Terapie revmatoidní artritidy

Zpusob léčby revmatoidní artritidy (RA) se v posledních 10 letech dramaticky změnil. Z epidemiologických studií jasně vyplynulo, že dlouhodobě aktivní RA vede ke vzniku deformit, disabilitě a zkrácení života svých nositelu. Doporučuje se proto zahajovat léčbu DMARDs (chorobu modifikující léky) časně a tato léčiva podávat kontinuálně a dlouhodobě. Mezi DMARDs byly nově zařazeny leflunomid, etanercept a infliximab. Velice se rozšířilo podávání kombinací DMARDs. Kombinují se jak starší, chemické DMARDs (např. methotrexát + hydroxychlorochin), tak chemické a biologické léky (methotrexát + infliximab). Cílem léčby je samozřejmě navození remise, ale pokud se toto nezdaří, alespoň razantní snížení aktivity nemoci, zlepšení kvality života a zpomalení či zastavení rentgenové progrese RA. Podstatně více se také používají tzv. malé dávky kortikosteroidu. Je při nich nutné monitorování stavu kostního metabolismu a prevence vzniku sekundární osteoporózy. Při správné léčbě se osud pacientu s RA rozhodně zlepšil a další, možná ještě účinnější postupy jsou již v procesu klinického zkoušení. Problémem se ovšem stává cena této léčby a její dostupnost pro všechny potřebné pacienty.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické, autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které postihuje 1 % populace [1]. Je charakterizována symetrickým, erozivním zánětem kloubu a někdy i mimokloubním postižením. U většiny pacientu je pruběh chronický s vlnovitě probíhající aktivitou, ale muže vyústit (i přes léčbu) v progredující kloubní destrukci, vznik deformit, funkční pokles, disabilitu a zkrátit život nemocného s RA v pruměru až o 7–10 let [2].

V poslední dekádě bylo docíleno značného pokroku v léčbě RA. Byla např. zavedena celá nová skupina tzv. biologických léku RA a byly získány údaje o tom, že tato léčba muže zpomalovat, nebo dokonce zastavovat rentgenovou progresi onemocnění [3]. Bylo jasně prokázáno, že je nutné zavádět léčbu DMARDs co nejčasněji [4]. Většina revmatologu také získala pozitivní zkušenosti s kombinovanou léčbou RA [5]. Maximálně se prosazují principy tzv. medicíny založené na dukazech (evidence based medicine). Tento dramatický vývoj muže být např. patrný při srovnání Návodu na léčbu RA z roku 1996 a 2002 americkou kolejí revmatologu [6,7].

Výše popsaný vývoj je nutné hodnotit jako vysoce pozitivní, který značně zlepšuje osud nemocných s RA. Přináší však i nové problémy. Nové terapeutické postupy jsou značně drahé a nejsou zatím dostupné (a to ani v bohatých zemích) pro všechny pacienty [8]. Farmakoekonomické studie zatím jasné doklady o poměrech cena/účinnost jednotlivých postupu nepřinesly, protože se ukazuje, že kalkulace především nepřímých nákladu je velice složitá. Proto také např. národní odborné společnosti připravují svoje Návody na léčbu RA, které reflektují i ekonomickou schopnost dané země tyto vysoké náklady na léčbu pokrýt. I česká revmatologická společnost publikovala své návody [9].

Cíle léčby

Protože není zcela známa etiopatogeneze RA, není ani dostupná kauzální léčba. V současné době mohou tedy  být cíle léčby definovány takto:

• navodit remisi onemocnění,

• snížit aktivitu nemoci, a tím:

– zmírnit bolest pacienta,

– uchovat funkci,

– zlepšit kvalitu života nemocných,

– zpomalit nebo zastavit progresi destrukce kloubu.

Těchto cílu by pokud možno mělo být dosaženo bez většího rizika závažných nežádoucích účinku pro pacienta a za ekonomicky přijatelných podmínek.

Předpoklady správné léčby RA

Prvním předpokladem správné léčby RA je řádné a časné stanovení diagnózy nemoci. Přes určitou kritiku nejsou stále dostupná jiná kritéria než kritéria ACR sestavená Arnettem a kol. v roce 1988 [10] (tab. 1). Velmi duležité je vzdělání praktických lékařu, internistu a ortopedu, v jejichž ordinacích se pacient s časnou RA muže objevit, aby i při pouhém podezření pacienta ihned odeslali ke specialistovi – revmatologovi. Ten musí pacienta urgentně vyšetřit a vyjádřit se k diagnóze. Pokud proces od iniciálních symptomu do stanovení diagnózy a zahájení účinné léčby (DMARDs, popř. kortikosteroidy) je delší než 3 měsíce, výsledky terapie jsou již horší [4].

