Přeskočit na obsah

Terapie revmatoidní artritidy

Zpusob léčby revmatoidní artritidy (RA) se v posledních 10 letech dramaticky změnil. Z epidemiologických studií jasně vyplynulo, že dlouhodobě aktivní RA vede ke vzniku deformit, disabilitě a zkrácení života svých nositelu. Doporučuje se proto zahajovat léčbu DMARDs (chorobu modifikující léky) časně a tato léčiva podávat kontinuálně a dlouhodobě. Mezi DMARDs byly nově zařazeny leflunomid, etanercept a infliximab. Velice se rozšířilo podávání kombinací DMARDs. Kombinují se jak starší, chemické DMARDs (např. methotrexát + hydroxychlorochin), tak chemické a biologické léky (methotrexát + infliximab). Cílem léčby je samozřejmě navození remise, ale pokud se toto nezdaří, alespoň razantní snížení aktivity nemoci, zlepšení kvality života a zpomalení či zastavení rentgenové progrese RA. Podstatně více se také používají tzv. malé dávky kortikosteroidu. Je při nich nutné monitorování stavu kostního metabolismu a prevence vzniku sekundární osteoporózy. Při správné léčbě se osud pacientu s RA rozhodně zlepšil a další, možná ještě účinnější postupy jsou již v procesu klinického zkoušení. Problémem se ovšem stává cena této léčby a její dostupnost pro všechny potřebné pacienty.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické, autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které postihuje 1 % populace [1]. Je charakterizována symetrickým, erozivním zánětem kloubu a někdy i mimokloubním postižením. U většiny pacientu je pruběh chronický s vlnovitě probíhající aktivitou, ale muže vyústit (i přes léčbu) v progredující kloubní destrukci, vznik deformit, funkční pokles, disabilitu a zkrátit život nemocného s RA v pruměru až o 7–10 let [2].

V poslední dekádě bylo docíleno značného pokroku v léčbě RA. Byla např. zavedena celá nová skupina tzv. biologických léku RA a byly získány údaje o tom, že tato léčba muže zpomalovat, nebo dokonce zastavovat rentgenovou progresi onemocnění [3]. Bylo jasně prokázáno, že je nutné zavádět léčbu DMARDs co nejčasněji [4]. Většina revmatologu také získala pozitivní zkušenosti s kombinovanou léčbou RA [5]. Maximálně se prosazují principy tzv. medicíny založené na dukazech (evidence based medicine). Tento dramatický vývoj muže být např. patrný při srovnání Návodu na léčbu RA z roku 1996 a 2002 americkou kolejí revmatologu [6,7].

Výše popsaný vývoj je nutné hodnotit jako vysoce pozitivní, který značně zlepšuje osud nemocných s RA. Přináší však i nové problémy. Nové terapeutické postupy jsou značně drahé a nejsou zatím dostupné (a to ani v bohatých zemích) pro všechny pacienty [8]. Farmakoekonomické studie zatím jasné doklady o poměrech cena/účinnost jednotlivých postupu nepřinesly, protože se ukazuje, že kalkulace především nepřímých nákladu je velice složitá. Proto také např. národní odborné společnosti připravují svoje Návody na léčbu RA, které reflektují i ekonomickou schopnost dané země tyto vysoké náklady na léčbu pokrýt. I česká revmatologická společnost publikovala své návody [9].

Cíle léčby

Protože není zcela známa etiopatogeneze RA, není ani dostupná kauzální léčba. V současné době mohou tedy  být cíle léčby definovány takto:

• navodit remisi onemocnění,

• snížit aktivitu nemoci, a tím:

– zmírnit bolest pacienta,

– uchovat funkci,

– zlepšit kvalitu života nemocných,

– zpomalit nebo zastavit progresi destrukce kloubu.

Těchto cílu by pokud možno mělo být dosaženo bez většího rizika závažných nežádoucích účinku pro pacienta a za ekonomicky přijatelných podmínek.

Předpoklady správné léčby RA

Prvním předpokladem správné léčby RA je řádné a časné stanovení diagnózy nemoci. Přes určitou kritiku nejsou stále dostupná jiná kritéria než kritéria ACR sestavená Arnettem a kol. v roce 1988 [10] (tab. 1). Velmi duležité je vzdělání praktických lékařu, internistu a ortopedu, v jejichž ordinacích se pacient s časnou RA muže objevit, aby i při pouhém podezření pacienta ihned odeslali ke specialistovi – revmatologovi. Ten musí pacienta urgentně vyšetřit a vyjádřit se k diagnóze. Pokud proces od iniciálních symptomu do stanovení diagnózy a zahájení účinné léčby (DMARDs, popř. kortikosteroidy) je delší než 3 měsíce, výsledky terapie jsou již horší [4].

Druhým předpokladem správné léčby je iniciální posouzení aktivity RA a již existujícího morfologického postižení. ACR doporučuje ve svých návodech na léčbu RA [7] celou řadu vyšetření, která je uvedena v tab. 2. Principiálně obsahuje jak hodnocení subjektivních aspektu nemoci, tak i objektivní kloubní nález, laboratorní testy a rentgenové vyšetření. Kvantifikovat aktivitu nemoci je možné např. i pomocí oficiálních kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), která se nazývají DAS (Disease Activity Score). Výpočet skóre DAS je v tab. 3 [11]. Funkční stav muže být ohodnocen pomocí validizovaných dotazníku, jako je Arthritis Impact Measurement Scale – AIMS [12] nebo Health Assessment Questionnaire – HAQ [13].

K hodnocení účinnosti léčby se používají nejčastěji tzv. ACR kritéria pro zlepšení, která mohou být definována jako ACR 20 (20% zlepšení 5/7 ukazatelu) a analogicky ACR 50 a ACR 70 [14]. Jednotlivá kritéria jsou uvedena v tab. 4. Pacient tedy kritéria bui splní (a je tzv. responder), anebo nesplní (non-responder). Účinnost jednotlivých přístupu se pak hodnotí v procentech responderu. (Nutno konstatovat, že ACR 20 odpovědí u klinických studií objektivně splní i 15–30 % pacientu po placebu.) Alternativním ukazatelem příznivé odpovědi muže být např. změna v DAS >1,2. K hodnocení rentgenové progrese se prakticky výhradně používá tzv. Sharpovo skóre nebo jeho modifikace van der Heidem [15,16].

