Statiny a akutní koronární syndrom. Léčba, nebo časná sekundární prevence?

Používání statinu u nemocných s akutním koronárním syndromem (AKS) je v současné době velmi aktuálním tématem a stalo se oblastí intenzivního klinického výzkumu. Bylo opakovaně prokázáno, že statiny, inhibitory reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A (HMG-CoA), jsou účinnými látkami v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS) a z tohoto pohledu se rozšíření jejich použití na AKS zdá být logickým vyústěním. V posledních letech bylo prezentováno několik velkých prospektivních klinických studií zaměřených na časné zahájení léčby statiny u nemocných s AKS; vzhledem k časovému odstupu od začátku symptomu a zahájení standardní léčby jsou však pouze sledováním účinnosti časné sekundární prevence, nikoli terapií akutně destabilizovaného koronárního plátu. Výsledky experimentálních prací však ukazují na možný pozitivní účinek statinu přímo u stavu akutní ischémie. V uplynulých třech letech bylo publikováno také několik observačních klinických studií, ze kterých vyplývá, že užití statinu v léčbě AKS by mohlo být prospěšné pro další prognózu nemocných. Ačkoli doposud nebyla provedena prospektivní klinická studie se zapojením statinu do časné terapie AKS, zdá se, že tato strategie muže být v příštích letech dalším přínosem pro nemocné s AKS.

Úvod

Přes významný pokrok v diagnostice a léčbě ICHS zustává toto onemocnění stále nejčastější příčinou úmrtí v západní populaci. Bylo opakovaně prokázáno, že statiny, inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A (HMG-CoA) reduktázy, snižují riziko kardiovaskulárních příhod u nemocných s vyšší hladinou cholesterolu [1–3]. Navíc se zdá, že mají pozitivní účinek také u nemocných s normální hladinou cholesterolu, nebo dokonce u pacientu, kde podávání statinu hladinu cholesterolu vubec neovlivnilo [4–6]. Ukazuje se tedy, že kromě příznivého ovlivnění hladiny cholesterolu mají statiny také pozitivní účinky, které s hladinou cholesterolu nesouvisejí, tzv. nelipidové účinky statinu. Výzkumem těchto mechanismu se proto v současné době zabývá řada experimentálních i klinických pracovišť na celém světě. Zdá se, že významným nelipidovým účinkem statinu je ovlivnění zánětlivých mediátoru, například

C-reaktivního proteinu (CRP) – analýzou velkých studií se statiny bylo zjištěno, že zvýšení CRP je pravděpodobně jedním z nejvýznamnějších nezávislých rizikových faktoru progrese aterosklerózy [4,5,7]; statiny svým protizánětlivým pusobením ovlivňují i hladinu některých cytokinu a inhibují produkci metaloproteináz [4,8]. Ukazuje se však, že pleiotropní účinky statinu zahrnují také snížení viskozity plazmy, snížení agregability krevních destiček, snížení tvorby trombinu a v neposlední řadě i ovlivnění endoteliální dysfunkce, zřejmě zvýšením vazodilatačních faktoru (oxidu dusnatého – NO – a prostacyklinu) [9–13]. Vzhledem k tomu, že řada zmíněných mechanismu, které jsou statiny příznivě ovlivněny, se patogeneticky uplatňuje při vzniku i během AKS (akutní koronární syndrom), začaly se před několika lety objevovat úvahy o vhodnosti časného nasazování těchto léčiv u nemocných s AKS. Předpokládaný vliv statinu na vybrané patofyziologické mechanismy podílející se na AKS je shrnut v tab. 1.

časné zahájení léčby statiny u nemocných po AKS

V poslední době bylo publikováno několik randomizovaných kontrolovaných studií sledujících časné nasazení statinu u nemocných s AKS (tab. 2).

Pravastatin Turkish Trial (PTT) [14] byla malá randomizovaná studie zahrnující 150 nemocných s akutním infarktem myokardu s elevací ST na EKG (STE AMI). Nemocní byli randomizováni k podávání pravastatinu, nebo placeba během 6 hodin od přijetí k hospitalizaci a byli takto léčeni po dobu 6 měsícu. Reperfuzní léčbou byla u všech trombolýza. Mezi skupinami nebyl rozdíl v mortalitě, ale nemocní léčení pravastatinem měli během 6měsíčního sledování méně epizod rekurentní anginy.