Druhým předpokladem správné léčby je iniciální posouzení aktivity RA a již existujícího morfologického postižení. ACR doporučuje ve svých návodech na léčbu RA [7] celou řadu vyšetření, která je uvedena v tab. 2. Principiálně obsahuje jak hodnocení subjektivních aspektu nemoci, tak i objektivní kloubní nález, laboratorní testy a rentgenové vyšetření. Kvantifikovat aktivitu nemoci je možné např. i pomocí oficiálních kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), která se nazývají DAS (Disease Activity Score). Výpočet skóre DAS je v tab. 3 [11]. Funkční stav muže být ohodnocen pomocí validizovaných dotazníku, jako je Arthritis Impact Measurement Scale – AIMS [12] nebo Health Assessment Questionnaire – HAQ [13].

K hodnocení účinnosti léčby se používají nejčastěji tzv. ACR kritéria pro zlepšení, která mohou být definována jako ACR 20 (20% zlepšení 5/7 ukazatelu) a analogicky ACR 50 a ACR 70 [14]. Jednotlivá kritéria jsou uvedena v tab. 4. Pacient tedy kritéria bui splní (a je tzv. responder), anebo nesplní (non-responder). Účinnost jednotlivých přístupu se pak hodnotí v procentech responderu. (Nutno konstatovat, že ACR 20 odpovědí u klinických studií objektivně splní i 15–30 % pacientu po placebu.) Alternativním ukazatelem příznivé odpovědi muže být např. změna v DAS >1,2. K hodnocení rentgenové progrese se prakticky výhradně používá tzv. Sharpovo skóre nebo jeho modifikace van der Heidem [15,16].

Třetím duležitým předpokladem správné léčby je vyhodnocení negativních prognostických ukazatelu nemoci. RA je nemoc s velmi heterogenním pruběhem a přesné určení prognostických ukazatelu by mohlo být cenným vodítkem, jak agresivní terapeutický postup se má u jednotlivých pacientu zvolit. Stoprocentní určení těchto prognostických ukazatelu není zatím možné, ale většina studií u tzv. časných forem RA ukazuje fakt, že nejduležitější jsou tyto ukazatele: mladší věk při začátku onemocnění, vysoký titr revmatoidních faktoru, vysoké reaktanty akutní fáze a otok více než 20 kloubu [17]. Mimokloubní příznaky (intersticiální plicní fibróza, skleritida a episkleritida, systémová vaskulitida, Feltyho syndrom) mohou také znamenat horší prognózu. Studie ukazují, že pacienti s aktivní RA, s pozitivními RF mají až 70% pravděpodobnost vzniku erozí v prvních 2 letech [18], a právě tito nemocní by měli být léčeni od začátku agresivnějšími postupy, které jsou schopné destrukci zpomalit či zastavit.

Nefarmakologická léčba revmatoidní artritidy

V terapii RA dnes jasně dominuje léčba farmakologická, nicméně léčba nefarmakologická má stále své místo v algoritmu terapie a představuje určitý bazální program pro každou RA. Duležité je vzdělání (edukace) pacienta – pacient by měl dostat na začátku nemoci adekvátní informaci o svém onemocnění. Kromě pohovoru s lékařem, psychologem a fyzioterapeutem to muže být i studium materiálu o těchto onemocněních, které vydává např. Revma-liga. Zapojení se do práce těchto pacientských organizací přináší často pacientovi novou naději i životní perspektivu.

Součástí vzdělávacích programu muže být i informace a instruktáž o pravidelném cvičení, s cílem uchovat maximum kloubního pohybu, posílení svalových skupin a uchování funkce. Pravidelná účast na dynamickém, či dokonce aerobním cvičení zlepšuje rozsah pohybu v kloubech, svalovou sílu, celkovou zdatnost a funkci, psychologický stav pacienta [19] a muže být duležitá pro prevenci osteoporózy.

Farmakologická léčba revmatoidní artritidy

Farmakologická léčba RA se většinou sestává ze současného podávání nesteroidních antirevmatik (NSA), chorobu modifikujících léku RA, tzv. DMARDs a kortikosteroidu.

Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika se většinou podávají jako iniciální lék při léčbě RA, ale i později v pruběhu nemoci, pokud přetrvává bolest. NSA jsou prokazatelně účinná u RA ve smyslu zmenšení bolesti i zlepšení funkce a celkové kvality života nemocných s RA. Neovlivňují přitom aktivitu nemoci, nepotlačují reaktanty akutní fáze ani rentgenovou progresi nemoci. Jejich účinek je proto čistě symptomatický. NSA bohužel mají i nezanedbatelnou toxicitu, přičemž nejduležitější je gastrointestinální, která znamená především vznik žaludečních vředu a jejich komplikací. Tyto komplikace představují perforace, ulcerace a krvácení (tzv. PUB – perforation, ulcerations, bleeding). Riziko vzniku těchto komplikací je u pacientu s RA zhruba dvojnásobné oproti pacientum např. s osteoartrózou (OA) [20]. Jaké jsou příčiny? Pacienti s RA oproti pacientum s OA užívají NSA častěji i po delší dobu, ve vyšších dávkách a až o 70 % častěji současně s kortikosteroidy, což jsou vše rizikové faktory NSA indukované gastropatie. Proto bychom se měli vždy snažit, aby byla spotřeba NSA u pacientu s RA co nejnižší. Rozhodně by NSA neměla být jediným lékem RA ani by neměla být podávána s určitou samozřejmostí nepřerušovaně a celoživotně.

