„Studie z Barcelony 2017“ kritickým pohledem

Souhrn:
Z řady klinických studií, které byly prezentovány na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Barceloně v srpnu 2017, jsou blíže probrány tři megastudie. První z nich, studie REVEAL, prověřuje efekt inhibitoru CETP – anacetrapibu – na snížení výskytu koronárních příhod, druhá studie COMPASS porovnává účinek léčby rivaroxabanem, kyselinou acetylsalicylovou a jejich kombinací na pokles výskytu velkých vaskulárních příhod a CANTOS, třetí studie, hodnotí efekt canakinumabu (monoklonální protilátky proti interleukinu 1β) na reziduální kardiovaskulární riziko u nemocných s optimálně kontrolovanou dyslipidemií.

Key words: anacetrapib – rivaroxaban – acetylsalicylic acid – canakinumab – clinical trial.

Summary:
Three large studies are reviewed in detail from the number of studies presented at the European Society of Cardiology congress in Barcelona, August 2017. The first REVEAL study evaluates the effect of CETP inhibitor – anacetrapib – on the decrease in coronary events occurrence, the second COMPASS study compares the effect of the treatment with rivaroxaban, acetylsalicylic acid and their combination on the decrease in major vascular events occurrence, and the third CANTOS study assesses the effect of canakinumab (a monoclonal antibody against interleukin 1β) on the residual risk in patients with optimally controlled dyslipidaemia.

Letošní kongres Evropské kardiologické společnosti v Barceloně proběhl ve znamení prezentace výsledků řady „pozitivních“ klinických studií, resp. v řadě případů megastudií. Gratulacemi autorům studií, přednesených v rámci několika bloků Hot lines, se nešetřilo. Sám nestor americké kardiologie Eugene Braunwald, oponent studie COMPASS, pronesl slova o „převratné události“. Je však takový entu­ziasmus namístě? Podrobme dané studie kritickému pohledu zaměřenému nejen na praktickou využitelnost výsledků.

Studie REVEAL

Největší studií z „velké trojky“ byla studie HPS 3/TIMI 55 REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid modification) s inhibitorem CETP (cholesteryl ester transfer protein) – anacetrapibem [1]. Cílem studie porovnávající jeho efekt s placebem bylo zodpovězení otázky, zda zvýšení plazmatické koncentrace cholesterolu v HDL (high density lipoprotein; HDL C) navozené inhibicí transportního proteinu CETP sníží výskyt koronárních příhod. Do více než čtyřletého sledování bylo zařazeno 30 000 nemocných s vaskulárním postižením (koronárním, cerebrálním či periferního řečiště). V iniciální otevřené fázi studie byli všichni nemocní léčeni atorvastatinem k cílovým hodnotám. Tomuto požadavku odpovídaly vstupní hodnoty lipidogramu, průměrná koncentrace LDL cholesterolu (low density lipoprotein; LDL C) byla 1,6 mmol/l. Dosažení cílových hodnot LDL C již před podáním anacetrapibu mělo snížit vliv případného poklesu LDL C. Plazmatické koncentrace HDL C byly v průměru 1,0 mmol/l, tedy u velké části nemocných suboptimální, což vyhovovalo zodpovězení položené otázky.

Toto sledování mělo vysoké ambice navzdory tomu, že předchozí prognostické studie s inhibitory CETP se neukázaly být přínosné, kardiovaskulární riziko se paradoxně významně zvyšovalo (u torcetrapibu) či nebyl pozorován žádný dopad na výskyt aterotrombotických příhod (u dalcetrapibu a evacetrapibu) [2‒4]. Rea­li­za­ce takovéto megastudie s dalším inhibitorem CETP, deset let po negativním sledování ILLUMINATE s torcetrapibem, tedy byla překvapením.

Též mechanismus účinku, tj. inhibice CETP, neskýtal záruky pozitivního efektu. Blokáda přesunu esterů cholesterolu z lipoproteinu HDL do aterogenních lipoproteinů (VLDL [very low density lipoprotein] i LDL) je provázena též zpomaleným předáváním cholesterolu z HDL do jater (obr. 1). Obsah cholesterolu v těchto lipoproteinech se zvyšuje, a tím klesá influxní kapacita pro reverzní transport cholesterolu lipoproteinem HDL z tkání či z makrofágů do jater. Inhibicí odsunu cholesterolu z HDL dochází k výraznému zvýšení koncentrace cholesterolu v těchto částicích (zvýšení HDL C). Koncentrace HDL C se zhruba zdvojnásobuje, vlastní počet cirkulujících částic HDL (měřeno koncentrací apolipoproteinu A I, apoA I) se však zvyšuje výrazně méně. Vzhledem k tomu, že antiaterogenní efekt není dán množstvím cholesterolu v HDL, ale transportní kapacitou tohoto lipoproteinu pro cholesterol, pak mechanismus účinku na podkladě zvýšení HDL C nemusí vést k antiaterogennímu efektu.

