Teriflunomid – nový perorální imunomodulační lék první linie v léčbě roztroušené sklerózy

Souhrn:
Teriflunomid je imunomodulační lék, který je nově zařazen do skupiny léků první linie určených k léčbě relabující/remitující formy roztroušené sklerózy a klinicky izolovaného syndromu. V etiopatogenezi roztroušené sklerózy jsou zahrnuty vrozené i získané imunitní zánětlivé mechanismy heterogenního původu. Teriflunomid má jedinečný mechanismus účinku, inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu a blokuje tak syntézu pyrimidinu de novo. Tímto dojde k inhibici proliferace autoagresivních aktivovaných lymfocytů T a B bez ovlivnění klidových a pomalu se dělících lymfocytů, které jsou nadále schopny plnit imunitní dohled. Bezpečnostní profil léčby teriflunomidem je ověřován v průběhu více než 12 let trvajícího období klinických studií a zkušenosti jsou přeneseny do klinické praxe.

Key words: teriflunomide – immunomodulation – T and B lymphocytes – cytostatic effect – multiple sclerosis.

Summary:
Teriflunomide is an immunomodulatory drug, which is newly included in the group of first line drugs for treatment of remitting/relapsing forms of multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. The etiopathogenesis of multiple sclerosis includes both the innate and acquired immune inflammatory mechanisms of heterogeneous origin. Teriflunomide has a unique effect, inhibiting the mitochondrial enzyme dihydroorotate dehydrogenase and leading to blockade of the de novo pyrimidine synthesis. Inhibition of the proliferation of auto aggressive activated T and B lymphocytes ensues without affecting the resting, slowly dividing cells that are still capable of performing immune surveillance. Safety profile of teriflunomide has been tested in more than 12 years long period of clinical studies and experience is being transferred into clinical practice.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění. V etiopatogenezi jsou zahrnuty vrozené i získané imunitní zánětlivé mechanismy a současné výzkumy ukazují, že se jedná o heterogenní patologický proces. V základních pochodech zánětlivých kaskád a imunitních reakcí hrají vedle prozánětlivých autoagresivních T‑lymfocytů podtypů CD4⁺ Th 1/Th17 významnou roli B‑lymfocyty, CD8⁺ T‑lymfocyty a stejně tak neuroglie. Stále více se prokazuje, že rizikové faktory vnějšího prostředí, jako je hypovitaminóza D, virus Epsteina–Barrové, kouření, komensální mikrobiota a typ stravování, jsou spolu s genetickými variantami reaktivity podstatné [1]. Současně nelze opomenout hormonální ovlivnění probíhajících imunopatologických dějů. Nejdůležitější úloha patří estrogenům [2]. Tyto složité děje poruší u geneticky vnímavých jedinců křehkou stabilitu a reaktivitu imunitního a nervového systému.

Léčba roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza je chronické onemocnění s variabilním průběhem a s rozmanitými klinickými projevy. V počátku onemocnění klinicky dominuje akutní autoimunitní zánět a demyelinizace, ale současně progredují neurodegenerativní změny s trvalou ztrátou axonů, neuronů a neuroglie. Léčba se mění dle dynamiky klinických projevů s ohledem na nálezy aktivity při vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Chronická léčba onemocnění probíhá se snahou zasáhnout do časných stadií nemoci, minimalizovat klinickou aktivitu – snížit frekvenci vzniku a intenzitu relapsů, zpomalit až zastavit progresi trvalého neurologického postižení, ovlivnit degeneraci nervových elementů a tímto dosáhnout klinické i magnetorezonanční stability (tzv. princip NEDA = No Evidence of Disease Activity). Toto vše s pomocí léčiv, jejichž přínos převažuje nad rizikem vzniku nežádoucích účinků, kdy léčba je ideálně bez nepříjemných či bolestivých účinků, bez závislosti na podávání ve zdravotnických zařízeních, v lékové formě, která neovlivňuje běžné denní aktivity.

Léčba RS probíhá v Centrech pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění (RS centra). U klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS) a relabujícího/remitujícího typu RS (RR/RS) záleží výběr léčiva především na klinické aktivitě onemocnění. Léky, které ovlivňují průběh RS imunomodulačními a imunosupresivními účinky, tzv. léčiva modulující onemocnění (disease modifying drugs, DMD), jsou v našich podmínkách úhrady rozděleny do první a druhé linie.

Teriflunomid v algoritmu léčby

Novinkou v první linii DMD se stalo léčivo teriflunomid. Teriflunomid byl v září 2012 schválen americkým Úřadem pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) [3] a v srpnu 2013 registrován Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) k léčbě pacientů s RR/RS [4]. V České republice je teriflunomid v dávce 14 mg per os podávané 1× denně indikován k léčbě RR/RS od 1. 11. 2014 a k léčbě CIS od 1. 4. 2015.