Je-li podávání NSA nutné, je vždy duležité u pacienta s RA porovnat jeho riziko vzniku tzv. NSA indukované gastropatie. Pokud jsou u pacienta rizikové faktory, je možné ke klasickým NSA přidat některá léčiva, která prokazatelně snižují výskyt GIT nežádoucích účinku včetně klinicky závažných komplikací. Jde o vysoké dávky H2-blokátoru [21], omeprazol [22] nebo misoprostol [23]. Modernější alternativou je pak podání tzv. COX-2 specifických inhibitoru neboli koxibu. Tato léčiva mají oproti neselektivním NSA prokazatelně nižší toxicitu, a to ve smyslu subjektivních symptomu u pacientu, menšího výskytu endoskopicky prokazatelných lézí, ale i redukce PUB. Velké studie byly provedeny u RA především s celecoxibem [24] a rofecoxibem [25]. Dukaz o větší gastrointestinální bezpečnosti koxibu splňuje podle pravidel medicíny založené na dukazech kategorie I. Toxicita v oblasti kardiovaskulární a renální je však identická jako u neselektivních NSA [26]. Byly dokonce obavy, že např. výskyt otoku a hypertenze muže být vyšší u COX-2 specifických léčiv než u nespecifických, což se ovšem nepotvrdilo [27].

Účinnost koxibu u RA byla ve všech provedených studiích stejná jako u neselektivních NSA. Určitým překvapením byl výsledek nové studie s etoricoxibem u RA [28]. Etoricoxib je koxib II. generace s nejvyšším poměrem inhibice COX-2/COX-1 ze všech NSA [29]. V dávce 90 mg denně byl účinnější u nemocných s RA než maximální dávky naproxenu (1 000 mg denně). Bude však potřebné provést další studie k prošetření tohoto výsledku.

Chorobu modifikující léky – DMARDs (Disease modifying drugs)

V současné době registrované DMARDs v čR jsou uvedeny v tab. 5. V některých státech jsou registrovány i některé další (např. minocyclin v USA, bucillamin v Japonsku či lyzát z E. coli – Subreum ve Švýcarsku).

Z tabulky je patrné, že paleta DMARDs byla v posledních 2 letech obohacena o etanercept, infliximab a leflunomid. Mezi často používané patří z klasických DMARDs hydroxychlorochin, sulfasalazin a methotrexát, z nových pak etanercept, infliximab a leflunomid [30]. Podstatně méně se používají azathioprin, cyclophosphamid, soli zlata,

D-penicillamin a ciclosporin.

Perzistentně aktivní RA vede ke vzniku deformit, disabilitě, a především časnějšímu úmrtí svých nositelu. Protože bylo prokázáno, že moderní léčba DMARDs zpomaluje rentgenovou destrukci a vznik disability, je možné konstatovat, že léčba DMARDs má být zavedena u každého pacienta s aktivní RA [7].

Optimálním výsledkem léčby DMARDs je docílení remise, což se ovšem v praxi zdaří v méně než 10 % případu. Z uvedeného vyplývá, že určitá míra aktivity přetrvává, a proto je nutné podávat DMARDs kontinuálně, někdy i celý život.

Je ovšem nutné konstatovat i fakt, že doporučené postupy, jak pokračovat v případě remise či stavu „velmi nízké aktivity" (pracovní komise EULAR pracuje na definici tohoto pojmu), stejně nejsou dostupné. V dané situaci jsou alternativy:

– pokračovat v podávání DMARD v nezměněné dávce,

– redukovat dávku či prodloužit interval aplikace DMARD,

– ukončit podávání DMARD.

Pro dané situace neexistují objektivní data.

Výběr jednotlivých DMARDs

Existuje mnoho faktoru, které ovlivňují výběr DMARDs pro konkrétního pacienta [30] – relativní účinnost, rychlost nástupu účinku, zpusob aplikace, nároky na monitorování, výskyt nežádoucích účinku a zvláště výskyt potenciálně závažných nežádoucích účinku, cena léčby a samozřejmě i přání pacienta. Lékař musí samozřejmě zvážit i další faktory – aktivitu nemoci, prognostické faktory, současně přítomná další onemocnění, spolupráci (compliance) pacienta. Odborná znalost a zkušenost revmatologa jsou při výběru DMARDs základním pilířem další úspěšné léčby pacienta.

Při zvážení účinnosti toxicity a nákladu většina revmatologu aplikuje u RA s nižší aktivitou jako první hydroxychlorochin nebo sulfasalazin (obr. 1). V případě vyšší aktivity bývá prvním DMARDs  methotrexát, v případě jeho kontraindikací či nesnášenlivosti i některé další DMARDs (např. zlato, penicillamin, leflunomid). V případě velmi vysoké aktivity je možné i v časné fázi použít kombinaci více DMARDs, přičemž zpravidla je součástí této kombinace methotrexát. Aplikace biologických léku jako prvních v pořadí se sice ve studii osvědčila [30], nicméně při zvážení všech aspektu léčby biologickými léky, zvláště pak cenových, nelze tento postup v dané chvíli doporučit.