Jaké byly výsledky studie REVEAL? Efekt na snížení koncentrace LDL C, hod­no­ce­no klasickými parametry, byl velmi dobrý (pokles o 41 %), nicméně počet LDL částic (měřeno koncentrací apolipoproteinu B, apoB) klesl jen o 18 %, tedy velikost nízkodenzitního lipoproteinu se zvětšila a posunula do méně aterogenní oblasti. Vzestup koncentrace HDL C byl více než dvojnásobný (o 104 %) a odpovídal výsledkům dosaženým s ostatními inhibitory CETP [2‒4]. Počet HDL částic stoupl daleko méně, zvýšení HDL C bylo dáno kumulací cholesterolu v HDL částicích, tj. posunem spektra od diskoidních forem HDL k formám sférickým, cholesterolem již naplněným.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti studie REVEAL byl výskyt velkých koronárních příhod (infarktu myokardu, úmrtí z koronárních příčin či nutnost koronární revaskularizace). Doložen byl statisticky významný pokles těchto příhod o relativních 9 %, redukce rizika RR (relative risk) 0,91 (95% CI [interval spolehlivosti] 0,85‒0,97; p = 0,004) (graf 1). Absolutní pokles počtu příhod během čtyř let léčby však byl klinicky málo významný, pouze 1 % (v anacetrapibové větvi byl výskyt 10,8 % a v placebové 11,8 %). Jinak řečeno, budeme léčit 100 pacientů po dobu 4 let, abychom předešli jedné koronární příhodě. Konkrétně poklesl výskyt příhod typu koronární revaskularizace, méně již infarktu myokardu. Samotná koronární mortalita neklesla, stejně tak mortalita celková či výskyt ischemického iktu. Potěšující byl mírný pokles výskytu nově se manifestujícího diabetu (o 0,6 %), potěšující proto, že nabourává představu, že snížení koncentrace LDL C s sebou zákonitě přináší snížení citlivosti k inzulinu. Naopak renální nedostatečnost byla v intervenované větvi častější.

Shrneme li, pak ze čtyř prognostických studií s inhibitory CETP měla tato jediná příznivý efekt na pokles morbidity. Z klinického hlediska je zlepšení na hranici významnosti. Je tak málo pravděpodobné, že by závěry této práce měly odezvu v praxi. Otevřenou otázkou však zůstává efekt u populace s rizikovějším lipidovým spekt­rem, zejména s vyšší hodnotou LDL C. Vstupní hodnota LDL C při randomizaci, tj. při léčbě 20‒80 mg atorvastatinu, byla totiž v průměru pouze 1,6 mmol/l, tj. pod nejpřísnější cílovou hranicí. Z praktického aspektu by daleko zajímavější byla studie sledující efekt anacetrapibu u nemocných indikovaných k léčbě z důvodu vyšší koncentrace LDL C, např. v populaci netolerující terapii statiny.

Hlavní přínos studie lze spatřovat v upřesnění strategie léčby dyslipidemie. Podíváme li se na předpoklad, že zvýšení hodnoty HDL C inhibicí CETP povede k poklesu výskytu velkých vaskulárních pří­hod, odpověď je negativní. Dosažený po­kles počtu koronárních příhod odpovídá poklesu koncentrace cholesterolu v aterogenních lipoproteinech, tj. odpovídá zejména poklesu hodnoty LDL C, resp. poklesu plazmatické koncentrace částic LDL, tedy snížení koncentrace apoB. Tento závěr, tj. minimální uplatnění zvýšení koncentrace HDL C, podporuje i neutrální výsledek prognostické studie s dalcetrapibem (dal­ OUTCOMES), v níž došlo k významnému vzestupu koncentrace HDL C, ale nikoliv k poklesu hodnoty LDL C [3]. Studie ­ACCELERATE s evacetrapibem ne­ní z tohoto pohledu použitelná pro své relativně kratší trvání (méně než 2 roky), pozitivní účinek anacetrapibu se totiž projevil až ve třetím roce léčby [4] (graf 1).

Studie COMPASS

Druhou velkou a velmi diskutovanou studií bylo klinické hodnocení COMPASS (Ri­va­roxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease) [5].