Fluvastatin on Risk Diminishing After Acute Myocardial Infarction Trial (FLORIDA) [15] byla studie zahrnující 540 nemocných s akutním infarktem myokardu (AMI). Pacienti byli randomizováni k užívání fluvastatinu, nebo placeba během 14 dnu po příhodě; primárním cílovým ukazatelem byla redukce ischemických příhod, sledovaných holterovskou monitorací 6 a 12 týdnu od AMI. Mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný rozdíl ani ve výskytu ischémie na Holterově monitorování, ani v mortalitě či ve výskytu jiných srdečních příhod.

Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Trial (MIRACL) [16] byla studie zahrnující 3 086 pacientu s AMI nebo nestabilní anginou pectoris, u kterých nebyla plánována perkutánní koronární intervence (PCI). Tito nemocní byli randomizováni mezi 24. a 96. hodinou od přijetí k podávání atorvastatinu, nebo placeba po dobu 16 týdnu. Studie ukázala, že léčba atorvastatinem vedla k významnému snížení kombinovaného cílového ukazatele (úmrtí, rekurentní nefatální AMI, srdeční zástava s resuscitací, rekurentní ischémie vyžadující opětovnou hospitalizaci), a to o 16 %.

Další randomizovanou, kontrolovanou studií byla studie Lipid-Coronary Artery Disease (L-CAD) [17], primárně navržená ke sledování účinku statinu na angiografickou regresi aterosklerózy. Do této studie bylo zařazeno 126 nemocných léčených PCI pro AKS a pacienti byli při ukončení hospitalizace randomizováni k podávání pravastatinu (s cholestyraminem nebo kyselinou nikotinovou nebo bez nich), nebo k běžné léčbě závislé na rozhodnutí ambulantního lékaře. Po dvou letech sledování se ve skupině nemocných léčených pravastatinem vyskytlo významně méně srdečních příhod ve srovnání se skupinou pacientu závislých na rozhodnutí ambulantních lékařu.

Na základě těchto studií je možné říci, že časné nasazení statinu u nemocných po AKS příznivě ovlivňuje jejich prognózu. Zároveň je však třeba zduraznit, že vzhledem k době nasazování léčby se jednalo o časnou sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod, nikoli o léčbu AKS.

Statiny v léčbě AKS

Jak již bylo zmíněno, statiny svými pleiotropními účinky mohou příznivě ovlivňovat patofyziologické procesy vedoucí k destabilizaci koronárního plátu; nabízí se tedy hypotéza, že se opravdu časné podání statinu (současně s další standardní akutní terapií) muže podílet na stabilizaci nestabilního plátu. Navíc se zdá, že statiny mohou příznivě ovlivnit také přímo ischémií poškozené kardiomyocyty.

Už v roce 1999 Lefer a kol. [18] publikovali práci popisující kardioprotektivní účinek simvastatinu, který byl jednorázově podán před indukcí ischémie-reperfuze na modelu izolovaného srdce normocholesterolemického laboratorního potkana. Simvastatin inhiboval leukocyto-endoteliální interakce a zlepšoval kontraktilní parametry. Ueda a kol. [19] ukázali, že podávání pravastatinu hypercholesterolemickým králíkum vedlo ke zmenšení rozsahu infarktu při experimentálně navozené ischémii po „ischemickém preconditioningu". Také Lefer a kol. [20] popsali menší rozsah experimentálně navozeného infarktu po podání simvastatinu, a to na modelu diabetické myši. Současně ukázali, že na tomto protektivním účinku se muže podílet zvýšená produkce NO, vyvolaná stimulací endoteliální NO syntázy, snížená infiltrace neutrofilu v diabetickém myokardu a inhibované leukocyto-endoteliální interakce. Možnou klíčovou úlohu zvýšené hladiny NO po stimulaci NO syntázy popsali rovněž Di Napoli a kol. [21] na modelu izolovaného srdce laboratorního potkana, kde byl do perfuzního media přidán simvastatin, a Bell a kol. [22] na modelu izolovaného srdce myši, přičemž perfuzní roztok obsahoval atorvastatin. Pravděpodobně první mortalitní studií se statiny u experimentálního akutního infarktu na zvířecím modelu byla práce Hayashidaniho a kol. [23], kteří ukázali, že léčba fluvastatinem zahájená ihned po podvazu koronární arterie významně snižuje mortalitu myší a současně zmenšuje remodelaci levé komory, výskyt selhání levé komory a snižuje hladinu metaloproteináz.