Hydroxychlorochin (HCQ)

Účinnost HCQ u časné, mírné RA prokázaly i nové  metodologicky kvalitní studie [31,32]. Hydroxychlorochin má určitý vliv na další pruběh RA, ale nezpomaluje rentgenovou progresi [33]. Hydroxychlorochin je bezpečný a nejzávažnější komplikaci – ireverzibilní makulopatii – lze předejít jednak pravidelným oftalmologickým monitorováním, jednak nepřekračováním dávek 6 mg/kg/den [34]. Nástup účinku je opožděný – 3–6 měsícu. Hydroxychlorochin se velmi osvědčil v kombinacích DMARDs, a to v kombinaci s methotrexátem a ještě více v trojkombinaci hydroxychlorochin, sulfasalazin a methotrexát [35].

Sulfasalazin (SAS)

Sulfasalazin na rozdíl od hydroxychlorochinu zpomaluje rentgenovou progresi RA [36]. Nástup účinku SAS je oproti HCQ také rychlejší – často již za 1 měsíc – a do 4 měsícu by jeho účinnost měla být jasně prukazná [37]. Snášenlivost SAS je oproti HCQ mírně horší. Většinou jde o GIT příznaky v prvních týdnech léčby, které lze snížit postupným zvyšováním dávky na začátku léčby. Vliv na krevní obraz se muže objevit kdykoliv, a proto léčba SAS vyžaduje pečlivé monitorování. SAS se také používá u spondylartritid. Doporučujeme ho tedy i v situacích, kde není jednoznačně možné diferenciální diagnózou odlišit incipientní RA a spondylartritidu. (Naopak v situaci diagnostických rozpaku mezi RA a SLE je výhodnější hydroxychlorochin.)

Methotrexát (MTX)

Methotrexát prokázal svoji účinnost u časné i pozdní RA a také u silně aktivní RA [38]. Byl též prokázán zpomalující vliv na rentgenovou progresi po aplikaci MTX [39]. Nástup účinku methotrexátu je rychlejší než po tradičních DMARDs. Observační studie také prokázaly, že pacienti léčení MTX zustávají na léčbě až 2x déle než na ostatních DMARDs [40]. Pacienti léčení MTX častěji přerušují léčbu pro nežádoucí účinky než pro nedostatek účinnosti. Hepatotoxicita MTX muže být problémem, ale při respektování např. Návodu na monitorování bezpečnosti léčby ACR [41] je výskyt závažných hepatopatií velmi vzácný. Výskyt některých nežádoucích účinku (hepatotoxicita, nauzea, stomatitis, prujem a snad i alopecie) je možné snížit současnou aplikací kyseliny listové [42]. Plicní toxicita MTX se muže objevit kdykoliv a po jakékoliv dávce. Je velmi vzácná, ale je nutné na ni myslet. Nebyl prokázán vyšší výskyt nádoru po MTX, který je ovšem teratogenní a je nutné u žen ve fertilním věku požadovat zavedení účinné antikoncepce.

Methotrexát má tedy jednoznačně příznivý poměr účinnost/riziko. Když k tomu připočteme nízkou cenu, výhodnou aplikaci 1x týdně a přijatelné nároky na monitorování, je snadno pochopitelné, proč se stal MTX nejpoužívanějším DMARD dnešní doby. Podíl MTX z celkově používaných DMARDs činí 60–80 %. Methotrexát je také nejčastější součástí kombinační léčby DMARDs, ať již s léky klasickými, či biologickými. Infliximab se dokonce povinně musí kombinovat s methotrexátem. Touto kombinací se jednak potencuje účinek, jednak MTX snižuje imunogenicitu infliximabu [3]. V čR panují nesprávné obavy především z toxicity MTX, a to mezi pacienty, praktickými lékaři, a dokonce i specialisty. V analýze bylo prokázáno, že na rozdíl od celosvětových zkušeností se v čR používají nižší dávky (pruměr 9 mg týdně, pruměr v USA 18 mg) a celková doba léčby je pouze 14 měsícu, což je méně než u ostatních DMARDs [43].

Leflunomid

Několik randomizovaných, kontrolovaných studií prokázalo účinnost leflunomidu v léčbě RA. Ve studiích byl leflunomid stejně účinný jako sulfasalazin [44] nebo methotrexát [45,46]. Nástup účinku je poměrně velmi rychlý, vliv na funkci a kvalitu života lepší než u srovnávaných DMARDs. Leflunomid také ovlivňuje rentgenovou progresi v rozsahu asi jako MTX a SAS [47]. Nejčastějším duvodem pro ukončení léčby je prujem, alopecie a změny v krevním obrazu. Hepatotoxicita ve III. fázi klinického zkoušení nebyla vyšší než u srovnávaných DMARDs (methotrexát a sulfasalazin). Objevily se sice zprávy o závažnější hepatotoxicitě v postmarketingovém sledování, ale zatím nebyly potvrzeny objektivním vyhodnocením.