Cílem této studie bylo ověřit, zda přímé perorální antikoagulans rivaroxaban (2× denně 5 mg) či kombinace rivaroxaba­nu (2× 2,5 mg) s kyselinou acetylsalicylovou (ASA; 1× 100 mg) sníží výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE (major adverse cardiovascular event) ‒ úmrtí z kar­diovaskulárních příčin, iktus či infarkt myokardu. Studie byla realizována u více než 27 000 nemocných se stabilizovaným aterosklerotickým postižením v koronárním řečišti či v povodí dolních končetin. Nemocných s přítomností ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) bylo více než čtvrtina. Předpokládaná délka studie byla 3‒4 roky, její síla byla proponována na výskyt 2 200 příhod. Kyselina acetylsalicylová byla podávána v enterosolventní formě.

Na základě dosažení statistické významnosti poklesu výskytu velkých vaskulárních příhod mezi větví léčenou kombinací (rivaroxaban s ASA, R + ASA) proti větvi s ASA byla studie předčasně po téměř dvou letech ukončena (průměrná délka sledování byla 23 měsíců). Ve větvi kombinované (R + ASA) se velké vaskulární příhody objevily v 4,1 %, v rivaroxabanové v 4,9 % a ve větvi léčené ASA v 5,4 %. Rozdíl 24 % (RR 0,76; 95% CI 0,66‒0,86; p = 0,0001) mezi větví kombinovanou a ASA byl vysoce významný, rozdíl mezi větví rivaroxabanovou versus větví kombinovanou (R + ASA) byl nevýznamný (graf 2). Přínos kombinační léčby byl dán poklesem výskytu mozkových příhod s následujícími hodnotami: RR 0,58; 95% CI 0,44‒0,76; p < 0,0001. Při sledování efektu terapie v podskupinách s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s ICHDK byl příznivý účinek patrný v obou podskupinách – v první (ICHS) klesl významně výskyt velkých cévních příhod o čtvrtinu při kombinační léčbě (R + ASA vs. ASA) neboli hodnota redukce rizika byla 0,74 (95% CI 0,65‒0,86; p = 0,001), ve druhé skupině (ICHDK) byl rozdíl 28 % ‒ RR 0,72 (95% CI 0,57‒0,90; p = 0,001). Tolik k relativnímu snížení rizika. V absolutním počtu byl pozorován v celé kohortě při léčbě rivaroxabanem v kombinaci s ASA pokles o 1,3 velkých cévních příhod, resp. o 0,5 úmrtí z kardiovaskulárních příčin na každých 100 léčených po dobu téměř dvou let v porovnání s léčbou ASA.

Primárním cílovým ukazatelem bezpečnosti studie byl (obdobně jako v podobných sledováních) výskyt velkých krvácivých příhod. Ty se objevily ve 3,1 % ve větvi s kombinovanou léčbou (R + ASA), ve 2,8 % ve větvi rivaroxabanové a v 1,9 % ve větvi léčené ASA. V porovnání s ASA se velká krvácení objevila o 70 % častěji, tj. RR 1,70 (95% CI 1,40‒2,05; p < 0,0001) při léčbě rivaroxabanem s ASA, resp. o polovinu častěji při léčbě rivaroxabanem samotným ‒ RR 1,51 (95% CI 1,25‒1,84; p < 0,0001). V absolutních číslech se tedy na 100 léčených po dobu téměř dvou let objevilo o 1,2 velkých krvácivých komplikací více při léčbě kombinované, resp. o 0,9 % více při léčbě rivaroxabanem v porovnání s léčbou ASA. Fatálních krvácení bylo málo a rozdíly nebyly významné (graf 3).

Porovnáme li standardním přístupem klinický přínos (net clinical benefit), tj. sečteme li primární cílový ukazatel účinnosti (výskyt velkých cévních příhod) s primárním cílovým ukazatelem rizika (velká krvácení), dostaneme pro kombinovanou léčbu hodnotu 7,2 % (4,1 % + 3,1 %), pro rivaroxabanovou větev hodnotu 7,7 % (4,9 % + 2,8 %) a pro větev léčenou pouze ASA hodnotu 7,3 % (5,4 % + 1,9 %). Tedy absolutní klinický přínos se v jednotlivých větvích neliší (graf 3). Zahrneme li místo velkých krvácení pouze fatální a přímo život ohrožující krvácení, pak však určitý přínos zachován je: absolutní výskyt cévních příhod a fatálních a život ohrožujících krvácení klesl během téměř dvou let léčby o 1 %, resp. o relativních 20 %.