Třetím duležitým předpokladem správné léčby je vyhodnocení negativních prognostických ukazatelu nemoci. RA je nemoc s velmi heterogenním pruběhem a přesné určení prognostických ukazatelu by mohlo být cenným vodítkem, jak agresivní terapeutický postup se má u jednotlivých pacientu zvolit. Stoprocentní určení těchto prognostických ukazatelu není zatím možné, ale většina studií u tzv. časných forem RA ukazuje fakt, že nejduležitější jsou tyto ukazatele: mladší věk při začátku onemocnění, vysoký titr revmatoidních faktoru, vysoké reaktanty akutní fáze a otok více než 20 kloubu [17]. Mimokloubní příznaky (intersticiální plicní fibróza, skleritida a episkleritida, systémová vaskulitida, Feltyho syndrom) mohou také znamenat horší prognózu. Studie ukazují, že pacienti s aktivní RA, s pozitivními RF mají až 70% pravděpodobnost vzniku erozí v prvních 2 letech [18], a právě tito nemocní by měli být léčeni od začátku agresivnějšími postupy, které jsou schopné destrukci zpomalit či zastavit.

Nefarmakologická léčba revmatoidní artritidy

V terapii RA dnes jasně dominuje léčba farmakologická, nicméně léčba nefarmakologická má stále své místo v algoritmu terapie a představuje určitý bazální program pro každou RA. Duležité je vzdělání (edukace) pacienta – pacient by měl dostat na začátku nemoci adekvátní informaci o svém onemocnění. Kromě pohovoru s lékařem, psychologem a fyzioterapeutem to muže být i studium materiálu o těchto onemocněních, které vydává např. Revma-liga. Zapojení se do práce těchto pacientských organizací přináší často pacientovi novou naději i životní perspektivu.

Součástí vzdělávacích programu muže být i informace a instruktáž o pravidelném cvičení, s cílem uchovat maximum kloubního pohybu, posílení svalových skupin a uchování funkce. Pravidelná účast na dynamickém, či dokonce aerobním cvičení zlepšuje rozsah pohybu v kloubech, svalovou sílu, celkovou zdatnost a funkci, psychologický stav pacienta [19] a muže být duležitá pro prevenci osteoporózy.

Farmakologická léčba revmatoidní artritidy

Farmakologická léčba RA se většinou sestává ze současného podávání nesteroidních antirevmatik (NSA), chorobu modifikujících léku RA, tzv. DMARDs a kortikosteroidu.

Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika se většinou podávají jako iniciální lék při léčbě RA, ale i později v pruběhu nemoci, pokud přetrvává bolest. NSA jsou prokazatelně účinná u RA ve smyslu zmenšení bolesti i zlepšení funkce a celkové kvality života nemocných s RA. Neovlivňují přitom aktivitu nemoci, nepotlačují reaktanty akutní fáze ani rentgenovou progresi nemoci. Jejich účinek je proto čistě symptomatický. NSA bohužel mají i nezanedbatelnou toxicitu, přičemž nejduležitější je gastrointestinální, která znamená především vznik žaludečních vředu a jejich komplikací. Tyto komplikace představují perforace, ulcerace a krvácení (tzv. PUB – perforation, ulcerations, bleeding). Riziko vzniku těchto komplikací je u pacientu s RA zhruba dvojnásobné oproti pacientum např. s osteoartrózou (OA) [20]. Jaké jsou příčiny? Pacienti s RA oproti pacientum s OA užívají NSA častěji i po delší dobu, ve vyšších dávkách a až o 70 % častěji současně s kortikosteroidy, což jsou vše rizikové faktory NSA indukované gastropatie. Proto bychom se měli vždy snažit, aby byla spotřeba NSA u pacientu s RA co nejnižší. Rozhodně by NSA neměla být jediným lékem RA ani by neměla být podávána s určitou samozřejmostí nepřerušovaně a celoživotně.

Je-li podávání NSA nutné, je vždy duležité u pacienta s RA porovnat jeho riziko vzniku tzv. NSA indukované gastropatie. Pokud jsou u pacienta rizikové faktory, je možné ke klasickým NSA přidat některá léčiva, která prokazatelně snižují výskyt GIT nežádoucích účinku včetně klinicky závažných komplikací. Jde o vysoké dávky H2-blokátoru [21], omeprazol [22] nebo misoprostol [23]. Modernější alternativou je pak podání tzv. COX-2 specifických inhibitoru neboli koxibu. Tato léčiva mají oproti neselektivním NSA prokazatelně nižší toxicitu, a to ve smyslu subjektivních symptomu u pacientu, menšího výskytu endoskopicky prokazatelných lézí, ale i redukce PUB. Velké studie byly provedeny u RA především s celecoxibem [24] a rofecoxibem [25]. Dukaz o větší gastrointestinální bezpečnosti koxibu splňuje podle pravidel medicíny založené na dukazech kategorie I. Toxicita v oblasti kardiovaskulární a renální je však identická jako u neselektivních NSA [26]. Byly dokonce obavy, že např. výskyt otoku a hypertenze muže být vyšší u COX-2 specifických léčiv než u nespecifických, což se ovšem nepotvrdilo [27].

Účinnost koxibu u RA byla ve všech provedených studiích stejná jako u neselektivních NSA. Určitým překvapením byl výsledek nové studie s etoricoxibem u RA [28]. Etoricoxib je koxib II. generace s nejvyšším poměrem inhibice COX-2/COX-1 ze všech NSA [29]. V dávce 90 mg denně byl účinnější u nemocných s RA než maximální dávky naproxenu (1 000 mg denně). Bude však potřebné provést další studie k prošetření tohoto výsledku.

Chorobu modifikující léky – DMARDs (Disease modifying drugs)

V současné době registrované DMARDs v čR jsou uvedeny v tab. 5. V některých státech jsou registrovány i některé další (např. minocyclin v USA, bucillamin v Japonsku či lyzát z E. coli – Subreum ve Švýcarsku).

Z tabulky je patrné, že paleta DMARDs byla v posledních 2 letech obohacena o etanercept, infliximab a leflunomid. Mezi často používané patří z klasických DMARDs hydroxychlorochin, sulfasalazin a methotrexát, z nových pak etanercept, infliximab a leflunomid [30]. Podstatně méně se používají azathioprin, cyclophosphamid, soli zlata,

D-penicillamin a ciclosporin.

Perzistentně aktivní RA vede ke vzniku deformit, disabilitě, a především časnějšímu úmrtí svých nositelu. Protože bylo prokázáno, že moderní léčba DMARDs zpomaluje rentgenovou destrukci a vznik disability, je možné konstatovat, že léčba DMARDs má být zavedena u každého pacienta s aktivní RA [7].