Leflunomid se stal alternativou k methotrexátu v monoterapii RA, a to u pacientu, kteří MTX bui nesnášejí, nebo u nich nemá dostatečný účinek. Některé studie ukazují i na přijatelný bezpečnostní profil leflunomidu v kombinacích např. s MTX [48]. česká revmatologická společnost publikovala svoje návody na aplikaci leflunomidu, ve kterých je zároveň stanovena povinnost pacienty s touto léčbou registrovat a monitorovat, aby byla získána dostatečná domácí postmarketingová zkušenost s touto novou léčbou. Je nutné ještě poznamenat, že leflunomid je potentní teratogen a je nutná antikoncepce. Nevýhodou je i dlouhý poločas eliminace leflunomidu, takže po vysazení u žen se před početím doporučuje „vymytí“ cholestyraminem.

Azathioprin

Azathioprin je purinový analog – imunosupresivum. Jeho účinnost u RA byla sice prokázána [49], ale používá se zřídka pro svuj nepříliš příznivý poměr účinnost/riziko. O jeho aplikaci lze uvažovat u nemocných s RA a mimokloubními manifestacemi. Nebyl prokázán vliv na rentgenovou progresi, nehodí se do kombinací.

D-penicillamin

D-penicillamin (D-Pen) patří rovněž mezi starší DMARDs. Jeho účinnost u RA byla sice rovněž prokázána [50], nicméně se používá velmi málo. Existuje pro to více duvodu: pozdní nástup účinku, nevýhodné dávkování (pomalé stupňování dávky) a absence vlivu na rentgenovou progresi. Nežádoucí účinky mohou být potenciálně závažné, a ne vždy plně reverzibilní – autoimunitní onemocnění, Goodpasteruv syndrom, myasthenia gravis, proteinurie, léky indukovaný SLE.

Cyclophosphamid

Ze skupiny alkylujících látek se v léčbě RA stal nejduležitější cyclophosphamid [51]. Cyclophosphamid je určitě účinný v léčbě RA, používá se však v současnosti velmi zřídka. Duvodem je jeho tzv. dlouhodobá toxicita, především pak indukce maligních onemocnění. Proto ho např. FDA pro léčbu RA neschválila. U RA lze připustit jeho používání pouze v situacích extraartikulárních komplikací, především vaskulitických, a to po časově omezené období.

Soli zlata

Soli zlata se používají v léčbě RA od roku 1935 [52]. V současné době existuje značný odklon od léčby solemi zlata a např. v USA činí soli zlata necelé 1 % nově zahajovaných terapií DMARDs. Přestože účinnost u RA byla prokázána [53], dostatečného účinku se dociluje jen u části pacientu. Když se k tomu připočte nezanedbatelná toxicita, v léčbě pokračuje po 3–5 letech již minimum pacientu. V dlouhodobé studii nebyl prokázán podstatný vliv solí zlata na pruběh nemoci po 5 letech [54]. Nástup účinku solí zlata je opožděný (3–6 měsícu) a kvuli toxicitě se nehodí do studií. Ačkoliv je většina nežádoucích účinku mírných, některé jsou závažné a vyžadují okamžité vysazení (těžké kožní reakce, dřeňová toxicita, nefrotoxicita). Kvuli toxicitě ukončí léčbu zlatem do 5 let až 60 % pacientu [55].

Ciclosporin

Účinnost ciclosporinu u RA byla prokázána v kontrolovaných studiích  při použití jako monoterapie [56]. Byl prokázán i zpomalující vliv na rentgenovou progresi RA [57]. Nicméně širšímu použití ciclosporinu u RA brání jeho toxicita, zvláště riziko hypertenze a na dávce závislá ztráta ledvinných funkcí, která činí až 20 % a nemusí být vždy reverzibilní. Návody ACR nedoporučují překračovat dávku 4 mg/kg/den. Evropské a české návody (guidelines) pak připouštějí dávky až 5 mg/kg/den za přísných monitorovacích podmínek [58]. Ciclosporin je tedy jistě určen pro léčbu refrakterní RA. Prukazně byl účinný v kombinacích s MTX [59]. Nevýhodou ciclosporinu je i interakce s četnými léčivy, např. s NSA.

Etanercept

Zjištění, že inhibice TNF-a má výrazný účinek na potlačení aktivity RA, bylo jedním z největších objevu 90. let. Etanercept byl první látkou blokující TNF-a schválenou FDA pro léčbu RA. V řadě studií u aktivní, či dokonce refrakterní RA byl výrazně klinicky účinný, ať již jako monoterapie či v kombinaci s methotrexátem [60–62]. Příznivý účinek přetrvával ve studiích více než 2 roky [63]. Nástup účinku je velmi rychlý – několik dní až týdnu. Léčba má vliv na zpomalení rentgenové progrese RA [30]. Etanercept byl také účinný v léčbě juvenilní idiopatické artritidy a byl schválen FDA (ale i v EU a v čR) pro její léčbu [64]. V současné době je v čR schválen etanercept pro léčbu refrakterní RA (a juvenilní idiopatické artritidy), u které došlo v minulosti k selhání nejméně dvou DMARDs. Aktivita musí být vysoká – DAS ≥≥5,1.

