem adrenokortiko­tropinu i produkce kortizolu (až třikrát!); ke konci těhotenství pak vzrůstá i produkce prolaktinu, připravující prsní žlázu těhotné na laktaci. Imunogenní a prolaktační aktivita prolaktinu je do porodu potlačena (ovlivňuje ji produkcí estrogenu placenta). V těhotenství je takto hormonálně navozen imunotoleranční stav k alloantigenům plodu (jako ochrana proti rejekci plodu, jehož polovina antigenů, tedy otcových, je matce cizí).

Imunitní systém je fyziologicky členěn na buněčnou (T lymfocyty zprostředkovanou) a humorální (B lymfocyty podmíněnou) imunitu. Nutno říci, že v praxi je humorální imunita lépe sledovatelná; zatímco imunitní poruchy zprostředkované buněčnou imunitou, které rozhodují o odolnosti proti virům, parazitům, „buňkám tělu nepřátelským“ včetně mutovaných i nádorových buněk, jsou diagnosticky problematičtější i nákladnější.

Imunitní systém samiček (v biologických studiích „obviňován“ spíše „nedostatek“ androgenu než produkce estrogenu) je robustnější, adaptabilnější, ale jeho regulace snáze podléhá patologickým změnám. Poruchy imunity se mohou (již od útlého věku) vyvíjet postupně a nenápadně se symptomatologií často až po desítkách let. Ve fertilním věku má autoimunitní poruchu 5−8 % žen, v postmenopauzálním věku nad 65 let až 15 % žen (většinou jde o „imunogenní“ hypotyreózu, dobře rozpoznatelnou a dobře léčitelnou).

Autoimunitní onemocnění

V patologii imunitního systému se může jednat o imunodeficit, kdy tělo špatně reaguje na xenoantigeny, nebo naopak jde o autoimunitní poruchu. Pokud už je jedno AIO přítomno, je vhodné vyloučit další komorbidity (a zahájit jejich časnou léčbu).

V případě AIO jde o selhání regulace vlastního imunitního systému. Příčiny jsou multifaktoriální, podílejí se na nich genetické faktory. Na toto téma bylo publikováno mnoho prací (konkordance výskytu roztroušené sklerózy se u jednovaječných dvojčat odhaduje na 20–40 %, v případě Gravesovy–Basedowovy tyreotoxikózy až na 75 %). Opakovaně diskutovaným je vliv prostředí, kde se podílí zejména stres; jako kritická období jsou hodnoceny první roky života a puberta. Zásadní roli hraje i v posledních letech studovaný deficit vitaminu D. Vysledovány jsou také změny ve výskytu AIO z hlediska zeměpisné šířky. Jako induktory/spouštěče se mohou projevit léky (penicilamin, silikonové implantáty při augmentaci prsní žlázy), kouření, virová a další onemocnění, jako jsou chlamydiové infekce, Gravesova‒Basedowova tyreo­to­xi­kó­za, morbus Bechtěrev, infekce lymfotropním virem Epsteina‒Barrové nebo cytomegalovirem.

Autoimunitní choroby se v populaci vyskytují u 5−8 % obyvatel, nejčastěji se jedná o autoimunitní tyreopatie. Důležité je na ně myslet! V případě tyreopatií jsou markery dostupné, poruchy jsou dobře sledovatelné i léčitelné. Jejich záchyt by měl být impulzem k hledání případných komorbidit – nejčastějšími komorbiditami jsou diabetes mellitus 1. typu, revmatoidní artritida či autoimunitně podmíněné vitiligo. Jejich výskyt indikuje k revizi a k vyloučení možných komorbidit.

Autoimunitní onemocnění se vyskytují 3−10× častěji u žen. Za nejvíce pohlavně predisponované autoimunity u žen jsou považovány systémový lupus erythematodes, primární biliární cirhóza, autoimunitní tyreotoxikóza, nejvíce však kvalitu života omezují systémová sklerodermie, roztroušená skleróza a revmatoidní artritida.