Optimálním výsledkem léčby DMARDs je docílení remise, což se ovšem v praxi zdaří v méně než 10 % případu. Z uvedeného vyplývá, že určitá míra aktivity přetrvává, a proto je nutné podávat DMARDs kontinuálně, někdy i celý život.

Je ovšem nutné konstatovat i fakt, že doporučené postupy, jak pokračovat v případě remise či stavu „velmi nízké aktivity" (pracovní komise EULAR pracuje na definici tohoto pojmu), stejně nejsou dostupné. V dané situaci jsou alternativy:

– pokračovat v podávání DMARD v nezměněné dávce,

– redukovat dávku či prodloužit interval aplikace DMARD,

– ukončit podávání DMARD.

Pro dané situace neexistují objektivní data.

Výběr jednotlivých DMARDs

Existuje mnoho faktoru, které ovlivňují výběr DMARDs pro konkrétního pacienta [30] – relativní účinnost, rychlost nástupu účinku, zpusob aplikace, nároky na monitorování, výskyt nežádoucích účinku a zvláště výskyt potenciálně závažných nežádoucích účinku, cena léčby a samozřejmě i přání pacienta. Lékař musí samozřejmě zvážit i další faktory – aktivitu nemoci, prognostické faktory, současně přítomná další onemocnění, spolupráci (compliance) pacienta. Odborná znalost a zkušenost revmatologa jsou při výběru DMARDs základním pilířem další úspěšné léčby pacienta.

Při zvážení účinnosti toxicity a nákladu většina revmatologu aplikuje u RA s nižší aktivitou jako první hydroxychlorochin nebo sulfasalazin (obr. 1). V případě vyšší aktivity bývá prvním DMARDs  methotrexát, v případě jeho kontraindikací či nesnášenlivosti i některé další DMARDs (např. zlato, penicillamin, leflunomid). V případě velmi vysoké aktivity je možné i v časné fázi použít kombinaci více DMARDs, přičemž zpravidla je součástí této kombinace methotrexát. Aplikace biologických léku jako prvních v pořadí se sice ve studii osvědčila [30], nicméně při zvážení všech aspektu léčby biologickými léky, zvláště pak cenových, nelze tento postup v dané chvíli doporučit.

Hydroxychlorochin (HCQ)

Účinnost HCQ u časné, mírné RA prokázaly i nové  metodologicky kvalitní studie [31,32]. Hydroxychlorochin má určitý vliv na další pruběh RA, ale nezpomaluje rentgenovou progresi [33]. Hydroxychlorochin je bezpečný a nejzávažnější komplikaci – ireverzibilní makulopatii – lze předejít jednak pravidelným oftalmologickým monitorováním, jednak nepřekračováním dávek 6 mg/kg/den [34]. Nástup účinku je opožděný – 3–6 měsícu. Hydroxychlorochin se velmi osvědčil v kombinacích DMARDs, a to v kombinaci s methotrexátem a ještě více v trojkombinaci hydroxychlorochin, sulfasalazin a methotrexát [35].

Sulfasalazin (SAS)

Sulfasalazin na rozdíl od hydroxychlorochinu zpomaluje rentgenovou progresi RA [36]. Nástup účinku SAS je oproti HCQ také rychlejší – často již za 1 měsíc – a do 4 měsícu by jeho účinnost měla být jasně prukazná [37]. Snášenlivost SAS je oproti HCQ mírně horší. Většinou jde o GIT příznaky v prvních týdnech léčby, které lze snížit postupným zvyšováním dávky na začátku léčby. Vliv na krevní obraz se muže objevit kdykoliv, a proto léčba SAS vyžaduje pečlivé monitorování. SAS se také používá u spondylartritid. Doporučujeme ho tedy i v situacích, kde není jednoznačně možné diferenciální diagnózou odlišit incipientní RA a spondylartritidu. (Naopak v situaci diagnostických rozpaku mezi RA a SLE je výhodnější hydroxychlorochin.)

Methotrexát (MTX)

Methotrexát prokázal svoji účinnost u časné i pozdní RA a také u silně aktivní RA [38]. Byl též prokázán zpomalující vliv na rentgenovou progresi po aplikaci MTX [39]. Nástup účinku methotrexátu je rychlejší než po tradičních DMARDs. Observační studie také prokázaly, že pacienti léčení MTX zustávají na léčbě až 2x déle než na ostatních DMARDs [40]. Pacienti léčení MTX častěji přerušují léčbu pro nežádoucí účinky než pro nedostatek účinnosti. Hepatotoxicita MTX muže být problémem, ale při respektování např. Návodu na monitorování bezpečnosti léčby ACR [41] je výskyt závažných hepatopatií velmi vzácný. Výskyt některých nežádoucích účinku (hepatotoxicita, nauzea, stomatitis, prujem a snad i alopecie) je možné snížit současnou aplikací kyseliny listové [42]. Plicní toxicita MTX se muže objevit kdykoliv a po jakékoliv dávce. Je velmi vzácná, ale je nutné na ni myslet. Nebyl prokázán vyšší výskyt nádoru po MTX, který je ovšem teratogenní a je nutné u žen ve fertilním věku požadovat zavedení účinné antikoncepce.

Methotrexát má tedy jednoznačně příznivý poměr účinnost/riziko. Když k tomu připočteme nízkou cenu, výhodnou aplikaci 1x týdně a přijatelné nároky na monitorování, je snadno pochopitelné, proč se stal MTX nejpoužívanějším DMARD dnešní doby. Podíl MTX z celkově používaných DMARDs činí 60–80 %. Methotrexát je také nejčastější součástí kombinační léčby DMARDs, ať již s léky klasickými, či biologickými. Infliximab se dokonce povinně musí kombinovat s methotrexátem. Touto kombinací se jednak potencuje účinek, jednak MTX snižuje imunogenicitu infliximabu [3]. V čR panují nesprávné obavy především z toxicity MTX, a to mezi pacienty, praktickými lékaři, a dokonce i specialisty. V analýze bylo prokázáno, že na rozdíl od celosvětových zkušeností se v čR používají nižší dávky (pruměr 9 mg týdně, pruměr v USA 18 mg) a celková doba léčby je pouze 14 měsícu, což je méně než u ostatních DMARDs [43].

