Zlyhanie srdca indukované protinádorovými liečivami

Souhrn:
Zlyhanie srdca predstavuje závažný zdravotnícky a ekonomický problém. Jeho incidencia v západných rozvinutých krajinách s vekom stúpa a s ňou aj nákladová náročnosť. V priebehu liečby onkologických pacientov sa môžeme stretnúť s poklesom ejekčnej frakcie ľavej komory, ktorá môže vyústiť do manifestácie zlyhania srdca ako nežiaduceho účinku cytostatickej farmakoterapie. U protinádorových liečiv je toto riziko rôzne vyjadrené, avšak vlastná liečba je založená na betablokátoroch a inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Key words: heart failure – drug cardiotoxicity – cytostatics – adverse effect.

Summary:
Heart failure represents a serious economic and healthcare problem. In developed countries, its incidence increases with age, which is coupled with increased expenses. During the treatment of cancer patients, there is risk of left ventricle ejection fraction decrease, which may result in heart failure manifestation as an adverse effect of cytostatic therapy. While the risk of cardiotoxicity in antitumour drugs varies, the treatment of induced heart failure remains based on beta‑blockers and angiotensin‑converting enzyme inhibitors.

Úvod

Všeobecne najčastejšou príčinou zlyhania srdca so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (EF LK) je ischemická choroba srdca, dilatačné a iné kardiomyopatie a chlopňové vady. Mimo tieto majoritné príčiny pozorujeme v praxi podiel malignít, infekcií, toxonutritívne príčiny a v neposlednom rade nežiaduce účinky liečiv používaných v liečbe chorôb nesúvisiacich s kardiovaskulárnym systémom [1,7]. S kardiotoxicitou v rôznej forme (napr. predĺženie QT intervalu až provokácia komorovej fibrilácie ‒ antiarytmiká; útlm funkcie predĺženej miechy, negatívne ionotropný efekt – celkové anestetiká; zvýšenie anae­robného metabolizmu ‒ antidiabetiká) ako s nežiaducim účinkom sa stretávame naprieč celým spektrom farmakoterapie. S prihliadnutím na nákladovú náročnosť liečby základného ochorenia je manifestácia zlyhania srdca ďalšou záťažou pre systém verejného zdravotného poistenia. Len v Spojených štátoch amerických sa predpokladá, že do roku 2030 budú náklady na liečbu zlyhania srdca tvoriť takmer dvojnásobok súčasných nákladov [2].

V tejto publikácii sa budeme venovať protinádorovým liečivám s potenciálom indukovať poškodenie myokardu, ktoré vedie buď k zhoršeniu stavu diagnostikovaného zlyhania srdca, alebo prípadne k jeho primomanifestácii. Priamy kardiotoxický účinok majú hlavne cytotoxické liečivá používané v terapii nádorových ochorení – antracyklíny, niektoré antimetabolity (5 fluorouracil, kapecitabín), alkylačné cytostatiká (cyklofosfamid, ifosfamid), biologické liečivá (trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab).

Prehľad liečiv s potenciálnymi alebo priamymi kardiotoxickými účinkami

Mechanizmus cytotoxicity antracyklínových antibiotík má heterogénny charakter. Zahŕňa procesy peroxidácie lipidov, po­škodenie biomembrány vnímavých buniek, crosslinking a interkaláciu do štruktúry DNA, ktorých výsledkom je jej po­ško­de­nie a v neposlednom rade inhibícia topoizomerázy II. Cytotoxickú aktivitu dopĺňa tvorba voľných kyslíkových radikálov [3,4]. Markery poškodenia myokardu chemoterapiou reprezentuje kardiálny troponín, NT proBNP (N terminálny natriuretický propeptid typu B), aktivita myeloperoxidázy a EF LK stanovená echokardiograficky na začiatku a v priebehu liečby antracyklínmi [5]. Pozitívny nález kardiálneho troponínu a myeloperoxidázy v priebehu liečby antracyklínmi predikoval takmer 50 % riziko rozvoja zlyhávania srdca [6].

Nástup poškodenia myokardu môže mať rôznu časovú súvislosť (pozorujeme akútnu toxicitu manifestujúcu sa v priebehu dní; skorý nástup do jedného roka a oneskorený nástup toxicity po roku) s podaním cytostatika, keďže v priebehu liečby dochádza ku kumulácii toxického metabolitu s dĺhým polčasom eliminácie intracelulárne [8,10].