Autoimunitní onemocnění v graviditě

V další části přednášky se doktor Holub věnoval doporučení, jak pečovat o fertilní ženu s rizikem AIO. V případě dispozice (pozitivní rodinná a osobní anamnéza „po přeslici“) je doporučeno vyloučit poruchu funkce štítné žlázy již prekoncepčně, například při poruchách ovulace a koncepce. Stanovení vyšších hodnot protilátek proti tyreoidální peroxidáze (aTPO) je dokladem autoimunity, i proběhlé. Mělo by být signálem pro monitoraci a ostražitost z hlediska dalšího možného AIO a varováním před užitím imunostimulačních technik (např. vakcinace, ale i otázka rozumného přísunu jodu v doplňcích stravy). Sledovat bychom u fyziologické gravidity měli hodnoty tyreostimulačního hormonu (TSH), volných hormonů (fT4, fT3) a aTPO.

Dále bylo zmíněno riziko biochemické neautoimunitní tyreotoxikózy. Ta se v období 10.−14. gestačního týdne, kdy vrcholí produkce těhotenského hormonu hCG synergického s TSH, může (asi ve 3 % gravidit) projevit jako raná gestóza. Za rizikovou je (v případě zvýšení koncentrace aTPO i v graviditě) nutno považovat suplementaci jodu, který bývá složkou většiny doplňků stravy pro těhotné a může stimulovat organismus ke vzniku AIO.

Tyreopatie v graviditě

Častá je autoimunitní hypotyreóza, nazývaná také Hashimotova tyreoiditida, kdy dochází na podkladě T lymfocyty zprostředkované tyreoiditidy k destrukci folikulárních buněk. Onemocnění se rozvíjí tiše, nebolestivě, se symptomatologií až po desítkách let. Velmi důležité je řešit poruchu prekoncepčně, to je včasnou substitucí jako prevencí rizikové embryogeneze. Monitorace je rozhodně důležitá také při dlouhodobé terapii léky, které mohou ovlivňovat funkci štítné žlázy, tj. interferon, lithium, amiodaron.

Léčba probíhá na principu substituce, uvádí se, že žena v těhotenství potřebuje asi o čtvrtinu až polovinu vyšší substituci thyroxinu než prekoncepčně. Je doporučeno monitorovat hodnoty TSH (metoda TRAK) a aTPO ve 12. týdnu gravidity pro predikci rizika postpartální tyreoiditidy.

Tyreotoxikóza autoimunitní – Gravesova‒Basedowova choroba − je v graviditě naštěstí až desetkrát méně častá. Mimo graviditu jí trpí 2−3 % žen a méně než 0,5 % mužů. Jde o protilátkami (humorálně) podmíněnou autoimunitní poruchu zjištěnou na základě protilátek proti TSH receptoru (folikulární buňky, ale i struktury orbity). Jejich aktivitu stanovujeme např. metodou TRAK. Autoimunitní tyreotoxikóza se řeší zmírněním funkce štítné žlázy – podáváním tyreostatik, odstraněním části štítné žlázy chirurgicky či léčbou radiojodem. Toto onemocnění podléhá dlouhodobému sledování pro zvýšené riziko relapsu (2−3 roky po ukončení léčby tyreostatiky dochází k relapsu ve 40–60 %).

Léčba v graviditě se liší podle trimestrů. V úvodu (zhruba do 12. týdne těhotenství) podáváme propyltiouracil, který přes placentu jen málo ovlivňuje embryogenezi. Od čtvrtého měsíce gravidity je obvykle upřednostňován metimazol; ten lze podávat i při kojení (do dávky 3× denně 10 mg). Při rezistenci na farmakoterapii je nejmenším rizikem pro matku i plod totální tyreoidektomie, optimálně ve 24.−25. týdnu gravidity.

Pro péči o nemocné s roztroušenou sklerózou, které plánují těhotenství, je důležitá mezioborová spolupráce neurologa a endokrinologa, případně imunologa. Zásadní je prekoncepční sledování a v případě nutnosti dle charakteru terapie ukončení léčby před plánovanou graviditou. Imunita je v graviditě přirozeně utlumena a remise AIO mnohdy umožňuje vysazení léčby. Doporučován je screening novorozence a sledování vývoje (i funkce štítné žlázy) především dívek.

Moderní management diabetu 1. typu a jak na komorbidity

Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je onemocnění, které vzniká na autoimunitním podkladě nejčastěji v dětství a v časné dospělosti a které přetrvává po celý život. Ani DM1, ani roztroušenou sklerózu (taktéž autoimunitní onemocnění) zatím nelze vyléčit, ale lze je úspěšně léčit. O pokrocích v terapii DM1 informoval neurology na sympoziu doc. MUDr. Martin Prázný, Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN.

