Účinek antipsychotik na kognici

V současné době jsou nejrozšířenějším terapeutickým přístupem u kognitivního deficitu u schizofrenní poruchy atypická antipsychotika. Atypická antipsychotika ovlivňují kognitivní deficit významně více než klasická. Výsledky doposud provedených studií zabývajících se touto problematikou však nejsou zcela konzistentní. Může to být dáno rozdílným dávkováním, délkou sledování, studovanou populací (první epizody, farmakorezistentní schizofrenie) a metodou hodnocení kognice. Mezi jednotlivými atypickými antipsychotiky nejsou signifikantní rozdíly v celkovém ovlivnění kognice, byly však zjištěny rozdíly v ovlivnění některých domén (pozornosti a slovní plynulosti). Těchto rozdílů, pokud budou ověřeny, by bylo možno využít při znalostech individuálního profilu kognitivního deficitu u nemocných se schizofrenní poruchou.

Léčba kognitivní dysfunkce bude v nejbližším desetiletí oblastí velkého zájmu. Je prioritou u nemocných se schizofrenní poruchou. U těchto je kognitivní dysfunkce ve značné míře zodpovědná za to, že nemocní nejsou schopni zapojit se do práce a vést život nezávislý na pomoci druhých. Snaha soustředit duševní potenciál a finanční zdroje na vývoj účinných léků vedla k realizaci projektu MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) [11].

Kognitivní funkce se skládá z řady jednotlivých komponent, které lze měřit pomocí neuropsychologických testů: paměti, pozornosti, exekutivní funkce (tj. schopnosti iniciovat, plánovat a řešit úkoly), motorických a jazykových dovedností (např. slovní plynulosti).

Kognitivní deficit u schizofrenie

U schizofrenní poruchy je narušena zvláště pozornost, paměť včetně pracovní paměti (schopnost uchovat informace „on-line" a použít je pro zpracování) a exekutivní funkce. Paměťové funkce vykazují širokou škálu postižení, dysfunkce je spíše v oblasti vštěpování informací než retence. Toto postižení úzce souvisí s učením, narušeno je hlavně verbální učení [30, 18]. U většiny nemocných s první epizodou schizofrenie nacházíme při jejich první hospitalizaci významný kognitivní deficit, který pak zůstává relativně stabilní [1, 18]. Některé komponenty kognitivních funkcí, i když zůstávají narušeny ve srovnání s kontrolami, se mohou po odeznění psychotické epizody zlepšit [30, 4, 18]. Nejčastější farmakologickou intervenci představují atypická antipsychotika (AAP).

Atypická antipsychotika

Atypická antipsychotika, nazývaná také nová AP nebo AP druhé generace (amisulprid, risperidon, ziprasidon, clozapin, olanzapin, zotepin, quetiapin a aripiprazol), kromě pozitivního ovlivnění širokého spektra příznaků, které se vyskytují u schizofrenní poruchy, mají také potenciál zlepšit kognitivní dysfunkci. Zlepšení v neuropsychologických testech dosahuje statistické signifikance, avšak odraz v reálném životě hlavně z hlediska dlouhodobé perspektivy zatím není zmapován. K možným mechanismům vedoucím k pozitivnímu ovlivnění kognitivní dysfunkce AAP patří hlavně zvýšené uvolňování dopaminu a acetylcholinu v prefrontálním kortexu a hipokampu. Jedná se o dva neurotransmitery a dvě oblasti mozku, které zřejmě nejvíce souvisejí s kognicí. K dalším možným mechanismům patří parciální agonismus dopaminových receptorů typu D₂ (aripiprazol), blokáda některých typů serotoninových receptorů (5-HT_2A-, event. i agonismus 5-HT₁- receptorů) a modulace glutamátergního systému.

Klasická antipsychotika

Klasická antipsychotika, nazývaná také stará, konvenční, typická AP nebo AP první generace (hlavní zástupci chlorpromazin, haloperidol), zlepšují hlavně pozitivní příznaky. Jsou zatížena vedlejšími neurologickými příznaky, které mohou také nepříznivě ovlivnit kognitivní funkce.

Klasická AP v ovlivnění kognice

Studie, které hodnotily vliv klasických AP na kognitivní deficit, nebyly dosud kvantitativně analyzovány. Proto do nejnovější publikované metaanalýzy byly zahrnuty studie srovnávající účinek klasických AP s placebem nebo bez léčby u nemocných se schizofrenií a poskytující dostatek dat pro výpočet velikosti účinku – effect size. Effect size se pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,29 pro většinu kognitivních komponent, zatímco u motorických funkcí vykazoval záporné hodnoty (-0,11). Autoři došli k závěru, že klasická AP mají mírný pozitivní vliv na řadu kognitivních domén [22]. Toto odpovídá také klinické zkušenosti.