Vďaka dlhšiemu prežívaniu pacientov s malígnym ochorením boli vypozorované a objektivizované rizikové faktory rozvoja zlyhania srdca na podklade antracyklínovej toxicity. Hlavným rizikovým faktorom rozvoja kardiomyopatie je koncentrácia kumulatívnej dávky antracyklínu. Ďalšie rizikové faktory: vek pacienta (deti predškolského veku, seniori nad 66 rokov), podávanie v kombinácii s ďalším kardiotoxickým protinádorovým liečivom, ženské pohlavie, černosi, predchádzajúca rá­dio­te­rapia v oblasti hrudníka, čas od ukončenia chemoterapie, hypokalcémia, hypomagnezémia, ochorenie pečene, rizikové faktory kardiovaskulárnych chorôb (hypertenzia, obezita, porušená glukózová tolerancia a diabetes mellitus, renálna insuficiencia, tabakizmus), v neposlednom rade preexistujúca koronárna choroba a ochorenie chlopňového aparátu [5,9]. Predpo­kla­dom úspešnosti chemoterapie je jej dobrá tolerancia pacientom. V rámci podávania antracyklínových antibiotík je vývoj preventívnych opatrení v zmysle primárnej a sekundárnej prevencie stále predmetom výskumu. Avšak u vysoko rizikových pacientov bola snaha o zavedenie protokolov podávania klasickej liečby zlyhania srdca založenej na inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI), betablokátoroch, lipozomálnej úprave liekovej formy cytostatika a na dexrazoxanu schopnom viazať a neutralizovať komplexy antracyklín – železo, čím bráni tvorbe reaktívnych foriem kyslíku a poškodeniu kardiálneho cytoskeletu [11]. V metaanalýze 55 štúdií porovnávajúcich rôzne režimy podávania antracyklínov vyšlo najavo, že podávanie antracyklínových glykozidov zvyšuje riziko klinickej manifestácie zlyhania srdca 5,43 krát a takmer päťnásobne riziko úmrtia z kardiálnych príčin [33].

Antimetabolity 5 fluorouracil (5 FU) a jeho proliečivo kapecitabín inhibíciou thymidylát syntázy indukujú apoptózu vnímavých nádorových buniek [12]. Vlastná kardiotoxicita, ktorá sa u 5 FU vyskytuje s frekvenciou 3 ‒ 9 %, je sprostredkovaná negatívnym vplyvom na cievny endotel rezultujúci do koronárneho vazospazmu a provokácie ischémie myokardu, ktorá je rizikovejšia u pacientov s anamnézou koronárnej choroby [13,16]. Preventívne opatrenia podávaním kalciových antagonistov sa doposiaľ neopierajú o dostatočne valídne dáta a mimo to nepokrývajú ďalšie mechanizmy poškodenia myokardu spôsobeného 5 FU, resp. kapecitabínom, ako je neischemická kardiomyopatia na podklade myokarditídy sprevádzaná poklesom EF LK [14,15]. U pacientov s manifestáciou kardiotoxicity po 5 FU je po zmene terapie na kapecitabín vysoké riziko rekurencie ťažkostí s mortalitou 13 %, preto sa odporúča zmena chemoterapie [17].

Alkylačné cytostatiká ­oxazafosforíny cyklofosfamid a ifosfamid sú spájané s vý­sky­tom zlyhávania srdca. Vzhľadom na chemickú príbuznosť oboch molekúl je ich metabolizmus a potenciálna toxicita podobná. Cyklofosfamid sa po podaní aktivuje na alkylačne aktívny metabolit fosforamid a akrolein. Fosforamid vo vnímavých nádorových bunkách spôsobuje poškodenie molekuly DNA. Vlastný mechanizmus toxického vplyvu na myokard nie je celkom objasnený. Predpokladá sa zvýšená tvorba reaktívnych foriem kyslíka s odpoveďou na podanie antioxidantu, kyseliny DL α lipoovej, v podmienkach primárneho výskumu na potkanoch [18,20].

Riziko zlyhania srdca je vyššie, pokiaľ cytotoxický režim obsahuje iné kardio­toxické cytostatikum (napr. antracyklíny), prípadne jeho podaniu predchádzala rádioterapia v oblasti hrudníka, jedná sa o staršieho pacienta a prejavuje sa relatívne rýchlo (rádovo dni) v režimoch obsahujúcich vyššie dávky cyklofosfamidu [21].

Srdcová nedostatočnosť sa má tendenciu upraviť po ukončení podávania cyklofosfamidu a výskyt tohto nežiaduceho účinku je zdá sa nepriamo úmerný koncentrácii cytostatika v hlavnom kompartmente, čo podporuje hypotézu o toxickom efekte metabolitov [19]. Zlyhávanie srdca spôsobené podaním ifosfamidu v dávke 10 – 18 g/m² sa prejavilo u 17 % pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene. Avšak po vysadení cytostatika bola pozorovaná úprava EF LK [22].

Rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka trastuzumab sa používa v terapii včasného i metastatického karcinómu prsníka. Viaže sa na extracelulárnu doménu receptoru 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (HER2), čím dochádza k inhibícii proliferácie HER2 pozitívnej malígnej bunky [23]. Vlastný mechanizmus toxicity trastuzumabu doposiaľ nie je presne vysvetlený. Predpokladá sa, že za rozvojom kardiotoxicity trastuzumabu je expresia HER2 na povrchu kardiomyocytov a je sprostredkovaná práve väzbou na tento receptor. Negatívny vplyv trastuzumabu na myokard sa prejavuje asymptomatickým poklesom EF LK a potenciálnou manifestáciou zlyhania srdca [24,26]. Výskyt zlyhania srdca sa odhaduje na 3 % pacientov liečených monoterapiou trastuzumabom a táto incidencia stúpa v prípade, že pacient bol predliečený antracyklínom, prípadne ak je antracyklín súčasťou cytotoxického režimu. Na rozdiel od antracyklínov je kardiotoxicita indukovaná trastuzumabom reverzibilná a po ukončení terapie sa vo väčšine prípadov EF LK upraví v priebehu niekoľkých mesiacov po ukončení liečby [25]. Rizikové faktory zahŕňajú vysoký vek, predchádzajúcu alebo súčasnú liečbu antracyklínmi, preexistujúcu zníženú EF LK a obezitu [24,27].

Pertuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka proti extracelulárnej doméne receptoru HER2, bráni dimerizácii a tým dochádza k inhibícii proliferácie vnímavej nádorovej bunky obdobne, ako je tomu u trastuzumabu [28]. Monoterapia pertuzumabom sa vo väčšine prípadov prejavuje ako asymptomatický pokles EF LK mediánom pri 4. cykle chemoterapie, avšak drvivú väčšinu tejto príhody môžeme pozorovať medzi 1. ‒ 7. cyklom. Je nutné poznamenať, že v tomto prípade cytotoxický režim neobsahoval antracyklínové antibiotiká [29].

Bevacizumab, humanizovaná monoklonálna protilátka, sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) a inhibuje jeho väzbu na špecifický receptor (VEGFR), čím dochádza k inhibícii angiogenézy. Výsledkom je inhibícia cievnej nádorovej siete a zastavenie rastu tumoru [30]. Incidencia zlyhávania srdca bola pozorovaná u pacientov liečených bevacizumabom s frek­venciou 1,7 ‒ 3 %, vyšší výskyt bol pozorovaný u pacientov s predchádzajúcou antracyklínovou liečbou, prípadne s preexistujúcou kardiomyopatiou alebo rádio­terapiou v oblasti hrudníka. Molekulárny mechanizmus be­va­cizumabom indukovaného zlyhania srd­ca nie je doposiaľ presne objasnený. Predpokladá sa úloha inhibície VEGF, ktorá vedie k zvýšeniu stredného tlaku krvi s výsledkom kar­dio­myo­pa­tie, ktorá, zdá sa, je reverzibilná [31,32].

Pred započatím terapie kardiotoxickým cytostatikom (najmä antracyklínmi) je na zváženie vyšetrenie kardiológom hlavne u pacientov s rizikovými faktormi a stanovenie východzej hodnoty EF LK echokardiograficky (alebo inou zobrazovacou metodou ‒ magnetická rezonancia). V rámci vlastnej cytostatickej terapie je potom odporúčané pravidelné sledovanie stavu EF LK, ak je to možné, rovnakou zobrazovaciou technikou ako pri započatí terapie cytostatikom a laboratórne stanovenie kardiošpecifických markerov zlyhania srdca (NT proBNP, troponín). Bola stanovená hraničná hodnota EF LK (50 %) a pri poklese do 10 % od východzej hodnoty sa odporúča zvýšenie počtu kontrol. V prípade, že dynamika poklesu EF LK je vyššia než 10 %, je vhodné započatie terapie ACEI (prípadne sartanmi) a betablokátormi [34].

Záver

Zlyhávanie srdca predstavuje závažný pro­blém pre zdravotnícky systém v zmysle ná­kladovosti liečby a pre pacienta značné zhoršenie kvality života. Pri použití kardiotoxických liečiv je namieste monitorovanie stavu EF LK a v prípade prejavov zlyhávania srdca zahájenie liečby súčasnými odporúčaniami, ktorá patrí do rúk skúseného kardiológa.