„Třicet procent žen s diabetem 1. typu má protilátky proti štítné žláze, u 15 % nacházíme tyreopatie. Mezi pacienty je asi 1 % s celiakií, mnoho dalších nemocných s diabetem má protilátky proti nadledvinám, proti buňkám žaludeční sliznice, ale mnoho diabetiků 1. typu, kteří by současně měli roztroušenou sklerózu, mezi našimi pacienty není,“ uvedl docent Martin Prázný v úvodu své prezentace.

Diabetes mellitus 1. typu není vyléčitelné onemocnění, diabetici musejí zvládnout život s onemocněním, s pravidelným měřením glykemie a s aplikací správně dávkovaného inzulinu. Nedostatečná dávka nedostatečně kontroluje koncentraci glukózy v krvi, což vede k pozdním komplikacím, předávkování zase vyvolá hypoglykemii, která je pro pacienty nejen nepříjemná, ale i nebezpečná. Zatímco u zdravého člověka je normou lačná glykemie kolem 5,5 mmol/l a nepřesáhne 7,5 mmol/l postprandiálně, výborně kompenzovaný pacient s diabetem 1. typu (kterých je však zatím relativně málo) může mít průměrnou glykemii kolem 7–8 mmol/l.

Moderní management DM1

Přesné dávkování inzulinu vychází z přesné znalosti glykemie. Dnešním standardem je frekvence měření glukometrem třikrát až čtyřikrát během jednoho dne. Pacient s diabetem 1. typu prodělá za svůj život tisíce hypoglykemií. Mírné hypoglykemie jsou zcela běžné, a i když jsou nežádoucí, do jisté míry jsou známkou snahy o dobrou kompenzaci diabetu. V současnosti lze z osobního glukometru stáhnout data do počítače a následně rozebrat s pacientem, kde se stávají chyby. Cílem je naučit pacienty self managementu, aby pochopili mechanismus onemocnění a na jakém principu funguje korekce glykemie.

Ani ti nejpečlivější pacienti nemají šanci odhadnout v danou chvíli přesný trend – zda je glykemie na vzestupu, zda je vyrovnaná, nebo zda klesá. Přibližně od roku 2000 máme k dispozici systémy pro kontinuální měření koncentrace glukózy (CGM), které ukazují pacientovi nejen to, jaká je jeho aktuální glykemie, ale ukazují i šipku trendu. V současnosti klinicky používané CGM vycházejí z invazivního měření, senzor je zavedený do podkoží. Vývoj v této oblasti stále pokračuje a přesnost systémů stoupá. Mnohé z nich využívají propojení senzoru s chytrým telefonem (nebo i s chytrými hodinkami), a v důsledku sdílení dat může hodnotu glykemie vidět lékař nebo rodiče pacienta a reagovat na ni, a to i na velkou vzdálenost, v různých situacích nemocného.

Současné systémy CGM

Kontinuální měření koncenatrace glukózy lze použít ve dvojím režimu. První je profesionální monitorace, kdy se pacient „zaslepeně“ měří po určitou dobu, při následné kontrole jsou data převedena do počítače a lékař vidí, jak je diabetes v čase kompenzovaný. Tato fáze slouží ke zjištění výchozí situace, jak nemocný zvládá korigovat svou glykemii, a může odhalit řadu problémů. Podle křivky kolísání glykemie pak lze doporučit pacientovi úpravu dávkování inzulinu v běžném denním režimu. Druhým režimem je použití monitorace v reálném čase (real time monitorace) – pacient může sledovat svou aktuální glykemii. Senzor je spojen s přijímačem, který může upozornit na nebezpečný trend ve vývoji glykemie, na překročení předem definovaných hodnot. Po zácviku, jak glykemie vyhodnocovat a jak přizpůsobit dávkování inzulinu, zpravidla dochází k významnému zlepšení kompenzace diabetu. Tento systém je pro pacienty s DM1 největším přínosem za poslední dobu, srovnatelný s objevem inzulinu a se zavedením osobních glukometrů. Systém však funguje pouze po dobu, po kterou ho pacient používá – nejkratší efektivní doba, kterou musí pacient senzor používat, aby se projevil jeho efekt na kompenzaci, je 70 % času, čím více, tím lepší výsledky.