Teriflunomid je imunomodulační léčivo s protizánětlivým účinkem. Působí selektivní, nekompetitivní a reverzibilní inhibici mitochondriálního enzymu dihydroorotátdehydrogenázy (DHODH). Důsledkem inhibice je blokáda nové syntézy pyrimidinu, který je potřebný k replikaci DNA pro rychle se dělící aktivované lymfocyty [5]. Tímto dojde k inhibici proliferace autoagresivních aktivovaných lymfocytů T a B bez ovlivnění klidových a pomalu se dělících lymfocytů (obr. 1) [6–8], které jsou nadále schopny plnit imunitní dohled [9]. Teriflunomid nemá bezprostřední vliv na DNA [9].

Teriflunomid byl testován pro léčbu pacientů s RR/RS a s CIS v dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích TEMSO, TOWER, TENERE a TOPIC a ve srovnávacích studiích se souběžnou léčbou interferonem beta nebo glatiramer acetátem, jejichž prvotní hodnocení a data jsou již zveřejněna. Bylo prokázáno, že léčba RR/RS teriflunomidem redukuje roční počet relapsů, ovlivňuje aktivitu nemoci na MR a progresi neurologického deficitu (disability) [10]. Postupně jsou hodnocena další bezpečnostní data získaná ze sdílených výsledků studie TEMSO, TOWER a TOPIC. Je zkoumán bezpečnostní profil mechanismu účinku s ohledem na zachování dostatečné imunitní reaktivity a kontroly obranných pochodů. Byl pozorován pokles počtu neutrofilních granulocytů v průběhu prvních šesti týdnů a ve 12 týdnech léčby pokles počtu lymfocytů, ale průměrný počet bílých krvinek zůstal v normálním rozmezí, graf 1a, b [11].

Incidence infekčních onemocnění včetně oportunních infekcí se při léčbě nelišila od výskytu u kontrolní skupiny [12]. V klinické studii TERIVA (Teriflunomide Effect on Immune cells Vaccinations) byla zkoumána protektivní imunita po vakcinaci. Bylo zjištěno, že pacienti léčení teriflunomidem mají dostatečnou protilátkovou odpověď při očkování proti chřipce a adekvátní séroprotekci proti vzteklině [9,13]. Sdílená bezpečnostní data získaná ze 2. fáze studií TOPIC, TEMSO a TOWER shrnují, že nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou řídnutí vlasů, průjem, zvýšení aktivity alaninaminotransferázy, nauzea a bolest hlavy. Méně časté je mírné zvýšení krevního tlaku, periferní neuropatie. Většina potíží se vyřešila léčbou, zvýšení hodnot alaninaminotransferázy na více než trojnásobek normy bylo důvodem pro přerušení studijní léčby. Dvanáct let trvající sledování ve 2. fázi ukázalo, že povaha nežádoucích účinků je podobná jako u studií kontrolovaných placebem [14].

Účinek teriflunomidu v dávce 14 mg na progresi neurologického deficitu (disability) proti placebu u pacientů ve studii TEMSO, tzn. snížení rizika relapsu (hazard risk reduction, HRR), je 29,8 %, p = 0,028 [15], a v případě studie TOWER činí HRR 31,5 %, p = 0,0442 [16]. Také roční počet relapsů byl při hodnocení léčby teriflunomidem v obou studiích signifikantně snížen.

Ve studii TEMSO byl zhodnocen účinek teriflunomidu na průměrný počet ohraničených T1 lézí vychytávajících gadolinium při vyšetření MR; v týdnu 108 byla zjištěna 80,4% redukce (p < 0,0001 oproti placebu na snímku MR) a počet pacientů bez těchto ložisek v následné analýze byl 64,1 %, p < 0,001 [17]. Během osmiletého sledování ve studii TEMSO byl zjištěn kontinuální pokles ročního počtu relapsů.

Analýza výsledků studie TOWER a její extenze do 5,5 roku v době interim analýzy doložila pokles ročního počtu relapsů z 0,319 v základní studii na méně než 0,2 v extenzi za tři roky (celkem hodnoceno období 8 let) [18]. V extenzní fázi studie TEMSO byl také hodnocen počet pacientů, kteří byli bez klinické i MR aktivity – princip NEDA. V průběhu šesti let let trvání léčby teriflunomidem v dávce 14 mg dosáhlo principu NEDA 41,3 % pacientů [19].

Při hodnocení účinnosti léčby stále více vzrůstá význam sledování objemu mozku, jelikož časná atrofie mozku predikuje u pacientů s RS dlouhodobou invaliditu. Při hodnocení objemu mozkové tkáně – objemu parenchymu (brain parenchymal fraction, BPF) ve studii TEMSO nebyl zjištěn signifikantní účinek. Byla provedena zaslepená analýza mozkové atrofie využitím metody SIENA (Structural Image Evaluation, using Normalization, of Atrophy). Ve studii TEMSO bylo při léčbě teriflunomidem prokázáno po prvním i druhém roce léčby signifikantní zpomalení ztráty mozkového objemu proti placebu, graf 2 [20].