Leflunomid

Několik randomizovaných, kontrolovaných studií prokázalo účinnost leflunomidu v léčbě RA. Ve studiích byl leflunomid stejně účinný jako sulfasalazin [44] nebo methotrexát [45,46]. Nástup účinku je poměrně velmi rychlý, vliv na funkci a kvalitu života lepší než u srovnávaných DMARDs. Leflunomid také ovlivňuje rentgenovou progresi v rozsahu asi jako MTX a SAS [47]. Nejčastějším duvodem pro ukončení léčby je prujem, alopecie a změny v krevním obrazu. Hepatotoxicita ve III. fázi klinického zkoušení nebyla vyšší než u srovnávaných DMARDs (methotrexát a sulfasalazin). Objevily se sice zprávy o závažnější hepatotoxicitě v postmarketingovém sledování, ale zatím nebyly potvrzeny objektivním vyhodnocením.

Leflunomid se stal alternativou k methotrexátu v monoterapii RA, a to u pacientu, kteří MTX bui nesnášejí, nebo u nich nemá dostatečný účinek. Některé studie ukazují i na přijatelný bezpečnostní profil leflunomidu v kombinacích např. s MTX [48]. česká revmatologická společnost publikovala svoje návody na aplikaci leflunomidu, ve kterých je zároveň stanovena povinnost pacienty s touto léčbou registrovat a monitorovat, aby byla získána dostatečná domácí postmarketingová zkušenost s touto novou léčbou. Je nutné ještě poznamenat, že leflunomid je potentní teratogen a je nutná antikoncepce. Nevýhodou je i dlouhý poločas eliminace leflunomidu, takže po vysazení u žen se před početím doporučuje „vymytí“ cholestyraminem.

Azathioprin

Azathioprin je purinový analog – imunosupresivum. Jeho účinnost u RA byla sice prokázána [49], ale používá se zřídka pro svuj nepříliš příznivý poměr účinnost/riziko. O jeho aplikaci lze uvažovat u nemocných s RA a mimokloubními manifestacemi. Nebyl prokázán vliv na rentgenovou progresi, nehodí se do kombinací.

D-penicillamin

D-penicillamin (D-Pen) patří rovněž mezi starší DMARDs. Jeho účinnost u RA byla sice rovněž prokázána [50], nicméně se používá velmi málo. Existuje pro to více duvodu: pozdní nástup účinku, nevýhodné dávkování (pomalé stupňování dávky) a absence vlivu na rentgenovou progresi. Nežádoucí účinky mohou být potenciálně závažné, a ne vždy plně reverzibilní – autoimunitní onemocnění, Goodpasteruv syndrom, myasthenia gravis, proteinurie, léky indukovaný SLE.

Cyclophosphamid

Ze skupiny alkylujících látek se v léčbě RA stal nejduležitější cyclophosphamid [51]. Cyclophosphamid je určitě účinný v léčbě RA, používá se však v současnosti velmi zřídka. Duvodem je jeho tzv. dlouhodobá toxicita, především pak indukce maligních onemocnění. Proto ho např. FDA pro léčbu RA neschválila. U RA lze připustit jeho používání pouze v situacích extraartikulárních komplikací, především vaskulitických, a to po časově omezené období.

Soli zlata

Soli zlata se používají v léčbě RA od roku 1935 [52]. V současné době existuje značný odklon od léčby solemi zlata a např. v USA činí soli zlata necelé 1 % nově zahajovaných terapií DMARDs. Přestože účinnost u RA byla prokázána [53], dostatečného účinku se dociluje jen u části pacientu. Když se k tomu připočte nezanedbatelná toxicita, v léčbě pokračuje po 3–5 letech již minimum pacientu. V dlouhodobé studii nebyl prokázán podstatný vliv solí zlata na pruběh nemoci po 5 letech [54]. Nástup účinku solí zlata je opožděný (3–6 měsícu) a kvuli toxicitě se nehodí do studií. Ačkoliv je většina nežádoucích účinku mírných, některé jsou závažné a vyžadují okamžité vysazení (těžké kožní reakce, dřeňová toxicita, nefrotoxicita). Kvuli toxicitě ukončí léčbu zlatem do 5 let až 60 % pacientu [55].

Ciclosporin

Účinnost ciclosporinu u RA byla prokázána v kontrolovaných studiích  při použití jako monoterapie [56]. Byl prokázán i zpomalující vliv na rentgenovou progresi RA [57]. Nicméně širšímu použití ciclosporinu u RA brání jeho toxicita, zvláště riziko hypertenze a na dávce závislá ztráta ledvinných funkcí, která činí až 20 % a nemusí být vždy reverzibilní. Návody ACR nedoporučují překračovat dávku 4 mg/kg/den. Evropské a české návody (guidelines) pak připouštějí dávky až 5 mg/kg/den za přísných monitorovacích podmínek [58]. Ciclosporin je tedy jistě určen pro léčbu refrakterní RA. Prukazně byl účinný v kombinacích s MTX [59]. Nevýhodou ciclosporinu je i interakce s četnými léčivy, např. s NSA.

Etanercept

Zjištění, že inhibice TNF-a má výrazný účinek na potlačení aktivity RA, bylo jedním z největších objevu 90. let. Etanercept byl první látkou blokující TNF-a schválenou FDA pro léčbu RA. V řadě studií u aktivní, či dokonce refrakterní RA byl výrazně klinicky účinný, ať již jako monoterapie či v kombinaci s methotrexátem [60–62]. Příznivý účinek přetrvával ve studiích více než 2 roky [63]. Nástup účinku je velmi rychlý – několik dní až týdnu. Léčba má vliv na zpomalení rentgenové progrese RA [30]. Etanercept byl také účinný v léčbě juvenilní idiopatické artritidy a byl schválen FDA (ale i v EU a v čR) pro její léčbu [64]. V současné době je v čR schválen etanercept pro léčbu refrakterní RA (a juvenilní idiopatické artritidy), u které došlo v minulosti k selhání nejméně dvou DMARDs. Aktivita musí být vysoká – DAS ≥≥5,1.

Ve III. fázi klinického zkoušení nebyly pozorovány žádné závažnější toxicity. Lokální reakce v místě vpichu vedou k přerušení léčby asi v 0,5 % [60–62]. V postmarketingových hlášeních byla nicméně hlášena řada případu závažných infekcí, např. i tuberkulózy, a řada pacientu na tyto infekce zemřela. Je proto absolutně nutné na začátku léčby provést pečlivý screening k vyloučení latentní (staré) tuberkulózy i riziko jiných infekcí u daného jedince. Byly hlášeny infekce tuberkulózní, atypické mykobakteriální, oportunistické a houbové. Byly zaznamenány i případy demyelinizačního onemocnění a aplastické anémie. Zatím nebyl zaznamenán vyšší výskyt nádoru [63].