Tyto experimentální práce naznačují, že akutní léčba statinem u nemocných s AKS by mohla znamenat přínos. Zatím však stále chybějí jasná klinická data z randomizovaných kontrolovaných studií, která by tuto hypotézu potvrzovala. Nicméně některé observační studie, publikované v poslední době, tuto hypotézu podporují. Zpracováním databáze studie PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management) [24], která byla primárně zaměřena na sledování účinku tirofibanu u nemocných s AKS, bylo zjištěno, že nemocní dlouhodobě léčení statinem mají menší pravděpodobnost úmrtí nebo nefatálního srdečního infarktu ve třicetidenním sledování než nemocní bez této léčby. Překvapivým zjištěním však bylo, že u nemocných, u kterých byl statin po přijetí k hospitalizaci vysazen, se prognóza významně zhoršila ve srovnání s nemocnými léčenými kontinuálně; nemocní s přerušenou léčbou statinem měli dokonce tendenci k horší prognóze i ve srovnání s pacienty statinem neléčenými! Walter a kol. [25] ve své observační studii ukázali, že podání statinu do 24 hodin od úspěšné implantace stentu vedlo k menšímu výskytu úmrtí a nefatálního infarktu u nemocných s nestabilní anginou pectoris, překvapivě však nemělo vliv na nemocné s Q-infarktem myokardu. Bybee a kol. z Mayo Clinic [26] analyzovali retrospektivně databázi nemocných přijatých pro AMI; srovnávali výsledky pacientu, kteří byli dlouhodobě léčeni statinem nebo u kterých byl statin nasazen do 24 hodin od přijetí k hospitalizaci, se skupinou pacientu statinem neléčených. Nemocní s terapií statinem měli menší hospitalizační mortalitu a menší výskyt kombinovaného cílového ukazatele – úmrtí a reinfarktu během hospitalizace.

Výsledky uvedených observačních studií podporují hypotézu možné klinické prospěšnosti léčby AKS statinem; často  však není splněna podmínka opravdu časného nasazení statinu současně s další akutní léčbou a jistě nejsou dostatečným zdrojem informací pro případnou změnu doporučených postupu. Nepodávají totiž jasný dukaz o příčinné souvislosti mezi podáním statinu a pozorovaným účinkem a jsou zatíženy řadou chyb, vyplývajících také z omezené velikosti souboru. Přesto přinášejí zajímavý doklad o tom, že řada lékařu přicházejících do kontaktu s nemocnými s AKS předpokládá pozitivní účinek této terapie a nasazuje statiny u AKS časně, ačkoli taková léčba doposud není doporučena ve všeobecně uznávaných guidelines.

Pravděpodobně první prospektivní, randomizovaná, klinická studie sledující terapii AKS statiny, byla provedena na našem pracovišti a byla zaměřena na sledování zánětlivé odpovědi (CRP, interleukin-6 a interleukin-8) u nemocných s AKS bez STE [27].

Výsledky ukazují, že ve skupině nemocných, u nichž byla zahájena léčba cerivastatinem ihned po přijetí k hospitalizaci, byla po 24 hodinách významně nižší hladina CRP a interleukinu-6, zatímco hladina interleukinu-8 zustala neovlivněna (obr. 1). Tato studie byla otevřená a sledovala pouze laboratorní známky zánětu, nikoli morbiditní či mortalitní data, přesto její výsledky představují další podporu pro časné nasazení statinu u pacientu s AKS.

Závěr

Účinkem statinu u AKS se zabývá v poslední době řada pracovišť. Nedávno popsané pleiotropní účinky statinu, zahrnující také řadu z patofyziologických mechanismu souvisejících s destabilizací koronárního plátu, a tedy s vývojem AKS, zcela logicky vybízejí k použití statinu u nemocných s AKS. Několik velkých randomizovaných, kontrolovaných studií již ukázalo, že nasazení statinu u nemocných po AKS, tedy k časné sekundární prevenci, je bezpečné a příznivě ovlivňuje prognózu nemocných. Nedávno uveřejněná experimentální data, stejně jako observační studie, ukazují na příznivý účinek léčby statiny zahájené co nejdříve po přijetí nemocného k hospitalizaci. Výše uvedené práce jsou však zatíženy řadou chyb a jejich výsledky nelze již nyní přenést do klinické praxe. Nadějnou hypotézu o použití statinu v léčbě AKS bude proto nutné ověřit randomizovanou, kontrolovanou studií; teprve její výsledky ukáží oprávněnost optimistických názoru.

Podporováno výzkumným záměrem FN Motol, dílčí úkol č. 6068.