Přeskočit na obsah

Vzácná Castlemanova choroba – diagnostika a léčba

Lymfadenopatie mají velmi pestrou diferenciální diagnostiku a mnohdy až bioptický nález odhalí původní onemocnění. Vzácnou příčinou může být i Castlemanova choroba (CD), která má několik podob a při nepříznivém průběhu může jít i o život ohrožující onemocnění. Pro jednu z forem CD (HHV‑8 negativní/idiopatická multicentrická) je podle mezinárodního konsenzu na základě evidence based medicine vypracován jak diagnostický, tak léčebný algoritmus [1,2]. V patogenezi onemocnění se uplatňuje dysregulace interleukinu 6 (IL‑6) a dalších prozánětlivých cytokinů s rozvojem symptomů systémového zánětu, reaktivní proliferace lymfocytů a poškození mnoha orgánů [3]. Lékem volby podle mezinárodního doporučení z roku 2018 pro pacienty vyžadující léčbu je anti‑IL‑6 monoklonální protilátka siltuximab [2].


Lymfadenopatie mají velmi pestrou diferenciální diagnostiku a mnohdy až bioptický nález odhalí původní onemocnění. Vzácnou příčinou může být i Castlemanova choroba (CD), která má několik podob a při nepříznivém průběhu může jít i o život ohrožující onemocnění. Pro jednu z forem CD (HHV 8 negativní/idiopatická multicentrická) je podle mezinárodního konsenzu na základě evidence based medicine vypracován jak diagnostický, tak léčebný algoritmus [1,2]. V patogenezi onemocnění se uplatňuje dysregulace interleukinu 6 (IL 6) a dalších prozánětlivých cytokinů s rozvojem symptomů systémového zánětu, reaktivní proliferace lymfocytů a poškození mnoha orgánů [3]. Lékem volby podle mezinárodního doporučení z roku 2018 pro pacienty vyžadující léčbu je anti IL 6 monoklonální protilátka siltuximab [2].

Onemocnění nese název po americkém patologovi Benjaminu Castlemanovi z Massachusetts, který je popsal v roce 1956. Nejde tedy o novinku, ale o diagnózu známou 65 let.

Castlemanova choroba je velmi vzácné benigní neklonální lymfoproliferativní onemocnění, které může vzácněji malignizovat. Její roční incidence se odhaduje na 2,1 na 100 000 obyvatel (USA) [4]. Vyskytuje se ve dvou klinických typech − unicentrická a multicentrická − a ve čtyřech histomorfologických formách: hyalinně vaskulární, plazmocelulární, smíšená a plazmablastická, které se mohou navzájem kombinovat a vytvářet tak různorodý obraz [1]. Pro stanovení diagnózy CD se mnohdy nelze spokojit s jediným histologickým nálezem, který popisuje nespecifickou reaktivní lymfoproliferaci. Existuje li klinické podezření na CD, pak je s výhodou provést celotělové vyšetření prostřednictvím pozitronové emisní tomografie/výpočetní tomografie (PET/CT), případně PET/magnetické rezonance (MRI) a pod přístrojovou kontrolou odebrat vzorek z uzliny s maximální akumulací fluorodeoxyglukózy [5].


Klinický obraz

Svým průběhem a přítomnou lymfadenopatií může CD připomínat maligní lymfom a vysokou koncentrací celkové bílkoviny a imunoglobulinů mnohočetný myelom, zvláště pokud se prokáže i přítomnost monoklonálního imunoglobulinu.

Unicentrická forma je obvykle asymptomatická, nebo jsou symptomy jen mírné a dominantně je za ně odpovědný tlak zvětšených uzlin na okolní orgány a tkáně. Chirurgická léčba je zpravidla kurativní. Morfologicky odpovídá většina těchto unicentrických forem hyalinně vaskulárnímu typu [4,5].

