Edoxaban v klinických studiích a v klinické praxi

Souhrn:
Edoxaban – přímý perorální inhibitor faktoru Xa – má prokázaný antikoagulační i antiagregační účinek a je k dispozici v dávkách 15 mg, 30 mg a 60 mg. Ve studii ENGAGE s 21 105 pacienty prokázal snížení výskytu primárního cílového ukazatele (cévní mozkové příhody a systémové embolie). Při léčbě warfarinem se primární cílový ukazatel vyskytl u 1,50 % nemocných, při podávání vysoké dávky edoxabanu u 1,18 % (p < 0,001 pro non‑inferioritu) a při podávání nízké dávky edoxabanu byl primární cílový ukazatel zjištěn u 1,61 % pacientů (p = 0,005 pro non‑inferioritu). Roční výskyt krvácení při podávání warfarinu byl 3,43 %, při podávání vysoké dávky edoxabanu 2,75 % (p < 0,001) a v případě léčby nízkou dávkou edoxabanu 1,61 % (p < 0,001). Ve studii HOKUSAI, která zahrnula 4 951 nemocných s hlubokou žilní trombózou a 3 319 nemocných s plicní embolií, byl edoxaban non‑inferiorní k warfarinu. Hlavním ukazatelem účinnosti byl počet nemocných, u nichž došlo k recidivě hluboké žilní trombózy nebo k plicní embolii; jednalo se o 130 ze 4 118 (3,2 %) nemocných ve skupině s léčbou edoxabanem a o 146 ze 4 122 (3,5 %) nemocných léčených warfarinem (p < 0,001 pro non‑inferioritu). Edoxaban podávaný 1× denně byl non‑inferiorní u nemocných s hlubokou žilní trombózou a/nebo s plicní embolií se signifikantně nižším výskytem krvácení.

Key words: edoxaban – atrial fibrillation – venous thrombosis – lung embolism.

Summary:
Edoxaban – a direct inhibitor of factor Xa – has a confirmed anticoagulant and antiaggregatory effect and is available in doses 15, 30, and 60 mg. Edoxaban showed a decrease in primary endpoint (stroke and systematic embolism) in 21 102 patients in the ENGAGE study. The primary endpoint occurred in 1.50% patients treated with warfarin, 1.18% (p < 0,001 for non‑inferiority) on high dose edoxaban, and 1.61% (p = 0.005 for non‑inferiority) on low dose edoxaban. The annual incidence of bleeding was 3.43% on warfarin, 2.75% (p < 0.001) on high dose edoxaban, and 1.61% (p < 0.001) on low dose edoxaban. Edoxaban was non‑inferior to warfarin in the HOKUSAI clinical trial comprising 4 951 patients with deep venous thrombosis and 3 319 patients with lung embolism. The primary endpoint was new deep venous thrombosis or lung embolism, which appeared in 130 of 4 118 (3.2%) patients treated with edoxaban and in 146 of 4 122 (3.5%) patients treated with warfarin (p < 0.001 for non‑inferiority). Edoxaban was non‑inferior in patients with deep venous thrombosis and/or lung embolism with lower incidence of bleeding.

Úvod

Možnosti ovlivnění krevního srážení jsou využívány vědomě nebo bezděčně již od starověku. Avšak až od minulého století jsou cílevědomě a systematicky klinicky uplatňovány a ještě později – až od poloviny století – byl jejich účinek také systematicky vyhodnocován.

Mezi klasická antikoagulancia či antitrombotika patří heparin a kumariny a tento arzenál doplňuje ještě nejvýznamnější anti­agregans – kyselina acetylsalicylová (ASA). První dvě skupiny léčiv jsou dominantně využívány při žilním tromboembolismu, zatímco ASA je určena spíše k řešení tepenných afekcí. Navíc se v posledních letech objevila dlouho očekávaná perorální a specifická, resp. specifičtěji působící antitrombotika s účinkem přímé inhibice trombinu (FIIa) nebo faktoru Xa (FXa).

Klasické léky působící proti trombóze jsou v klinickém užívání téměř sedmdesát let; první z nich – heparin – použili Murray a Best v roce 1938, použití warfarinu jako v pořadí druhého antitrombotika bylo prezentováno v roce 1955. Nicméně jak warfarin, tak i heparin mají celou řadu vlastností, které limitují jejich antitrombotické působení nebo je činí pro běžnou klinickou praxi nevýhodnými.