Systémy pro kontinuální monitoraci glukózy mohou již nyní ve spolupráci s inzulinovou pumpou vykonávat jednoduché automatické kroky, které mají za cíl chránit před hypoglykemií a zastavit včas přívod inzulinu. Svatým grálem diabetologie je pak kompletní zcela uzavřený systém, který by podle aktuální glykemie a jejího trendu uměl pumpou dávkovat inzulin bez většího zásahu pacienta.

Někteří pacienti nejsou ochotni reagovat na alarmy senzoru, příliš časté alarmy senzoru snižují jejich pozornost a obtěžují je. Senzorová únava skutečně existuje. Řešením může být senzor, který si pacient načítá podle potřeby a možností sám pomocí přijímače, jímž se k senzoru přiblíží. Přijímač pak ukáže aktuální glykemii, historii zpětně za 8 hodin a predikci trendu. Měřit lze i přes oblečení, nenápadně, mnohokrát denně. Pacienti jsou ochotni se naskenovat v průměru šestnáctkrát denně.

V budoucnosti můžeme očekávat implantabilní senzor (na 6 měsíců do podkoží), nad nímž bude připevněn vysílač. Technologie se vyvíjejí, ale není možné zapomínat na edukaci, a to jak v základním porozumění diabetu, tak v zaškolení na použití každé nové technologie.

Komorbidity u DM1 a technologie pro pacienty

Většina komorbidit zhoršuje kompenzaci diabetu, zejména 1. typu. Komorbidity mohou přímo ovlivňovat metabolismus glukózy (například hyperkortizolismus), případně může být metabolismus glukózy ovlivněn léky (podáním kortikosteroidů). Self management diabetu je náročný, k dosažení dobrých výsledků jsou nutné optimální podmínky. Východiskem by mohla být léčba komorbidit, která pacienta nebude příliš zatěžovat a on se bude cítit tak dobře, že zvládne i náročnou léčbu diabetu.

Výše uvedené technologie jsou vyvinuty pro usnadnění léčby diabetu pro pacienty. Jejich přístup k nim je však rozdílný. Docent Martin Prázný představil tři typy pacientů podle zájmu o self management diabetu pomocí nových technologií.

1. Nezájem ‒ Pacient se nebude měřit, nechce si tím kom­pli­ko­vat život. Pokud nemocný dostane všechny potřebné informace, má možnost volby. Jednou z variant je i nespolupráce. Takový nemocný zemře pravděpodobně kvůli komplikacím dříve, ale management diabetu ho zatěžovat nebude.
2. Vlažný a střední zájem ‒ Pacient se bude měřit ne proto, že ho to baví, ale protože ví, že to je nutné, bude se měřit 3–4× denně glukometrem, příležitostně použije CGM. Takový přístup ještě nezaručuje průběh diabetu bez komplikací.
3. Velká motivace ‒ Někteří pacienti jsou velmi motivovaní a vyhledávají nejnovější technologie. Budou více než 80 % času na CGM, budou online, uploadovat data a konzultovat se specialistou. Pokud nebudou mít opravdovou smůlu, mohou žít dlouhý (možná trochu uštvaný) život bez komplikací diabetu.

Cílem diabetologů je, aby se v budoucnosti v léčbě podařilo zkombinovat bezstarostnost pacientů s jejich výbornou kompenzací a aby jim moderní technologie zjednodušily a usnadnily život s chronickou nemocí, ale bez komplikací.

Idiopatické střevní záněty a roztroušená skleróza

Další přednáška ze sympozia mapujícího léčbu přidružených onemocnění u pacientů s roztroušenou sklerózou se zaměřila na terapii idiopatických střevních zánětů. Profesor MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického centra ISCARE I.V.F. a.s. a 1. LF UK v Praze se této problematice věnuje už desítky let.

Do skupiny idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel disease, IBD) řadíme dvě hlavní formy těchto chorob ‒ Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu. Jedná se o autoimunitně zprostředkovaná zánětlivá onemocnění, u nichž neznáme příčinu vzniku (podobně jako v případě roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy atp.) a která jsou sice definitivně nevyléčitelná, ale dobře léčitelná. Uvedené nemoci postihují především mladé lidi, vrchol jejich incidence je mezi 20. a 40. rokem života. Aktuální incidence pro obě diagnózy činí 10‒12 případů na 100 000 obyvatel během jednoho roku. Jako u všech autoimunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění je průběh těchto chorob chronický.