U většiny pacientu je účinek vynikající a rychlý. část pacientu však na léčbu neodpovídá. Většina pacientu tak po vysazení léčby relabuje.

Infliximab

Infliximab je chimerická (myší/lidská konstrukce) monoklonální protilátka proti TNF-a. Opakované intravenózní podávání muže vyvolávat vznik významných protilátek, a proto byl infliximab testován ve svém vývoji se současně podávaným methotrexátem, který jejich výskyt snižuje.

řada klinických studií prokázala výbornou účinnost infliximabu u aktivní, refrakterní RA [65–67]. Nástup účinku je velmi rychlý, často již po 1. infuzi. Ve studii ATTRACT docházelo prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnění [3].

Podle doporučení mezinárodní skupiny by se měl v současné době podávat infliximab v dávce 3 mg/kg v intervalech 0–2–6 týdnu a dále po 8 týdnech [67]. Při nedostatečném účinku je možné zvýšit dávku na 5–10 mg/kg nebo zkrátit intervaly na 4 týdny. Pak se již ovšem léčba stává velmi drahou. Fáze III klinického zkoušení prokázala velice dobrý bezpečnostní profil infliximabu. Procento bezprostředních postinfuzních reakcí je nízké (<5 %) a zvládnutelné.

O tzv. oddálené (pozdní) toxicitě platí totéž, co bylo uvedeno u etanerceptu. Kromě FDA a EMEA v EU tyto léčby pečlivě monitoruje i SÚKL. Duležitý v tomto směru muže být i registr všech pacientu léčených biologickou léčbou, který vede česká revmatologická společnost.

Kombinovaná léčba DMARDs

Klasická léčba RA představovala až do 80. let tzv. pyramidální přístup k léčbě. Na základně pyramidy byla NSA, která se podávala dlouhodobě všem pacientum s RA a pouze při přetrvávající aktivitě se sekvenčně podávalo některé z tehdy dostupných DMARDs, z nichž ještě navíc většina měla pomalý nástup účinku. Tento postup byl výhodný jen pro menšinu pacientu. U většiny z nich perzistující synovitida vedla postupně ke vzniku deformit, disabilitě a i zkrácení života. Proto se začalo uvažovat o účinnější, agresivnější léčbě u časné RA, která by měla i preventivní charakter ke vzniku deformit. Na začátku 90. let pak byly publikovány první práce [68,69], které navrhovaly kombinovanou léčbu více DMARDs. Autoři přitom vycházeli z vlastních klinických zkušeností či malých observačních studií. Výsledky byly často rozporuplné, takže např. metaanalýza provedená roku 1994 kombinovanou léčbu příliš nedoporučovala [70]. Nicméně tyto časné studie přinesly určité zkušenosti. Především se vyselektovala léčiva, která jsou do studií vhodná, a ta, která se příliš nehodí. Do první skupiny patří hydroxychlorochin, sulfasalazin, methotrexát a částečně i ciclosporin, do druhé pak cyclophosphamid, D-penicillamin a soli zlata. Vývoj v oblasti klinické farmakologie a aktivita např. ACR, EULAR či skupiny OMERACT také přinesly lepší metodologii do hodnocení účinnosti DMARDs u RA. Základním poznatkem je fakt, že nestačí hodnotit pouze potlačení aktivity (a to jen krátkodobě), ale že je nutné objektivně hodnotit i rentgenovou progresi, pokles funkce a kvalitu života, a to v dlouhodobější perspektivě (optimum 20 let, technicky zatím možné 2–5 let). Novější studie s kombinovanou léčbou pak již byly koncipovány podle této nové metodologie.

Dalším významným momentem bylo rozšíření používání methotrexátu. Methotrexát je určitě nejduležitějším DMARDs v současnosti s nejlepším poměrem účinnost/toxicita/cena. Na druhé straně jde o léčivo, které jen zcela výjimečně vede k remisi. K získání úplného účinku se tedy začal MTX kombinovat s dalšími DMARDs a prakticky všechny nejnovější kombinační studie z posledních 5 let obsahují jako součást methotrexát (tab. 6).

Zcela novou kvalitu pak přinesly tzv. biologické léky, především blokátory TNF-a [60–67]. Při jejich vývoji se rovnou prováděly studie s kombinovanou léčbou s MTX, přesněji řečeno pacientum s nedostatečným účinkem MTX se přidávaly biologické léky.

Kombinovaná léčba se postupně prosadila a dnes ji používá více než 90 % revmatologu v Evropě i USA. V procesu formování názoru na kombinovanou léčbu byl duležitý i jeden fakt. Byly rozptýleny obavy z vyšší toxicity kombinované léčby, protože kombinovaná léčba měla většinou stejnou toxicitu jako monoterapie, a často dokonce nižší. (Hydroxychlorochin např. snižoval hepatotoxicitu methotrexátu či methotrexát imunogenecitu infliximabu.)

Význam kombinované léčby především pro dlouhodobý vývoj RA však určitě uzavřen není a mnoho otázek zustává otevřených. Jeden z problému je celková strategie léčby. V minulosti se až přílišná pozornost věnovala složení jednotlivých kombinací a méně postupu léčby.

Kombinovanou léčbu lze provozovat v zásadě třemi zpusoby:

– Paralelní léčba: pacienti jsou kontinuálně léčeni více DMARDs. Příkladem muže být klasická studie O’Della – dlouhodobé podávání kombinace HCQ + MTX + SAS [71].

– Step down: puvodně navržená léčba sestupnými kroky. Nejlépe byla tato metoda klinicky ověřena ve známé studii COBRA. Iniciální agresivní kombinovaná léčba (MTX + SAS + vysoké dávky prednisolonu) byla účinnější než monoterapie SAS [72].

– Step up: pacienti léčbu zahajují monoterapií – většinou MTX a v případě nedostatečného účinku jsou přidána další DMARDs. Většina randomizovaných, dvojitě slepých studií z posledních 3 let byla provedena právě tímto zpusobem. Ukázalo se účinné přidat k MTX ciclosporin [59], infliximab [65], etanercept [63] či leflunomid [48].