Multicentrická forma (multicentrická Castlemanova choroba, MCD) je obvykle spojena s různě intenzivními příznaky. Proliferace lymfocytů a plazmocytů však může postihnout generalizovaně uzliny, slezinu i játra. Typické jsou neinfekční subfebrilie či febrilie, úbytek hmotnosti, noční pocení. Jsou tu však i četné další, nepravidelně se vyskytující příznaky: vaskulitida, změny na skeletu, poškození funkce ledvin. Typickými laboratorními nálezy jsou anémie, trombocytóza (nebo trombocytopenie), leukocytóza s neutrofilií, hypoalbuminemie, polyklonální hypergamaglobulinemie a zvýšené hodnoty markerů zánětu [4,5].

Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit maligní lymfomy, sarkoidózu, chronické infekce a IgG4 asociované autoimunitní nemoci. Na multicentrickou CD je nutné myslet v rámci diagnózy anémie chronických chorob [4,5].

Protože unicentrická forma (90 % případů) je zpravidla léčitelná chirurgicky a s virovým onemocněním asociovaná MCD u imunokompromitovaných jedinců (lidský virus imunodeficience, HIV; lidský herpesvirus 8, HHV 8) představuje specifickou problematiku, budeme se nadále věnovat idiopatické formě MCD (iMCD).


Idiopatická multicentrická forma Castlemanovy choroby

Lidský herpesvirus 8 negativní iMCD je vzácná a život ohrožující choroba zahrnující systémové zánětlivé příznaky, polyklonální lymfoproliferaci, cytopenii a multiorgánové postižení způsobené cytokinovou bouří s častou hyperprodukcí IL 6 [4]. Etiologie iMCD není známa. Idio­pa­tic­­ká forma MCD tvoří 30–60 % případů multicentrické formy (podle odhadu z USA) a může se vyskytnout u jedinců jakéhokoliv věku [3].


Diagnostika a diferenciální diagnostika iMCD

V roce 2017 uveřejnili Fajgenbaum a kol. moderní podrobná diagnostická kritéria iMCD [1] a následujícího roku van Rhee a kol. mezinárodní konsenzus – doporučený postup pro léčbu iMCD [2]. Souhrnný přehled uveřejnila Ostrowska a kol. počátkem roku 2021 [3].t1.jpg

Ke stanovení diagnostických kritérií iMCD byla svolána mezinárodní pracovní skupina (Castleman Disease Collaborative Network, CDCN) zahrnující 34 odborníků z osmi zemí, včetně dvou lékařů, kteří jsou rovněž pacienty s iMCD. Pracovní skupina přezkoumala údaje z 244 případů a navrhla konsenzuální kritéria. Pro diagnózu iMCD musejí být splněna obě dvě hlavní kritéria (charakteristická histopatologie lymfatických uzlin a multicentrická lymfadenopatie) a alespoň dvě z 11 vedlejších kritérií s alespoň jednou laboratorní abnormalitou (tab. 1). Současně je nutné vyloučit infekční, maligní a autoimunitní poruchy, které mohou iMCD napodobovat [1].


Terapie iMCD

Idiopatická MCD může probíhat asymptomaticky, s lehkými příznaky, ale také jako vážné, život ohrožující onemocnění s multiorgánovým selháním. Od klinického stavu se odvíjí i léčba. Podle současných poznatků by měla být léčba vedena proti IL 6 jako hlavní příčině cytokinové bouře, která vyvolává poškozující zánět [3]. Expertní skupina CDCN doporučuje, aby bylo zváženo, zda se jedná o mírnou, nebo těžkou iMCD [2,3]. Diagnostická kritéria pro těžký průběh iMCD shrnuje tabulka 2.t2.jpg


Léčba první a druhé linie

Jak pro lehký, tak pro těžký průběh onemocnění doporučuje CDCN v první linii léčby monoklonální protilátku proti IL 6 siltuximab v kombinaci s kortikoidy [2]. Přehledně je algoritmus léčby uveden v tabulce 3.t3.jpg


O siltuximabu

Siltuximab je chimérická (lidská/myší) monoklonální protilátka obsahující imunoglobulin G produkovaný v buněčné linii z ovariálních buněk křečíka čínského rekombinantní DNA technologií. Je indikován k léčbě dospělých pacientů s iMCD, kteří jsou negativní jak na HIV, tak na HHV 8. Doporučená dávka je 11 mg/kg siltuximabu podávaných formou intravenózní infuze po dobu jedné hodiny jednou za tři týdny až do selhání léčby. Před podáním přípravku je třeba vyléčit všechny infekce, včetně lokalizovaných [6].