Terapie idiopatických střevních zánětů

V terapii IBD se od počátku uplatňuje léčba konvenční – podávání mesalazinu, kortikosteroidů a imunosupresiv. Před dvaceti lety se novinkou v léčbě IBD staly topické steroidy, které prokázaly významně vyšší efektivitu a používají se v terapii Crohnovy nemoci. Z dostupných možností biologické terapie, v Evropě zavedené od roku 1999, se dlouhou dobu užíval pouze infliximab. Od roku 2006 je k dispozici plně humánní monoklonální protilátka adalimumab s intravenózní aplikací. Třetí látkou používanou v léčbě IBD je golimumab, aplikovaný subkutánně, s indikací pouze pro ulcerózní kolitidu. Nevýhodou těchto tří anti TNF přípravků jsou velmi časté nežádoucí účinky, které postihují nejméně 30 % pacientů. Vzhledem k tomu, že se jedná o imunosupresivní mechanismus účinnosti, jsou hlavním problémem systémové nebo střevní infekce a dále tzv. paradoxní autoimunitní reakce. Terapie anti TNF přípravky totiž může u pacienta vyvolat také jiné autoimunitní onemocnění ‒ např. v oblasti revmatologie dochází u nemocných při podávání etanerceptu k větší vnímavosti ke Crohnově chorobě, u pacientů trpících Crohnovou chorobou může léčba infliximabem vyvolávat psoriázu a v některých případech pravděpodobně rovněž RS či tato terapie může zapříčinit významné zhoršení průběhu onemocnění.

Další nevýhodou léčby anti TNF přípravky je též její finanční nákladnost a omezená dostupnost. Před třemi lety se právě dostupnost výrazně zlepšila se zavedením biosimilárního infliximabu. Uvedená léčba je však dlouhodobě efektivní pouze u jedné třetiny léčených, dvě třetiny léčených na terapii neodpovídají, ztrácejí odpověď nebo je léčba doprovázena závažnými nežádoucími účinky. Skutečně pozitivní změna tedy byla zaznamenána až s nástupem inovativní terapie dvěma léčivými látkami, a to vedolizumabem (v ČR dostupný k léčbě IBD od roku 2016) a ustekinumabem, který je užíván dermatology k léčbě psoriázy a od konce loňského roku je potvrzen rovněž k terapii Crohnovy nemoci.

Charakteristika onemocnění a neurologické komplikace

Idiopatické střevní záněty jsou komplexním onemocněním, které postihuje jak trávicí trubici, tak orgány mimo ni. Ulcerózní kolitida představuje chronický zánět zasahující pouze sliznici tlustého střeva, Crohnova choroba zasahuje jakoukoliv část trávicí trubice a nejčastěji se objevuje v oblasti ileocékální. U obou nemocí se mohou v jejich průběhu objevit mimostřevní projevy, velmi často v souvislosti s aktivitou choroby. Ulcerózní kolitida může být spojena s tvorbou zánětlivých polypů, Crohnova nemoc s tvorbou perianálních píštělí a s devastací v oblasti perianální a řitního kanálu nebo s tvorbou hlubokých vředů na sliznici tlustého střeva. Mimostřevní komplikaci s fatálními následky představuje u aktivní ulcerózní kolitidy pyoderma gangrenosum, při níž dochází k rozpadu tkání. Mezi další komplikace patří opakované episkleritidy nebo iridocyklitidy, kloubní postižení a projevy asociované – v malé míře pravděpodobně také RS; zřídka se vyskytujícím onemocněním, avšak s těžkým průběhem je primární sklerózující cholangitida.

U pacientů s IBD se nezřídka setkáváme s neurologickými komplikacemi, z nichž se nejčastěji objevují cévní intrakraniální příhody vznikající v hyperkoagulačním stavu. Kortikosteroidy, upoutání na lůžko, dehydratace atd. mohou zapříčinit vznik intrakraniálních příhod, jako je např. trombóza mozkových žil a splavů. K neurologickým komplikacím dále patří koincidující choroby převážně autoimunitního charakteru, neurologické poškození je často vyvoláno terapeuticky jako polékové poškození, malabsorpce a malnutrice v důsledku vitaminové karence se vyskytují nejčastěji jako projevy polyneuropatie. Idiopatické střevní záněty jsou rizikovým faktorem pro vznik tromboembolismu.