Ve III. fázi klinického zkoušení nebyly pozorovány žádné závažnější toxicity. Lokální reakce v místě vpichu vedou k přerušení léčby asi v 0,5 % [60–62]. V postmarketingových hlášeních byla nicméně hlášena řada případu závažných infekcí, např. i tuberkulózy, a řada pacientu na tyto infekce zemřela. Je proto absolutně nutné na začátku léčby provést pečlivý screening k vyloučení latentní (staré) tuberkulózy i riziko jiných infekcí u daného jedince. Byly hlášeny infekce tuberkulózní, atypické mykobakteriální, oportunistické a houbové. Byly zaznamenány i případy demyelinizačního onemocnění a aplastické anémie. Zatím nebyl zaznamenán vyšší výskyt nádoru [63].

U většiny pacientu je účinek vynikající a rychlý. část pacientu však na léčbu neodpovídá. Většina pacientu tak po vysazení léčby relabuje.

Infliximab

Infliximab je chimerická (myší/lidská konstrukce) monoklonální protilátka proti TNF-a. Opakované intravenózní podávání muže vyvolávat vznik významných protilátek, a proto byl infliximab testován ve svém vývoji se současně podávaným methotrexátem, který jejich výskyt snižuje.

řada klinických studií prokázala výbornou účinnost infliximabu u aktivní, refrakterní RA [65–67]. Nástup účinku je velmi rychlý, často již po 1. infuzi. Ve studii ATTRACT docházelo prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnění [3].

Podle doporučení mezinárodní skupiny by se měl v současné době podávat infliximab v dávce 3 mg/kg v intervalech 0–2–6 týdnu a dále po 8 týdnech [67]. Při nedostatečném účinku je možné zvýšit dávku na 5–10 mg/kg nebo zkrátit intervaly na 4 týdny. Pak se již ovšem léčba stává velmi drahou. Fáze III klinického zkoušení prokázala velice dobrý bezpečnostní profil infliximabu. Procento bezprostředních postinfuzních reakcí je nízké (<5 %) a zvládnutelné.

O tzv. oddálené (pozdní) toxicitě platí totéž, co bylo uvedeno u etanerceptu. Kromě FDA a EMEA v EU tyto léčby pečlivě monitoruje i SÚKL. Duležitý v tomto směru muže být i registr všech pacientu léčených biologickou léčbou, který vede česká revmatologická společnost.

Kombinovaná léčba DMARDs

Klasická léčba RA představovala až do 80. let tzv. pyramidální přístup k léčbě. Na základně pyramidy byla NSA, která se podávala dlouhodobě všem pacientum s RA a pouze při přetrvávající aktivitě se sekvenčně podávalo některé z tehdy dostupných DMARDs, z nichž ještě navíc většina měla pomalý nástup účinku. Tento postup byl výhodný jen pro menšinu pacientu. U většiny z nich perzistující synovitida vedla postupně ke vzniku deformit, disabilitě a i zkrácení života. Proto se začalo uvažovat o účinnější, agresivnější léčbě u časné RA, která by měla i preventivní charakter ke vzniku deformit. Na začátku 90. let pak byly publikovány první práce [68,69], které navrhovaly kombinovanou léčbu více DMARDs. Autoři přitom vycházeli z vlastních klinických zkušeností či malých observačních studií. Výsledky byly často rozporuplné, takže např. metaanalýza provedená roku 1994 kombinovanou léčbu příliš nedoporučovala [70]. Nicméně tyto časné studie přinesly určité zkušenosti. Především se vyselektovala léčiva, která jsou do studií vhodná, a ta, která se příliš nehodí. Do první skupiny patří hydroxychlorochin, sulfasalazin, methotrexát a částečně i ciclosporin, do druhé pak cyclophosphamid, D-penicillamin a soli zlata. Vývoj v oblasti klinické farmakologie a aktivita např. ACR, EULAR či skupiny OMERACT také přinesly lepší metodologii do hodnocení účinnosti DMARDs u RA. Základním poznatkem je fakt, že nestačí hodnotit pouze potlačení aktivity (a to jen krátkodobě), ale že je nutné objektivně hodnotit i rentgenovou progresi, pokles funkce a kvalitu života, a to v dlouhodobější perspektivě (optimum 20 let, technicky zatím možné 2–5 let). Novější studie s kombinovanou léčbou pak již byly koncipovány podle této nové metodologie.

Dalším významným momentem bylo rozšíření používání methotrexátu. Methotrexát je určitě nejduležitějším DMARDs v současnosti s nejlepším poměrem účinnost/toxicita/cena. Na druhé straně jde o léčivo, které jen zcela výjimečně vede k remisi. K získání úplného účinku se tedy začal MTX kombinovat s dalšími DMARDs a prakticky všechny nejnovější kombinační studie z posledních 5 let obsahují jako součást methotrexát (tab. 6).

Zcela novou kvalitu pak přinesly tzv. biologické léky, především blokátory TNF-a [60–67]. Při jejich vývoji se rovnou prováděly studie s kombinovanou léčbou s MTX, přesněji řečeno pacientum s nedostatečným účinkem MTX se přidávaly biologické léky.