Siltuximab tvoří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními bioaktivními formami lidského IL 6. Brání vazbě lidského IL 6 jak na solubilní, tak i na membránové receptory pro IL 6 (IL 6R), čímž inhibuje tvorbu hexamerního signálního komplexu s proteinem (gp130) na povrchu buňky [6].

V rámci klinického hodnocení fáze II se siltuximabem byl pozorován statisticky významný rozdíl nezávisle hodnocené přetrvávající terapeutické (odpověď nádoru) a symptomatické (odeznění nebo stabilizace sledovaných příznaků) odpovědi v rameni se siltuximabem v porovnání s ramenem užívajícím placebo (34 % vs. 0 %; 95% interval spolehlivosti [CI] 11,1–54,8; p = 0,0012). Kromě této studie jsou k dispozici i údaje o účinnosti siltuximabu od pacientů s CD z jednoramenné studie fáze I. V této studii bylo siltuximabem léčeno 37 pacientů s CD (35 pacientů s MCD). U 16 pacientů s MCD činil celkový výskyt odpovědí posuzovaný nezávislým hodnotitelem 43,8 %, z čehož 6,3 % dosáhlo kompletní odpovědi. Všechny léčebné odpovědi přetrvaly déle než 18 týdnů [6].

Dalším klinickým hodnocením byla otevřená multicentrická, nerandomizovaná studie fáze II, jež hodnotila bezpečnost a účinnost prodloužené léčby siltuximabem u 60 pacientů s MCD, kteří byli zařazeni do předcházejících studií (41 a 19 pacientů dle pořadí). Medián doby trvání léčby siltuximabem činil 5,52 roku (0,8–10,8 roku); více než 50 % pacientů bylo siltuximabem léčeno po dobu delší než pět let. Po mediánu šesti let dalšího sledování žádný ze 60 pacientů nezemřel a udržení kontroly nad nemocí bylo prokázáno u 58 ze 60 pacientů. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřily podle očekávání infekce horních cest dýchacích, močových cest, neutropenie a trombocytopenie [6].


Závěr

Idiopatická MCD je velmi vzácné lymfoproliferativní onemocnění zpravidla vyvolané nadprodukcí IL 6 se všemi zánětlivými důsledky. Diagnostika tohoto onemocnění není snadná a v diferenciální diagnostice je nutno je odlišit od četných infekčních stavů, imunopatologických (HIV, autoimunitních) onemocnění a zejména hematoonkologických malignit. V léčbě se primárně uplatňují přípravky zaměřené proti IL 6, které jsou v České republice již dostupné (Sylvant).

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Seznam použité literatury

  • [1] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidence‑based consensus diagnostic for HHV‑8–negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017; 129: 1646–1657.
  • [2] van Rhee F, Voorhees P, Dispenzieri A, el al. International, evidence‑based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2018; 132: 2115–2124.
  • [3] Ostrowska B, Romejko‑Jarosińska J, Domańska‑Czyż K, Walewski J. Idiopathic multicentric Castleman disease: pathogenesis, clinical presentation and recommendations for treatment based on the Castleman Disease Collaborative Network (CDCN). Acta Haematol Pol 2021; 52: 29–37.
  • [4] Adam Z, Szturz P, Krejčí M, et al. Léčba 14 případů Castlemanovy nemoci: zkušenosti jednoho centra a přehled literatury. Vnitř Lék 2016; 62: 287–298.
  • [5] Szturz P, Adam Z, Doubek M. Castlemanova choroba. Dostupné na: https://www.vzacne‑diagnozy.cz/index.php?pg=cast­le­ma­no­va­‑choroba
  • [6] SPC Sylvant. EMA 2014. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/sylvant‑epar‑product‑information_en.pdf

Sdílejte článek

Doporučené