Porovnejme výsledek s podobnými studiemi. Nabízí se mi srovnání se studií CHARISMA, kdy v obdobné populaci s přítomností aterotrombotického postižení byl přínos duální protidestičkové léčby (ASA + klopidogrel) proti samotné ASA rovněž omezen vyšším výskytem velkých krvácivých příhod [6]. Jiná byla situace při porovnání ASA s klopidogrelem ve studii CAPRIE [7]. V ní byl v subpopulaci s přítomností ICHDK pozorován významný 22% pokles počtu velkých vaskulárních příhod – RR 0,78 (95% CI 0,65–0,93), te­dy efekt zcela srovnatelný s kombinací ri­va­ro­xa­ban a ASA ve stejné subpopulaci. Na rozdíl od studie COMPASS však velká krvácení při léčbě klopidogrelem nebyla častější. Při nepřímém porovnání efektu ASA v subpopulaci nemocných s ICHDK tak klopidogrel vychází v porovnání s kombinací rivaroxaban a ASA stran účinnosti stejně výhodný a stran bezpečnosti výhodnější. Z tohoto pohledu je škoda, že ve studii COMPASS u nemocných s ICHDK nebyl porovnáván efekt rivaroxabanu se zlatým standardem protidestičkové léčby, tj. s klopidogrelem.

Jaké jsou metodické výhrady ke studii COMPASS? Zazněly kritiky k předčasnému ukončení studie z důvodu dosažení signifikantního efektu v jedné větvi. Studie byla navržena statisticky s cílem hodnotit 2 200 cévních příhod. Celkem bylo analyzováno 1 323 příhod, tedy o více než třetinu menší počet, než na jaký bylo sledování navrženo. Nedomnívám se, že by tento rozdíl významně ovlivnil získaná data, ta by byla pravděpodobně pouze silnější.

Co však pokládám za významný nedostatek, je použití komparátoru, který nemá doložený efekt. Ve všech prezentacích i ve vlastním článku v New England Journal of Medicine se mluví o „aspirinu“, tedy obecně o kyselině acetylsalicylové. V metodice však je uvedeno, že „study aspirin was enteric coated“, tedy byla užita enterosolventní léková forma. Vedle výhrad k biologické dostupnosti této lékové formy je zásadním nedostatkem naprostá absence dokladu o účinnosti. Máme výsledky dvou studií provedených s enterosolventní ASA jak v primární prevenci – Japanese Primary Prevention Project [8], tak u nemocných s asymptomatickou formou aterosklerotického postižení dolních končetin – studie Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis [7]. Obě práce doložily naprosto stejný efekt léčby enterosolventní ASA a placeba. Výsledek studie ASPREE, bohužel opět v indikaci primární prevence, nebyl zatím zveřejněn [10]. Jediná „pozitivní“ studie ISIS 2, trvající však jen čtyři týdny, sice deklarovala užití enterosolventní ASA, ale dle metodiky byly tablety před užitím rozkousány. Výsledkem byla forma rychle rozpustná. Blíže je problematika enterosolventní formy ASA rozebrána jak z pohledu farmakologa/kardiologa, tak z pohledu farmakologa/farmaceuta ve 2. a 4. čísle časopisu Remedia z letošního roku [11,12]. Není li věrohodně doložena účinnost ASA v enterosolventní formě (na rozdíl od formy rychle rozpustné), může být zpochybněn i závěr studie COMPASS, tj. superiorita kombinace rivaroxabanu v kombinaci s ASA proti samotné ASA. Závěry platí pouze pro danou lékovou formu.

Studie CANTOS

Autoři třetí studie s označením CANTOS (Canakinumab Anti inflammatory Thrombosis Outcomes Study) si položili otázku, zda u stabilizovaných nemocných po infarktu myokardu s optimální koncentrací LDL C, ale se suboptimální koncentrací C reaktivního proteinu (CRP) povede protizánětlivá léčba ke snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika [13]. Tedy práce především prověřovala platnost „zánětlivé teorie aterotrombózy“. Do studie CANTOS bylo zařazeno více než 10 000 nemocných, kteří byli léčeni třemi různými dávkami canakinumabu či jim bylo podáváno placebo. Vstupní hodnota LDL C se blížila hodnotám optimálním (byla v průměru 2,1 mmol/l), naopak hodnota vysoce senzitivního CRP (high sensitive CRP, hsCRP) byla vyšší (v průměru 4,1 mg/l).