Preferencí autora je step up zpusob léčby. U většiny pacientu se dosáhne dostatečné odpovědi monoterapií MTX, popř. při eskalaci dávky do hranice snášenlivosti. Účinek je zřejmý do 3 měsícu. Pak se již choroba stává refrakterní a mohou se přidávat další léčiva. Alternativou muže být trojkombinace MTX + SAS + HCQ, která je navíc nejlevnější.

Které kombinace je možné doporučit? Jde o složitou otázku, protože počet studií v posledních letech dosáhl několika set, často si výsledky odporují. Rigorózně vzato je možné akceptovat za prokázané, pokud byla provedena (a publikována) randomizovaná, kontrolovaná studie. Výběr těch nejduležitějších je uveden v tab. 6. Pokud je zvažována kombinace klasických DMARDs, je jednoznačně nejvíce dukazu o účinnosti trojkombinace HCQ + SAS + MTX [35,71,73]. Kombinace SAS + MTX přinášela konfliktní výsledky [74–76]. Starší práce doporučují i kombinaci MTX + HCQ [77]. Účinné je pravděpodobně i přidání ciclosporinu k MTX [59,78]. Nepochybně jsou účinné kombinace MTX s léčivy blokujícími TNF [61,65]. Kombinace MTX + leflunomid bude muset být ještě prostudována z hlediska bezpečnosti léčby (zvláště hepatotoxicity) [48].

Glukokortikosteroidy

Glukokortikosteroidy (GK) byly zavedeny do léčby RA v roce 1949 a objevitelé Kendall a Hench dostali Nobelovu cenu [79]. Od té doby obliba GK kolísá po sinusoidě mezi nadšením až téměř úplným zatracením. Glukokortikosteroidy jsou dodnes nejúčinnější protizánětlivou léčbou, která je k dispozici. Nicméně po jejich vysazení choroba zpravidla exacerbuje. Jejich dlouhodobá aplikace je pak spojena s řadou nežádoucích účinku – osteoporóza, hypertenze, hyperglykémie, přírustek hmotnosti, retence tekutin, katarakta, kožní fragilita a potenciace předčasné aterosklerózy. Revmatolog se ve svých ambulancích setkává především s projevy GK indukované osteoporózy. Aplikaci GK lze rozdělit podle denní dávky (tab. 7).

Aplikace středních dávek – tj. 10–100 mg prednisolonu denně. Tato léčba by měla být časově omezená. Muže se používat k léčbě mimokloubních manifestací RA (např. perikarditidy či alveolitidy). Dávky 60 mg prednisolonu byly také užity jako součást iniciální fáze indikační léčby tzv. sestupnými kroky (Boers a kol.) [72]. Tyto dávky při podávání delším než několik týdnu vyvolávají osteoporózu.

Aplikace nízkých dávek GK (low dose steroids) – tj. dávky <10 mg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu denně. Zájem o tuto léčbu prudce stoupl po zjištění Kirwana a kol., že dlouhodobě aplikované dávky GK zpomalují rentgenovou progresi RA [80] a že po jejich vysazení se rentgenová progrese akceleruje [81]. Procento pacientu dlouhodobě léčených nízkými dávkami GK se zvýšilo z úrovně 10–20 % kolem roku 1990 na dnešních 40–60 %. Avšak i přes aplikaci těchto nízkých dávek GK je třeba mít na mysli možné nežádoucí účinky a vážit poměr účinek/riziko. Vždy by měla být podávána nejnižší účinná dávka a měly by být zkracovány intervaly podávání.

Při RA existuje zvýšené riziko osteoporózy nezávisle na podávané léčbě GK. Nebyla stanovena žádná „bezpečná" hranice dávky GK, a dokonce dávky 5 mg prednisolonu a nižší mohou zvyšovat riziko osteoporózy [82]. Proto také např. ACR vypracovala Návody na léčbu a prevenci GK indukované osteoporózy, ve kterých uvedla základní principy [83]. Při zahájení jakékoliv delší léčby (>3 měsíce) GK je indikováno provedení vyšetření kostní denzity (BMD) na přístroji DEXA a toto by mělo být prováděno v intervalech 1 roku. Každý pacient s RA léčený GK by měl dostávat 1 500 mg elementárního kalcia denně a 400–800 IU vitaminu D [84]. U postmenopauzálních žen, které nemají kontraindikace, je možné podávat hormonální substituční léčbu a alternativou je podávání bisfosfonátu [85].

Pulsní léčba glukokortikosteroidy se nejčastěji provádí aplikací intravenózní, méně často intramuskulární. Aplikuje se nejčastěji 500–1 000 mg methylprednisolonu. Zpravidla se aplikují infuze každý druhý den, méně často pak tři dny po sobě. Hrnčíř referoval i o aplikaci tzv. minipulsu (5 infuzí po 125 mg methylprednisolonu) [86].

Pulsy methylprednisolonu jsou většinou dobře snášeny. Nežádoucí účinky jsou převážně mírné a časově omezené – začervenání, palpitace, hořkost v ústech, psychologické poruchy. Závažné nežádoucí účinky, jako významné bradykardie a infekce, byly referovány velmi vzácně [87]. Je podezírán i pozdní následek ve formě osteonekrózy, ale toto nebylo nikdy jasně prokázáno. Pulsní léčba nevyvolává nežádoucí účinky charakteristické pro dlouhodobou léčbu GK, tzn. útlum osy hypotalamus-hypofýza a vliv na kostní metabolismus [88].

Filozofie léčby pulsy je jasná – zlomit rychle aktivitu a překlenout období do nástupu účinku DMARDs. Proto se o této léčbě hovoří jako o léčbě přemosťující (bridging). Očekávalo se, že účinek této léčby by měl vydržet nejméně 6–8 týdnu [89].

V současné době je zájem o pulsní léčbu menší. Duvody jsou tyto: nekonstantní délka účinku, potenciální nežádoucí účinky a nutnost provádění při hospitalizaci. Navíc moderní DMARDs (např. MTX nebo léčiva blokující TNF) mají podstatně rychlejší nástup účinku než starší generace DMARDs. Pulsy se proto doporučují bui při závažném postižení vnitřních orgánu, nebo při extrémně vysoké aktivitě při exacerbaci (flare) RA.

Chirurgická léčba revmatoidní artritidy

Pokroky revmatochirurgie značně zlepšily osud nemocných RA. Indikováni jsou pacienti:

– s výraznou bolestí, neztlumitelnou konzervativním zpusobem,

– s výrazným omezením pohybu,

– s výraznou ztrátou funkce zpusobenou strukturální destrukcí kloubu.