Atypická AP v ovlivnění kognice

První často citovaná metaanalýza studií s AAP zabývající se ovlivněním kognitivní dysfunkce byla publikována v roce 1999. Jednalo se o 15 studií, převážně otevřených, hodnotících efekt clozapinu, risperidonu a olanzapinu. Dle této metaanalýzy vedla AAP k signifikantnímu zlepšení vůči výchozím hodnotám [21].

I když kognitivní deficit u schizofrenní poruchy zůstává relativně stabilní, podléhá určité dynamice a u jednotlivců se liší. Provedené studie ukazují, že AAP mohou pozitivně ovlivnit narušenou kognici jak u chronických více či méně rezistentních nemocných, tak také u nemocných v iniciální fázi včetně prvních epizod schizofrenie. Lze předpokládat, že v iniciální fázi onemocnění bude efekt největší. Srovnání míry ovlivnění kognitivního deficitu u prvních epizod a chronických nemocných však provedeno nebylo a také z hlediska metodického by bylo velmi obtížné. Je však nadějné, že významné zlepšení v použitých neuropsychologických testech bylo pozorováno u rezistentních nemocných po 1 roce léčby clozapinem [20] a po 6 měsících léčby risperidonem [33].

Good zjistil u prvních epizod významné zlepšení slovní plynulosti, pozornosti a exekutivních funkcí po 6 měsících a 1 roce léčby quetiapinem [7], analogické byly také výsledky u našich nemocných s první epizodou, kteří byli úspěšně léčeni po dobu jednoho roku risperidonem [18]. Dále bylo u prvních epizod pozorováno významné zlepšení intelektuálních funkcí, sluchové a vizuální paměti, pracovní paměti a některých parametrů exekutivních funkcí při podávání quetiapinu, clozapinu, risperidonu a olanzapinu [34].

Komparativní studie atypických a klasických AP

AAP ovlivňují výrazněji kognitivní dysfunkci než typická AP, jak vyplývá z většiny komparativních studií [23]. Lepší účinnost atypických AP ve srovnání s klasickými byla prokázána v řadě otevřených studií při léčbě clozapinem [3, 19, 24], risperidonem [3, 8, 17, 5], olanzapinem [21, 5], ziprasidonem [31], aripiprazolem [31] a quetiapinem [29].

Tyto výsledky byly potvrzeny ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích, kdy bylo pozorováno signifikantně významnější snížení kognitivního deficitu u pacientů léčených risperidonem [2, 12, 14], olanzapinem [26, 2, 12], quetiapinem [27, 36, 37], clozapinem [2, 25] a ziprasidonem [13] ve srovnání s typickými AP, nejčastěji haloperidolem. Výsledky kontrolovaných studií však nejsou zcela konzistentní. V nejdelší studii nebyl zaznamenán významný rozdíl mezi risperidonem a malými dávkami haloperidolu [10]. Také nebyl zaznamenán rozdíl mezi olanzapinem a haloperidolem v úvodní dvojitě slepé 8týdenní části studie, která pak pokračovala otevřeně a zjistila lepší účinek olanzapinu [32], a nebyl zjištěn rozdíl v ovlivnění kognice mezi nízkými dávkami risperidonu a nízkými dávkami zuclopenthixolu a nemedikovanými zdravými dobrovolníky po 3 měsících u prvních epizod schizofrenie [6].

Řada faktorů mohla ovlivnit uvedené výsledky. V první řadě dávkování nejčastěji používaného komparátoru haloperidolu, což již bylo v novějších studiích zohledněno, dále doba sledování, metody hodnocení kognitivního deficitu (globální hodnocení versus hodnocení jednotlivých domén) a studovaná populace. Ze dvou kontrolovaných studií s farmakorezistentními nemocnými bylo v jedné studii zjištěno signifikantní zlepšení celkové kognice na olanzapinu a risperidonu ve srovnání s haloperidolem [2], ve druhé studii nebyl zjištěn rozdíl v ovlivnění mestických funkcí mezi olanzapinem a haloperidolem [32]. U prvních epizod schizofrenie při srovnání risperidonu a haloperidolu byl po 3 měsících risperidon signifikantně účinnější než haloperidol v celkovém ovlivnění kognice, ze specifických testů v ovlivnění slovní plynulosti a paměti [14]. U téže populace nemocných při srovnání olanzapinu a nízkých dávek haloperidolu byl zaznamenán signifikantní rozdíl ve prospěch olanzapinu teprve při aplikaci váženého kompozitního skóre [16] a nová studie s nízkými dávkami risperidonu a zuclopenthixolu u dosud neléčených nenašla rozdílný účinek na kognitivní funkce po 3 měsících oproti kontrolám [6].