Kombinovaná léčba se postupně prosadila a dnes ji používá více než 90 % revmatologu v Evropě i USA. V procesu formování názoru na kombinovanou léčbu byl duležitý i jeden fakt. Byly rozptýleny obavy z vyšší toxicity kombinované léčby, protože kombinovaná léčba měla většinou stejnou toxicitu jako monoterapie, a často dokonce nižší. (Hydroxychlorochin např. snižoval hepatotoxicitu methotrexátu či methotrexát imunogenecitu infliximabu.)

Význam kombinované léčby především pro dlouhodobý vývoj RA však určitě uzavřen není a mnoho otázek zustává otevřených. Jeden z problému je celková strategie léčby. V minulosti se až přílišná pozornost věnovala složení jednotlivých kombinací a méně postupu léčby.

Kombinovanou léčbu lze provozovat v zásadě třemi zpusoby:

– Paralelní léčba: pacienti jsou kontinuálně léčeni více DMARDs. Příkladem muže být klasická studie O’Della – dlouhodobé podávání kombinace HCQ + MTX + SAS [71].

– Step down: puvodně navržená léčba sestupnými kroky. Nejlépe byla tato metoda klinicky ověřena ve známé studii COBRA. Iniciální agresivní kombinovaná léčba (MTX + SAS + vysoké dávky prednisolonu) byla účinnější než monoterapie SAS [72].

– Step up: pacienti léčbu zahajují monoterapií – většinou MTX a v případě nedostatečného účinku jsou přidána další DMARDs. Většina randomizovaných, dvojitě slepých studií z posledních 3 let byla provedena právě tímto zpusobem. Ukázalo se účinné přidat k MTX ciclosporin [59], infliximab [65], etanercept [63] či leflunomid [48].

Preferencí autora je step up zpusob léčby. U většiny pacientu se dosáhne dostatečné odpovědi monoterapií MTX, popř. při eskalaci dávky do hranice snášenlivosti. Účinek je zřejmý do 3 měsícu. Pak se již choroba stává refrakterní a mohou se přidávat další léčiva. Alternativou muže být trojkombinace MTX + SAS + HCQ, která je navíc nejlevnější.

Které kombinace je možné doporučit? Jde o složitou otázku, protože počet studií v posledních letech dosáhl několika set, často si výsledky odporují. Rigorózně vzato je možné akceptovat za prokázané, pokud byla provedena (a publikována) randomizovaná, kontrolovaná studie. Výběr těch nejduležitějších je uveden v tab. 6. Pokud je zvažována kombinace klasických DMARDs, je jednoznačně nejvíce dukazu o účinnosti trojkombinace HCQ + SAS + MTX [35,71,73]. Kombinace SAS + MTX přinášela konfliktní výsledky [74–76]. Starší práce doporučují i kombinaci MTX + HCQ [77]. Účinné je pravděpodobně i přidání ciclosporinu k MTX [59,78]. Nepochybně jsou účinné kombinace MTX s léčivy blokujícími TNF [61,65]. Kombinace MTX + leflunomid bude muset být ještě prostudována z hlediska bezpečnosti léčby (zvláště hepatotoxicity) [48].

Glukokortikosteroidy

Glukokortikosteroidy (GK) byly zavedeny do léčby RA v roce 1949 a objevitelé Kendall a Hench dostali Nobelovu cenu [79]. Od té doby obliba GK kolísá po sinusoidě mezi nadšením až téměř úplným zatracením. Glukokortikosteroidy jsou dodnes nejúčinnější protizánětlivou léčbou, která je k dispozici. Nicméně po jejich vysazení choroba zpravidla exacerbuje. Jejich dlouhodobá aplikace je pak spojena s řadou nežádoucích účinku – osteoporóza, hypertenze, hyperglykémie, přírustek hmotnosti, retence tekutin, katarakta, kožní fragilita a potenciace předčasné aterosklerózy. Revmatolog se ve svých ambulancích setkává především s projevy GK indukované osteoporózy. Aplikaci GK lze rozdělit podle denní dávky (tab. 7).

Aplikace středních dávek – tj. 10–100 mg prednisolonu denně. Tato léčba by měla být časově omezená. Muže se používat k léčbě mimokloubních manifestací RA (např. perikarditidy či alveolitidy). Dávky 60 mg prednisolonu byly také užity jako součást iniciální fáze indikační léčby tzv. sestupnými kroky (Boers a kol.) [72]. Tyto dávky při podávání delším než několik týdnu vyvolávají osteoporózu.

Aplikace nízkých dávek GK (low dose steroids) – tj. dávky <10 mg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu denně. Zájem o tuto léčbu prudce stoupl po zjištění Kirwana a kol., že dlouhodobě aplikované dávky GK zpomalují rentgenovou progresi RA [80] a že po jejich vysazení se rentgenová progrese akceleruje [81]. Procento pacientu dlouhodobě léčených nízkými dávkami GK se zvýšilo z úrovně 10–20 % kolem roku 1990 na dnešních 40–60 %. Avšak i přes aplikaci těchto nízkých dávek GK je třeba mít na mysli možné nežádoucí účinky a vážit poměr účinek/riziko. Vždy by měla být podávána nejnižší účinná dávka a měly by být zkracovány intervaly podávání.