Nejvíce používanými zákroky u RA jsou operace karpálního tunelu, resekce hlaviček metatarzu, artrodéza, a především artroplastiky. Výrazně pokročila operační technika, zlepšily se používané materiály. U mladších pacientu se více používají bezcementové náhrady. Problémy uvolňování náhrad procesem tzv. aseptického granulomu však zatím jednoznačně vyřešeny nejsou.

Je nutné si uvědomit, že operativa revmatiku je složitější než operativa pacientu s osteoartrózou. Komplikací je již sám fakt zánětlivého procesu, polyartikulární postižení, osteoporóza skeletu, častější anémie, toxicita podávaných léčiv (NSA, imunosupresiva). Pacient s RA by proto měl být pečlivě předoperačně připraven týmem odborníku (revmatolog, internista, ortoped, fyzioterapeut, sociální pracovník). Rovněž pooperační péče o revmatika má svá specifika a za optimální se považuje péče lužková ve specializovaném zařízení.

Závěr

Revmatoidní artritida představuje nejčastější zánětlivé revmatické onemocnění, často s progresivním pruběhem. Cílem úspěšné léčby musí být zpomalení rozvoje destrukcí a udržení funkce. Předpokladem je správné stanovení diagnózy, časné nastavení účinné léčby, která rychle potlačí aktivitu nemoci. Dlouhodobá péče revmatologa je duležitá a stejně tak monitorování aktivity a progresivity nemoci, aby léčba mohla být případně včas změněna na účinnější. Typickými znaky současného pohledu na léčbu RA jsou agresivní léčba, kombinovaná terapie a aplikace biologických léku. Celkový osud nemocných s RA se v posledních 5 letech dramaticky zlepšil.

 