Canakinumab, jak naznačuje přípona  umab, je plně humánní monoklonální protilátka proti interleukinu 1β (IL 1β), která neutralizuje jeho aktivitu. Interleukin 1β, součást komplexu prozánětlivých proteinů (NLRP3 inflamazomu), stojí na vrcholu kaskády spouštějící defenzivní a reparační pochody označované jako zánět. Přímým výsledkem nízké aktivity IL 1β je pokles počtu řady zánětlivých cytokinů, zejména interleukinu 6 (IL 6) a CRP s výsledným útlumem celého procesu. Na jedné straně tak snížíme obranyschopnost organismu např. proti infekci, na straně druhé však můžeme inhibovat chronické procesy, kde se významněji zánět účastní (např. u revmatických chorob či v aterogenezi, kde interakce inflamazomu s krystaly cholesterolu hraje v celém procesu významnou úlohu).

Poločas plazmatické eliminace canakinumabu je dlouhý (4‒8 týdnů), proto je aplikován podkožně každé tři měsíce. Po­uži­tí canakinumabu je schváleno v ně­ko­li­ka indikacích v rámci zánětlivých neurologických či kloubních onemocnění (na­př. dny). Širší uplatnění je omezeno velmi vysokými náklady.

Během čtyřletého sledování (průměr 3,7 roku) byl pozorován významný pokles koncentrace hsCRP, po adjustaci na efekt placeba klesla hodnota téměř o 40 %. Obdobně byla snížena koncentrace IL 6. Naopak lipidogram se během studie neměnil (graf 4). Primární cílový ukazatel účinnosti typu MACE (kardiovaskulární mortalita, infarkt myokardu a iktus) se při léčbě vyšší dávkou canakinumabu významně snížil o 15 % (RR 0,85; 95% CI 0,74‒0,98; p = 0,02) (graf 5). Podíváme li se na výsledky z pohledu absolutních čísel, pak při podávání placeba se primární cílový ukazatel účinnosti (MACE) objevil ve 4,5 % ročně a v 3,9 % ročně při podávání vyšších dávek canakinumabu. Absolutní přínos nebyl významný, výskyt velkých kardiovaskulárních příhod poklesl o 0,6 % ročně. Výskyt příhod za celou dobu studie uveden nebyl. Léčba canakinumabem neovlivnila celkovou ani kardiovaskulární mortalitu.

Při sledování bezpečnosti nebyl zjištěn rozdíl mezi aktivní léčbou či placebem ve výskytu všech vážných nežádoucích účinků. Statisticky významně se však zvýšil (asi o 70 %) výskyt úmrtí na infekce (v absolutních číslech o 0,1 %). Naopak poklesl počet úmrtí na nádorová onemocnění (o 0,1‒0,3 %).

Shrneme li výsledek studie, pak z klinického pohledu není přínos velký. Pokles MACE o relativních 15 %, resp. absolutních 0,6 %, se odvíjel zejména od snížení incidence infarktu myokardu, mortalita ovlivněna nebyla. Uvědomíme li si současnou cenu canakinumabu, která se pohybuje kolem 200 000 dolarů/rok, pak se o farmakoekonomické únosnosti rozhodně mluvit nedá.

Na straně druhé je nutno tuto studii velmi ocenit z hlediska nové koncepce léčby. Vynecháme li „protizánětlivé“ působení hypolipidemik (zejména statinů), pak se jedná o první prognostickou kontrolovanou studii, která ukázala, že léčba cílená na zánětlivé cytokiny může být přínosná. Konkrétně bylo doloženo snížení incidence aterotrombotických příhod, jmenovitě příhod koronárních. Rýsuje se tak nová strategie. Bude však nutno počkat na výsledky obdobné Ridkerovy studie CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) s metotrexátem, jejíž výsledek se očekává v roce 2020 [14]. Možná, že budeme přehodnocovat též význam pleiotropního efektu statinů. U řady inhibitorů 3 hydroxy 3 metyl glutaryl CoA (HMG CoA) reduktázy je doložen útlum aktivity zánětlivých cytokinů. Například ve studii ­DUAAL (DoUble blind Atorvastatin AmLodipine trial) klesla koncentrace hsCRP o 40 %, zde však prognostický účinek primárně odvíjíme od efektu hypolipidemického [15]. Primární je dyslipidemie, která umožní akumulaci krystalů cholesterolu v subendoteliálním prostoru, teprve tímto dějem je aktivován inflamazom. Je tak pravděpodobné, že strategie cílená na prevenci aterotrombotických příhod se ‒ vedle léčby rizikových faktorů a trombotické aktivace ‒ rozšíří též na léčbu protizánětlivou.

Podpořeno Kardiovaskulárním výzkumným programem Univerzity Karlovy – Progres Q38.