Warfarin je nenahraditelný u nemocných s fibrilací síní a clopidogrel je nenahraditelný po akutním koronárním syndromu. Tak zněla doporučení v učebnicích kardiologie až do srpna 2009 [1]. Po kongresu Evropské kardiologické společnosti v Barceloně v roce 2009 bylo vše jinak. Na tomto kongresu byly předneseny výsledky dvou velkých multicentrických studií – RE‑LY (Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation) a PLATO (Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes), které zahájily éru nové antikoagulační léčby fibrilace síní a nové antiagregační léčby po akutním koronárním syndromu. Studie ukázaly, že warfarin může být u nemocných s fibrilací síní nahrazen modernějším přípravkem a clopidogrel může být u pacientů po akutním koronárním syndromu nahrazen účinnější antiagregační látkou. Od té doby jsme získali dostatek důkazů o přínosu tzv. nových antikoagulancií [4,7–9,16].

Americká kardiologická společnost (American Heart Association, AHA) označila studie s léčivy, která mají nahradit warfarin u nemocných s fibrilací síní, za jeden z deseti nejvýznamnějších objevů roku 2010. Jednalo se o studie RE‑LY, ROCKET AF a ARISTOTLE [1–4,10,11,13,14].

Studie ENGAGE

Další velká klinická studie – ENGAGE – se zabývala léčbou edoxabanem a byla ukončena v roce 2013 [5,12]. Studie ENGAGE randomizovala do dvojitě zaslepené fáze celkem 21 105 pacientů, z toho 1 173 pacientů v České republice. Národním koordinátorem studie pro Českou republiku byl prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, největším centrem této studie na světě se 160 pacienty s fibrilací síní a s vysokým rizikem vzniku cévní mozkové příhody (CMP) se stala Interní kardiologická klinika FN Brno, koordinátorem studie byla doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D. Sledovány byly dvě dávky edoxabanu, průměrná doba sledování byla 2,8 roku. Primární cílový ukazatel studie představovala CMP a systémová embolizace, primárním bezpečnostním cílovým ukazatelem bylo krvácení.

Uspořádání studie ENGAGE ukazuje obr. 1, základní charakteristiku souboru pacientů při vstupu do studie uvádí tab. 1. Léčbu, kterou pacienti užívali v době randomizace do studie ENGAGE, ukazuje tab. 2.

Roční výskyt primárního cílového ukazatele byl 1,50 % u pacientů léčených warfarinem, 1,18 % při podávání vysoké dávky edoxabanu (p < 0,001 pro non‑inferioritu) a 1,61 % při podávání nízké dávky edoxabanu (p = 0,005 pro non‑inferioritu). Roční výskyt krvácení byl u pacientů užívajících warfarin 3,43 %, v případě užívání vysoké dávky edoxabanu 2,75 % (p < 0,001) a při léčbě nízkou dávkou 1,61 % (p < 0,001).

Hlavní výsledky studie ENGAGE ukazuje tab. 3 a graf 1.

Hlavními přednostmi studie ENGAGE ­AF‑TIMI 48 je velmi rozsáhlý vzorek nemocných, dlouhodobé sledování s minimem pacientů, kteří opustili studii, a velmi vysoký počet nemocných, kterým byl podáván warfarin v tzv. terapeutickém okně (68,4 %). Nedostatkem je celkově nízký výskyt primárního cílového ukazatele i u nemocných léčených warfarinem. Celkově je třeba zdůraznit, že obě dávky edoxabanu byly non‑inferiorní v prevenci CMP a systémové embolie a jejich podávání bylo provázeno výrazně nižším výskytem krvácení a úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

Platná doporučení

Výsledky velkých klinických studií s novými perorálními antikoagulancii jsou pak zabudovány i do upravených doporučení České asociace pro srdeční rytmus ČKS pro používání tzv. non‑vitamin K antagonistů i u pacientů s fibrilací síní, kde se jako nová a aktuální jeví především pasáž souběhu koronární intervence a fibrilace síní [6]:

• Neexistuje dosud jediná klinická studie, jež by porovnala pacienty léčené warfarinem a pacienty léčené novými antikoagulancii, kteří podstoupili intervenční léčbu. Stejně tak neexistují data pro kombinaci nových perorálních antikoagulancií s novými antiagregancii, jako je ticagrelor a prasugrel.
• Kombinace monoagregace i duální anti­agregace novými perorálními antikoagulancii i s warfarinem výrazně zvyšuje riziko krvácení. Délka a intenzita antiagregační i antikoagulační léčby by proto měla být individualizována se zvažováním přínosu a rizik pro pacienta. Používání skórovacích systémů, jako je CHA2DS2‑VASc či HAS‑BLED, je doporučeno.
• U pacientů s elektivní perkutánní transluminální koronární angioplastikou (percutaneous transluminal coronary angio­plasty, PTCA) je doporučeno podávat tzv. plnou triple terapii (duální antiagregace + antikoagulace) po dobu jednoho měsíce za použití kovového stentu (bare metal stent, BMS) nebo moderních stentů typu BMS s následným snižováním dávek antikoagulace či antiagregace.
• Po jednom roce je doporučeno pokračovat pouze v monoterapii novými perorálními antikoagulancii, riziko krvácení může tuto dobu zkrátit i na 3–6 měsíců.
• U pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční (> 1 rok v anamnéze) a se současnou fibrilací síní by samotná antikoagulační léčba s preferencí nových perorálních antikoagulancií měla být upřednostněna.
• Obecně by u všech nemocných s ischemickou chorobou srdeční a s fibrilací síní měla po jednom roce souběhu antiagregační a antikoagulační léčby pokračovat pouze léčba antikoagulační, s výjimkou velmi rizikových pacientů [6].

Studie HOKUSAI

Další významnou oblastí, kde jsou nová perorální antikoagulancia zkoušena, je léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Studie provedená s edoxabanem dostala název HOKUSAI [15]. Nemocným byl v úvodu léčby podán heparin a následně dávka 30 mg nebo 60 mg edoxabanu. Plánovaná délka léčby byla 3–12 měsíců. Celkem bylo do studie zařazeno 4 951 nemocných s hlubokou žilní trombózou a 3 319 nemocných s plicní embolií. Edoxaban byl non‑inferiorní k warfarinu. Hlavním ukazatelem účinnosti byl počet nemocných, u nichž došlo k recidivě hluboké žilní trombózy nebo k plicní embolii; jednalo se o 130 ze 4 118 (3,2 %) nemocných léčených edoxabanem a o 146 ze 4 122 (3,5 %) nemocných léčených warfarinem (p < 0,001 pro non‑inferioritu). Bezpečnostní cílový ukazatel se vyskytl u 349 nemocných (8,5 %) ze skupiny s edoxabanem a u 423 (10,3 %) nemocných ze skupiny s léčbou warfarinem (p = 0,004 pro superioritu). Edoxaban podávaný 1× denně po úvodní léčbě heparinem byl non‑inferiorní u širokého spektra nemocných s hlubokou žilní trombózou a/nebo s plicní embolií se signifikantně nižším výskytem krvácení.

Shrnutí

Edoxaban – přímý perorální inhibitor FXa – má prokázaný antikoagulační i antiagregační účinek a je k dispozici v dávkách 15 mg, 30 mg a 60 mg a má schválenou indikaci pro léčbu nevalvulární fibrilace síní a hluboké žilní trombózy s plicní embolií.

Nejčastějším nežádoucím účinkem léčby edoxabanem (až u 10 % nemocných) je krvácení do kůže a do měkkých tkání, epi­staxe a vaginální krvácení. Dalšími možnými nežádoucími účinky jsou anemie, vyrážka a zhoršení jaterních funkcí. Edoxaban nesmí být podáván těhotným ženám a není schválen v kombinaci s jinými antikoagulancii.

Americký Úřad pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) definitivně schválil edoxaban ve výše uvedených indikacích dne 8. ledna 2015 pod názvem ­Savaysa®, Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) a Výbor pro humánní léčivé přípravky (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) schválily užívání edoxabanu v daných indikacích v Evropě dne 24. dubna 2015 pod názvem Lixiana®. Tento krok byl definitivně potvrzen Evropskou komisí (European Commission, EC) dne 25. června 2015. V České republice ani v polovině roku 2016 tento lék není k dispozici.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).