Teriflunomid je v organismu jen minimálně metabolizován, přičemž převažují biotransformační cesty nezávislé na oxidaci (bez účasti cytochromu P450), jako je hydrolýza a konjugace [21]. Lékové interakce jsou podrobně popsány v Souhrnu údajů o přípravku (Summary of Product Characteristics, SPC) [22]. Teriflunomid je aktivním metabolitem leflunomidu, jehož teratogenita a embryotoxicita byla prokázána na zvířecích modelech, a proto je zařazen dle FDA do kategorie X [23,24]. Těhotenství je považováno za rizikové, přestože retrospektivně v menších souborech nebyl nalezen větší výskyt malformací nebo abnormalit novorozenců [25,26]. Teriflunomid byl detekován v mužském semeni, ale riziko toxicity pro plod způsobené mužem se považuje za velmi nízké [24,26]. Autoři se shodují na tom, že během léčby je nutné používat spolehlivou antikoncepci [10]. Dle SPC je těhotenství kontraindikováno a při plánované koncepci je nutno vyčkat poklesu plazmatické koncentrace teriflunomidu na hodnotu menší než 0,02 mg/l. Eliminace teriflunomidu je pomalá, v průměru trvá osm měsíců, ale pokles hladin může trvat až dva roky. Proto je doporučeno provést zrychlenou eliminaci; po dobu 11 dnů se podává cholestyramin v dávce 8 mg 3× denně nebo aktivní uhlí 50 g každých 12 hodin [22]. Po kúře se v odstupu 14 dnů provádějí dvě měření plazmatické koncentrace a v případě vyšší hodnoty lze eliminaci opakovat [21].

Účinky a bezpečnostní profil teriflunomidu jsou sledovány již více než 12 let. Po období testování v klinických studiích bylo toto léčivo zavedeno do klinické praxe. Přípravek je určen k perorálnímu podávání a je indikován k léčbě dospělých pacientů s RR/RS nebo s CIS. Léčivo se rychle absorbuje, absolutní biologická dostupnost dosahuje téměř 100 %. Farmakokinetika této látky je přehledná, přípravek má být podáván 1× denně [7,27].

Léčba teriflunomidem je kontraindikovaná u nemocných s hypersenzitivitou na léčivou látku, u nemocných s těžkou poruchou funkce jater, u těhotných nebo kojících žen, u pacientů s těžkými imunodeficitními stavy, s významnou poruchou funkce kostní dřeně nebo se sníženým počtem krevních elementů, se závažnými infekcemi, s těžkou funkční poruchou ledvin a s hypoproteinemií [22]. Před zahájením léčby je nutno vyloučit výše uvedené kontraindikace a zkontrolovat krevní tlak, aktivitu jaterních enzymů a krevní obraz. Během léčby je potřeba tyto parametry sledovat v prvních šesti měsících každých 14 dnů, poté každých 8 týdnů nebo dle klinických potíží. Při zvýšení hodnot alaninaminotransferázy nad trojnásobek normy by měla být léčba ukončena.

Ženy ve fertilním věku musejí při léčbě používat účinnou antikoncepci a při plánovaném těhotenství musejí vyčkat poklesu plazmatické koncentrace teriflunomidu pod 0,02 mg/l [22]. Ženám, které začínají léčbu RS a plánují těhotenství, doporučujeme přednostně léčbu jinými DMD. Perorální podání je nespornou výhodou léčby a zvyšuje adherenci nemocných [28]. V klinické praxi je léčba teriflunomidem podávána dle platných kritérií pacientům nově indikovaným k léčbě CIS a RR/RS, ale také v případě komplikací nebo nežádoucích účinků injekční léčby DMD.

Závěr

Teriflunomid je imunomodulační léčivo indikované k léčbě roztroušené sklerózy. Na periferii zasahuje inhibicí autoreaktivní lymfocyty T a B a pravděpodobně účinkuje protizánětlivě v CNS. Nepůsobí cytotoxicky, ale cytostaticky a tento účinek je reverzibilní. Zachovává aktivitu a reaktivitu systému nutnou k potřebnému imunitnímu dozoru a k obraně. Jeho bezpečnostní profil byl sledován více než 12 let v klinickém výzkumném programu. Má konzistentní účinnost na klinickou aktivitu RS, výskyt relapsů, progresi neurologického deficitu (disabilitu), na progresi nálezu na MR v průběhu léčby. Nově je prokázáno zpomalení redukce objemu mozku. Je prokázána srovnatelná účinnost teriflunomidu s injekčními DMD, jeho dlouhodobá bezpečnost, přičemž přínos léčby teriflunomidem převyšuje její možné nežádoucí účinky. Perorální forma aplikace je pohodlná, nemocnými upřednostňovaná a zvyšuje adherenci k léčbě.