Při RA existuje zvýšené riziko osteoporózy nezávisle na podávané léčbě GK. Nebyla stanovena žádná „bezpečná" hranice dávky GK, a dokonce dávky 5 mg prednisolonu a nižší mohou zvyšovat riziko osteoporózy [82]. Proto také např. ACR vypracovala Návody na léčbu a prevenci GK indukované osteoporózy, ve kterých uvedla základní principy [83]. Při zahájení jakékoliv delší léčby (>3 měsíce) GK je indikováno provedení vyšetření kostní denzity (BMD) na přístroji DEXA a toto by mělo být prováděno v intervalech 1 roku. Každý pacient s RA léčený GK by měl dostávat 1 500 mg elementárního kalcia denně a 400–800 IU vitaminu D [84]. U postmenopauzálních žen, které nemají kontraindikace, je možné podávat hormonální substituční léčbu a alternativou je podávání bisfosfonátu [85].

Pulsní léčba glukokortikosteroidy se nejčastěji provádí aplikací intravenózní, méně často intramuskulární. Aplikuje se nejčastěji 500–1 000 mg methylprednisolonu. Zpravidla se aplikují infuze každý druhý den, méně často pak tři dny po sobě. Hrnčíř referoval i o aplikaci tzv. minipulsu (5 infuzí po 125 mg methylprednisolonu) [86].

Pulsy methylprednisolonu jsou většinou dobře snášeny. Nežádoucí účinky jsou převážně mírné a časově omezené – začervenání, palpitace, hořkost v ústech, psychologické poruchy. Závažné nežádoucí účinky, jako významné bradykardie a infekce, byly referovány velmi vzácně [87]. Je podezírán i pozdní následek ve formě osteonekrózy, ale toto nebylo nikdy jasně prokázáno. Pulsní léčba nevyvolává nežádoucí účinky charakteristické pro dlouhodobou léčbu GK, tzn. útlum osy hypotalamus-hypofýza a vliv na kostní metabolismus [88].

Filozofie léčby pulsy je jasná – zlomit rychle aktivitu a překlenout období do nástupu účinku DMARDs. Proto se o této léčbě hovoří jako o léčbě přemosťující (bridging). Očekávalo se, že účinek této léčby by měl vydržet nejméně 6–8 týdnu [89].

V současné době je zájem o pulsní léčbu menší. Duvody jsou tyto: nekonstantní délka účinku, potenciální nežádoucí účinky a nutnost provádění při hospitalizaci. Navíc moderní DMARDs (např. MTX nebo léčiva blokující TNF) mají podstatně rychlejší nástup účinku než starší generace DMARDs. Pulsy se proto doporučují bui při závažném postižení vnitřních orgánu, nebo při extrémně vysoké aktivitě při exacerbaci (flare) RA.

Chirurgická léčba revmatoidní artritidy

Pokroky revmatochirurgie značně zlepšily osud nemocných RA. Indikováni jsou pacienti:

– s výraznou bolestí, neztlumitelnou konzervativním zpusobem,

– s výrazným omezením pohybu,

– s výraznou ztrátou funkce zpusobenou strukturální destrukcí kloubu.

Nejvíce používanými zákroky u RA jsou operace karpálního tunelu, resekce hlaviček metatarzu, artrodéza, a především artroplastiky. Výrazně pokročila operační technika, zlepšily se používané materiály. U mladších pacientu se více používají bezcementové náhrady. Problémy uvolňování náhrad procesem tzv. aseptického granulomu však zatím jednoznačně vyřešeny nejsou.

Je nutné si uvědomit, že operativa revmatiku je složitější než operativa pacientu s osteoartrózou. Komplikací je již sám fakt zánětlivého procesu, polyartikulární postižení, osteoporóza skeletu, častější anémie, toxicita podávaných léčiv (NSA, imunosupresiva). Pacient s RA by proto měl být pečlivě předoperačně připraven týmem odborníku (revmatolog, internista, ortoped, fyzioterapeut, sociální pracovník). Rovněž pooperační péče o revmatika má svá specifika a za optimální se považuje péče lužková ve specializovaném zařízení.

Závěr

Revmatoidní artritida představuje nejčastější zánětlivé revmatické onemocnění, často s progresivním pruběhem. Cílem úspěšné léčby musí být zpomalení rozvoje destrukcí a udržení funkce. Předpokladem je správné stanovení diagnózy, časné nastavení účinné léčby, která rychle potlačí aktivitu nemoci. Dlouhodobá péče revmatologa je duležitá a stejně tak monitorování aktivity a progresivity nemoci, aby léčba mohla být případně včas změněna na účinnější. Typickými znaky současného pohledu na léčbu RA jsou agresivní léčba, kombinovaná terapie a aplikace biologických léku. Celkový osud nemocných s RA se v posledních 5 letech dramaticky zlepšil.