Seznam použité literatury

  • [1] Harris ED jr. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990;322:1277–89.
  • [2] Wolfe F. The natural history of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1996;44:841–5.
  • [3] Lipsky PE, van der Heide, St Clair, et al. Anti-tumor necrosis factor trial in RA with concomitant therapy study groups. Infliximab and MTX in the treatment of RA. N Engl J Med 2000;343:1594–602.
  • [4] Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease – modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:894–8.
  • [5] Goekoop Y, Allart CF, Breedveld F. Combination therapy in rheumatoid arthritis. Curr Op in Rheumatol 2001;13:177–83.
  • [6] American College of Rheumatology Ad hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:713–22.
  • [7] American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46:328–46.
  • [8] Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM. A cost – effectiveness analysis of treatment options for patients with methotrexate – resistent rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43: 2316–27.
  • [9] Vencovský J, Pavelka K, Tegzová D. Doplněk k standardum léčby RA. česká revmatologie 2002;1:31–40.
  • [10] Arnett FC, Edworthy SM, Block DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revized criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
  • [11] Van Gestel AM, Prevoo MLLL, van Hof M, et al. Development and validation of EULAR response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary ACR and WHO/ILAR criteria. Arthritis Rheum 1996; 39:34–40.
  • [12] Meenan RF, Gertman PM, Mason JH. Measuring health status in arthritis: Arthritis Impact Measurement Scales. Arthritis Rheum 1980;23:146–52.
  • [13] Fries J, Spitz P, Kraines RG, et al. Measurement of patient outcome in arthritis. 1980; 23:137–45.
  • [14] Felson DT, Anderson JJ, Boers M. The American college of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993;36:729–40.
  • [15] Sharp JT, Lidsky MD, Collins LC, et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis: correlation of radiologic, clinical and laboratory abnormalities. Arthritis Rheum 1971;14:706–20.
  • [16] Sharp JT, Young DY, Bluem GB, et al. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of radiologic abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 1985;28:1326–35.
  • [17] Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39(Suppl 1):24–9.
  • [18] Plant MJ, Schlatvaln J, Borg AA, et al. Measurement and prediction of radiological progression in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994;21:1808–13.
  • [19] Van den Ende GM, Veiet Vieland TP, Meinneke MM, et al. Dynamic excercise therapy in rheumatoid arthritis: a systematic review. Br J Rheumatol 1998;27:677–87.
  • [20] Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID – induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999;26:18–24.
  • [21] Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drug. N Engl J Med 1996; 334:1435–9.
  • [22] Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, et al. Acid suppression trial: ramitidine versus omeprazol for NSAID – associated ulcer treatment (ASTRONAUT) study group. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with NSAIDs. N Engl J Med 1998;338: 719–26.
  • [23] Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving NSAIDs: a randomized double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Med 1995;123:241–9.
  • [24] Silverstein FE, Faich G, Goldstein JC, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS Study: a randomized, controlled trial. JAMA 2000;284:1427–55.
  • [25] Bombardier C, Laive L, Raicin A, et al. For the VIGOR Study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–8.
  • [26] Whelton A. Nephrotoxicity of NSAIDs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999;106(Suppl 53):13S–24S.
  • [27] Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. Ann Intern Med. 2000;133:1–9.
  • [28] Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, et al. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:1623–30.
  • [29] Leung AT, Malmstrom K, Gallacher AE, et al. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib in patients with osteoarthritis:a randomized double-blind, placebo and active- comparator controlled 12-week efficacy trial. Curr Med Res Opin 2002;18:49–58.
  • [30] Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586–93.
  • [31] Esdaile JM, Suisse S, Shiroky JB, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis. The HERA study. Am J Med 1995;98:156–8.
  • [32] Pavelka K jr., Pavelka K sen., Pelíšková Z. Hydroxychloroquine sulfate in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1984;48:542–6.
  • [33] Van den Heide DM, van Riel P, Nuwer-Zwart IH, et al. Effects of hydroxychloroquine and sulfasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 1989;1:1036–8.
  • [34] Easterbrock M. An ophtolmological view on the efficacy and safety of chloroquine vs. hydroxychloroquine. J Rheumatol 1999;26: 1866–8.
  • [35] O’Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine or in combination of the three medications. Arthritis Rheum 2002;46:1164–70.
  • [36] Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide shows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505.
  • [37] Hannonen P, Möttönen T, Hakota M, et al. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis:a 48- week double blind prospective, placebo controlled study. Arthritis Rheum 1993;36:1501–9.
  • [38] Suarez-Almaror ME, Belseck E, Shea B, et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2001;Issue 4.
  • [39] Kremer JM. Safety, efficacy and mortality in a long-term cohort of patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate: follow up after a mean of 13,3 years. Arthritis Rheum 1997;40:984–5.
  • [40] Weinblatt ME, Kaplan M, Germain BF, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five-year prospective multicentre study. Arthritis Rheum 1994;37:1492–8.
  • [41] Kremer JM, Alarcon GS, Ligloforst RW, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis: suggested guidelines for monitoring toxicity. Arthritis Rheum 1994;37:316–28.
  • [42] Morgan SL, Baggot JE, Vaughan WM, et al. Supplementation with folic during MTX therapy for rheumatoid arthritis: a double blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 1994;121: 832–41.
  • [43] Pavelka K, Forejtová Š, Pavelková A. Analysis of the reasons for DMARD therapy discontinuation in patients with rheumatoid arthritis in the Czech and Slovak Republic. Clin Rheumatol 2002;21:220–6.
  • [44] Smolen J, Kalden JR, Scott DL, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 1999;353:259–66.
  • [45] Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active rheumatoid with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542–50.
  • [46] Emery P, Breedweld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39: 655–65.
  • [47] Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized, controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505.
  • [48] Kremer JM. Rational use of new and existing disease – modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2001;134:695–706.
  • [49] Cash JM, Klippel Jm. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Eng J Med 1994;330:1368–75.
  • [50] The multicentre trial group. Controlled trial of D-penicillamine in severe rheumatoid arthritis. Lancet 1973;1:275–80.
  • [51] Williams HJ, Reading JC, Ward JR, et al. Comparison of high and low dose cyclophosphamide therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1980;23:521–7.
  • [52] Forestier J. Rheumatoid arthritis in the treatment of gold salts. J Lab Clin Med 1935;20:837–40.
  • [53] Sigler JW, Bluhn GB, Duncan H. Gold salts in the treatment of rheumatoid arthritis: a double blind study. Ann Intern Med 1974;80:21–6.
  • [54] Epstein WW, Henke CJ, Yelin EH, et al. Effect of parenterally administered gold therapy on the course of adult rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1974;80:21–6.
  • [55] Richter JA, Runge LA, Pinals RS. Analysis of treatment terminations with gold and antimalarial compounds in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1980;7:153–9.
  • [56] Wels G, Haguenauer D, Shea B, et al. Cyclosporine for treating arthritis (Cochrane review) In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2001;Issue 4.
  • [57] Ferraciolli GF, Bambara LM, Ferraris M, et al. Effects of cyclosporine or joint damage in RA. Clin Exp Rheum 1997;(suppl 17), 15:83–9.
  • [58] Pavelka K. Cyklosporin v léčbě revmatoidní artritidy. čes Revmatol 1997;7:120–6.
  • [59] Tugwell P, Pincus T, Yocum D, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Eng J Med 1995;333:137–41.
  • [60] Moreland LW, Margolis G, Heck J. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor (p 80) fusion protein: toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996;23:1849–55.
  • [61] Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept. a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Eng J Med 1999;340:253–9.
  • [62] Lovell DJ, Giammini, Whitmore JB, et al. Safety and efficacy of tumor necrosis factor receptor p75 fusion protein in DMARD refractory RA. (abstract) Arthritis Rheum 1998;41(Suppl.): S470.
  • [63] Moreland LW, Cohen SB, Baumgarten S, et al. Long-term use of etanercept in patients with DMARD refractory RA. (abstract) Arthritis Rheum 1999;41(Suppl 9):S401.
  • [64] Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile arthritis. N Eng J Med 2000;342:763–9.
  • [65] Maini RN, Bredweld FC, Walden JR, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor of monoclonal antibody combined with low dose
  • [66] Maini R, Clair EW, Breedweld F, et al. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999;354:1932–9.
  • [67] Furst DE, Breedveld FC, Burmester GR. Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agents for treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(suppl 1):11–2.
  • [68] Wilske KR, Healey LA. Remodeling the pyramid – a concept whose time has come. J Rheumatol 1989;16:565–7.
  • [69] Scott DL, Farrow S, Yeo-Si. Early development in combination therapy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:S8–12.
  • [70] Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Arthritis Rheum 1994;37:1487–91.
  • [71] O’Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287–91.
  • [72] Boers M, Verhoven AC, Markusse MM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18.
  • [73] Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early RA: a randomized trial FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568–73.
  • [74] Dougados M, Combe B, Cantagrel A, et al. Combination therapy in early RA: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with single components. Ann Rheum Dis 1999;58:220–5.
  • [75] Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong, et al. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early RA: a randomized, controlled, double-blind, 52 clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082–8.
  • [76] Calgüneri M, Pay S, Calishanen Z, et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:699–704.
  • [77] Pavelka K. Postavení antimalarik v léčbě revmatických onemocnění. čs Revmatol 1997;5:143–50.
  • [78] Tegzová D, Pavelka K, Šírová K, et al. Kontrolovaná studie methotrexátu a ciclosporinu u vysoce aktivní RA. Rheumatológia 1998;12:123–7.
  • [79] Hench PS, Wendall EC, Slocumb CH, et al. Effects of cortisone acetate and piluitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatoid fever and certain other conditions: a study in clinical physiology. Arch Intern Med 1950;85:546–66.
  • [80] Kirwan JR and the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J 1995;333:142–6.
  • [81] Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR and the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:930–6.
  • [82] Buckley LM, Leib ES, Cartularo KS, et al. Effects of low dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1055–9.
  • [83] American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid – induced osteoporosis. Arthritis Rheum 1996;39:1791–801.
  • [84] Amin S, La Valley MP, Simms RW. The role of vitamin D corticosteroid – induced osteoporosis: a metaanalytic approach. Arthritis Rheum 1999;47:1740–51.
  • [85] Saag K, Emkey R, Schnitzen T, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. N Engl J Med 1998;339:292–9.
  • [86] Hrnčíř Z. Léčba minipulsy methylprednisolonem u aktivní RA. Rheumatológia 1993;7:36–40.
  • [87] Moses RE, McCormick A, Nickey W, et al. Fatal arrhytmia after pulse methylprednisolone therapy. Ann Intern Med 1981;95:781–2.
  • [88] Garret R, Paulus H. Complications of intravenous methylprednisolone pulse therapy. Arthritis Rheum 1980;23:677A.
  • [89] Pavelka K, Honzlová M, Vencovský J. Pulsesteroid therapy in active rheumatoid arthritis. New Europ Rheumatol 1993;1:14–20.

Sdílejte článek

Doporučené