Souvislosti s onemocněním roztroušenou sklerózou

Podle dat z pensylvánské studie (Deepak P, et al., APT 2013) zvyšuje přítomnost IBD riziko vzniku RS 1,6krát. Pro gastroenterology představuje problém výskyt demyelinizačního syndromu, RS nebo neuritidy optického nervu ve spojení s podáváním anti TNF terapie. Podávání etanerceptu, adalimumabu a infliximabu je tedy pravděpodobně spojeno s rizikem vzniku závažných neurologických komplikací. Stejná rizika jako u IBD jsou zaznamenána rovněž u pacientů dlouhodobě léčených anti TNF terapií z důvodu postižení revmatoidní artritidou, příčiny však nejsou známy. Evropská organizace pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (ECCO) zaujímá jednoznačný názor, že podezření na demyelinizační syndrom nebo jeho stanovení jako předchozí diagnózy je kontraindikací pro podávání biologické léčby, jež může v těchto případech znamenat významné riziko zhoršení nemoci. U dotyčných pacientů s podezřením na riziko rozvoje RS je v ČR aktuálně možné zahájit terapii vedolizumabem, který byl Státním ústavem pro kontrolu léčiv schválen u nemocných s primární kontraindikací léčby anti TNF přípravky.

Mechanismus účinku anti TNF přípravků spočívá v jejich navázání na receptor TNFα. Efektivita některých léčivých látek, jako je třeba etanercept, je vysoká v revmatologii, avšak neprokazuje žádnou účinnost například u Crohnovy choroby, ačkoliv jde o stejnou blokádu TNFα. Přípravky působící především vyvázáním solubilního TNFα fungují u revmatických pacientů, kdežto u pacientů s IBD je významná vazba na membránově vázaný komplex TNFα (adalimumab, golimumab), a právě touto odlišností se vysvětluje rozdílná účinnost léčiv. Charakteristické jsou v tomto smyslu zkušenosti s natalizumabem, uplatňujícím se především v léčbě RS. V letech 2004‒2006 probíhaly velké klinické studie, jež při užívání natalizumabu prokázaly výskyt případů progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) a dalších neurologických komplikací. Až klinické hodnocení GEMINI I‒III probíhající v letech 2008‒2012 prokázalo účinnost a bezpečnost další humanizované monoklonální antiintegrinové protilátky IgG1 ‒ vedolizumabu. V rámci mechanismu účinku vedolizumabu je nutné zdůraznit, že aktivovaný T lymfocyt exprimuje α4β7 receptor, který je specifický pouze pro kapilární systém trávicí trubice. „Z tohoto důvodu nemá látka vliv na nervový systém, dýchací cesty atd. a má minimální nežádoucí účinky. Je to vlastně topická terapie bránící migraci T lymfocytů pouze v trávicím ústrojí. Uvedená léčba na rozdíl od anti TNF terapie doprovázené velkým množstvím komplikací v podobě infekcí, především kožních, infekcí močových a dýchacích cest, toto zatížení v porovnání s placebem nemá,“ vysvětlil profesor Lukáš. V případě vedolizumabu také nikdy nebyl prokázán výskyt PML.

Druhým léčivem užívaným v terapii IBD je ustekinumab, který byl zkoušen v léčbě RS v roce 2008 s negativními výsledky ‒ neprokázal efekt na zmenšení progrese demyelinizačních ložisek hodnocené zobrazením na MR, ale tuto progresi ani nezhoršoval. V současné době jsou nemocní s demyelinizačním syndromem, s polyneuropatií a podobnými komplikacemi, u nichž terapie infliximabem může tento stav zhoršovat, kontraindikovaní k léčbě anti TNF přípravky celé uvedené skupiny. Lékem volby je tedy nejspíše vedolizumab. Negativní mechanismus účinku na nervový systém u těchto přípravků není znám. U pacientů s IBD, kteří trpí závažnou neuropatií nebo demyelinizací, je lékem první volby vedolizumab. Vzhledem k tomu, že byla klinicky potvrzena jeho bezpečnost, bude v primární linii dostupný pro nemocné bez další terapie.

Vedolizumab a ustekinumab tedy představují novou generaci léčiv s vysokým bezpečnostním profilem. Další způsoby terapie (mesalazin, topické kortikosteroidy aj.) jsou u pacientů kontraindikovaných k léčbě anti TNF přípravky používány rovněž, neboť nebyl prokázán jejich negativní vliv.

Redakčně zpracovaly MUDr. Marta Šimůnková, PharmDr. Kateřina Viktorová, PhDr. Nikola Homolová Richtrová