Nejnovější metaanalýza zavzala všechny prospektivní kontrolované studie s clozapinem, olanzapinem, quetiapinem a risperidonem hodnotící ovlivnění kognitivních funkcí. Celkem bylo zahrnuto 41 studií, které hodnotily ovlivnění kognice pomocí globálního kognitivního indexu a 9 kognitivních domén. První část zahrnovala 14 studií srovnávajících atypická a typická AP. V globálním ovlivnění kognice byla AAP signifikantně lepší než klasická AP, specifické zlepšení bylo pozorováno v oblasti učení a rychlosti zpracování informací [38].

Vzájemné srovnání atypických AP v ovlivnění kognice

AAP se liší ve farmakologickém profilu včetně vlivu na neurotransmitery ovlivňující kognici (acetylcholin, dopamin), takže je zde potenciál pro rozdílný vliv na kognici. Meltzer a McGurk udávali několik rozdílů v ovlivnění specifických domén kognice u nemocných převedených otevřeně z klasických AP na risperidon nebo olanzapin. Olanzapin například nezlepšil pracovní paměť, risperidon ano, olanzapin naopak zlepšil slovní plynulost, risperidon nikoliv [21].

Kontrolované studie

Malá kontrolovaná roční studie srovnávala účinek risperidonu, olanzapinu a konvenčních AP u nemocných v časné fázi schizofrenní poruchy. Výsledky ukázaly, že v celkovém hodnocení kognice byl olanzapin lepší než risperidon a haloperidol, avšak tato studie měla určité metodické nedostatky [26]. Ve velké randomizované dvojitě slepé 8týdenní studii byl srovnáván efekt risperidonu a olanzapinu. Obě AAP vedla ke zlepšení výkonu v řadě domén a nebyly zjištěny rozdíly mezi oběma AP. Největší zlepšení bylo pozorováno v paměťových funkcích, nejmenší u exekutivních funkcí. Výsledky nesouvisely se změnami v klinické symptomatologii, proto autoři usuzují na přímý vliv AAP na kognici [12]. Analogická 6týdenní studie srovnávala vliv olanzapinu a ziprasidonu. Bylo zjištěno významné zlepšení oproti výchozím hodnotám v pozornosti, paměti (včetně pracovní paměti), motorické rychlosti a exekutivních funkcích. Olanzapin také signifikantně zlepšil slovní plynulost. Nebyly nalezeny signifikantní rozdíly mezi oběma AAP ve velikosti zlepšení ani v ovlivnění jednotlivých kognitivních domén a pozorované změny nebyly spojeny se změnami klinické symptomatologie [13]. Nevýhodou obou studií je relativně krátké trvání, nelze vyloučit, že rozdíly by se objevily po delší době.

V recentní metaanalýze, která srovnávala vzájemně AAP z hlediska ovlivnění kognitivních funkcí, bylo zjištěno zlepšení v širokém spektru kognitivních domén, effect size se pohyboval v rozmezí 0,17– 0,46. Signifikantní rozdíly byly pozorovány v ovlivnění pozornosti ve prospěch quetiapinu oproti clozapinu a risperidonu a olanzapinu oproti risperidonu. Dále ve slovní plynulosti, kdy quetiapin a clozapin byly lepší oproti risperidonu a quetiapin oproti olanzapinu [38]. Nutno však vzít v úvahu relativně malý počet studií s quetiapinem. V celkovém ovlivnění kognice nebyly zjištěny rozdíly. Autoři upozorňují, že tyto výsledky je nutné považovat za předběžné a větší a delší studie jsou nezbytné.

Velikost pozorovaných změn je relativně malá. V řadě neuropsychologických testů jsou výkony nemocných se schizofrenní poruchou horší než jedna standardní odchylka oproti normě a zlepšení AAP se pohybuje v rozmezí 0,2–0,4 standardní odchylky. Nové možnosti ovlivnění kognitivního deficitu zřejmě nabízí v současné době přídatná léčba, která spočívá převážně v augmentaci neurotransmiterových systémů spojovaných s kognicí. Lze sem řadit modulaci některých typů serotoninových (5-HT) receptorů, noradrenergní, glutamátergní a cholinergní potenciaci [35].

Je nepravděpodobné, že by efekt AAP byl dostačující pro zlepšení kognice na premorbidní úroveň. Několik kognitivních domén je spojováno s funkčním deficitem – např. paměť, exekutivní funkce a kompozitní skóre celkové kognice je spojeno s 25–40% variancí prognózy onemocnění schizofrenií [9]. Jemné rozdíly v ovlivnění jednotlivých kognitivních domén by mohly hrát roli v individuálním léčebném plánu, který by zohlednil profil kognitivní dysfunkce u jednotlivce, intelekt a perspektivní možnosti pracovního zapojení.